CN103130787A - 嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性 - Google Patents
嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103130787A CN103130787A CN2011103768118A CN201110376811A CN103130787A CN 103130787 A CN103130787 A CN 103130787A CN 2011103768118 A CN2011103768118 A CN 2011103768118A CN 201110376811 A CN201110376811 A CN 201110376811A CN 103130787 A CN103130787 A CN 103130787A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- pyrimidin
- dihydro
- oxo
- propyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明涉及嘧啶酮酰胺类化合物I及其制备方法、抗HIV活性和抗TMV活性。
背景技术
艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的具有传染性的疾病。自1981年美国研究人员发现世界首例艾滋病病例以来,艾滋病已累计夺走了2700多万人的生命,逐渐成为人类的头号杀手。预计至2020年,将有2亿人感染HIV(2010,UNAIDS/10.11E|JC1958E.)。因此艾滋病被称为“世纪癌症”。HIV病毒是一个直径大约为10 nm的圆球体,核心有两个单股正链RNA和由病毒编码的逆转录酶、整合酶和蛋白酶(J.Mol.Biol.,1999,285,1-32.)。
1995年,美籍华裔科学家何大一教授发明了目前临床上常用的“鸡尾酒疗法”,即应用蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂组合,全面阻止病毒复制,降低HIV中单个点突变的可能性,从而延缓耐药性。尽管“鸡尾酒疗法”在诞生时给AIDS的治疗带来了一场革命,使得AIDS发病率和死亡率都有所下降,但仍有一部分病人对其中一种或多种药物产生抗药性,特别是这种疗法不能根除低水平状态下病毒持续进行的复制,HIV仍然存在于某些机体组织中,需要使用药物进行长期治疗;此外,组合使用治疗药物价格非常昂贵,限制了它们在不发达国家的应用(Science,2002,296,2320-2324.)。由于存在上述问题,人们希望通过对HIV的生命周期及其致病机制进行更为深入的研究,寻找作用于HIV生命周期中其他靶点的抗AIDS药物,从而在“鸡尾酒疗法”中添加一种具有新功能的药物,达到增加组合治疗的效果。
HIV-1整合酶催化病毒cDNA与宿主细胞基因组的整合,是HIV病毒复制周期中必需的关键酶。人体内无整合酶功能类似物。因此,整合酶是抗艾滋病药物研发的理想靶点。2007年10月默克公司优化筛选出来的小分子药物雷特格韦(raltegravir,图1)获得美国FDA批准,成为第一个也是目前唯一的整合酶抑制剂。针对整合酶的抗病毒研究成为了治疗AIDS的热点。2010年,Stephen Hare等人发表了一篇名为《Retroviral intasome assembly and inhibition of DNA strand transfer》的文章(Nature,2010,464,232-236)。研究人员培育出原型泡沫病毒(PFV)的整合酶晶体。他们通过对晶体的X射线衍射,得到其三维构型。这篇文章的意义在于PFV的整合酶与HIV整合酶是高度同源的,这相当于得到了非常近似于HIV整合酶的完整三维构型,而这一难题困扰了科学家20多年。通 过对该整合酶结构的研究,有望设计出更安全有效的HIV整合酶抑制剂,解决病毒耐药性问题,改善治疗AIDS的方法与效果。
二酮酸类化合物是第一个机理确证的HIV-1整合酶抑制剂,它选择性地抑制整合酶的链转移功能,并且具有高效的细胞内抗病毒活性,也是第一个进入临床试验的HIV-1整合酶抑制剂结构类型。1999年,Merck公司Hazuda研究小组通过高通量筛选组合化合物库的方法,从25万个化学药品中筛选出2个二酮酸类化合物L-731988和L-708906(图1),发现这2个化合物能够选择性抑制整合酶的链转移过程,并且具有很好的细胞内活性(Science,2000,287,646-650.)。这一发现,开创了二酮酸类化合物作为HIV-1整合酶抑制剂的新纪元。随着研究的深入,嘧啶酮类模板(图1)成为研究的热点。其中,百时美-施贵宝(Bristol Myers-Squibb)制药公司(WO2004062613A2,WO2007064316A1,WO2008306051A1)和默克公司(WO2005061501A2,WO2006060712A2,WO2010042392A2)成果显著。尤其是默克公司开发出了整合酶抑制剂raltegravir。美国私人公司Concert制药公司(WO2009009531A2)在raltegravir的基础上进行了氘代改性发展了氘代模板(图1)。氘是氢的一种同位素,但质量大于氢,因而在分子中会与碳原子形成稳定的化学键,这可能会大大改进药物的代谢特性,使药物产生更好的安全性、耐受性及疗效。
尽管raltegravir的开发给艾滋病患者带来了福音,但随着艾滋病患者生存和用药时间不断延长,药物不良反应、患者依从性、病毒耐药性等问题逐渐出现。解决这一问题的最好办法就是新药的研发。
结构式1
烟草花叶病毒(tobacco mosaic virus,TMV)是一种植物正链RNA病毒。病毒粒体杆状,大小300×18nm(见附图),有一中央空洞区,半径2nm。病毒粒体主要由衣壳蛋白和RNA组成(Annu.Rev.Phytopathol.,2004,42,13-34)。
TMV生命力相当顽强,在钝化温度90-93℃条件下经10分钟,稀释限点1百万倍,体外保毒期可达72-96小时。在无菌条件下致病力达数年,在干燥病组织内存活30年以上。该病毒有不同株系,我国主要有普通株系、番茄株系、黄斑株系和珠斑等4个株系,因致病力差异及与其他病毒的复合侵染而造成症状的多样性。
TMV可浸染38个科268种植物,该病毒病阻碍了烟草产量和品质的进一步提高,对烟草生产危害极大,一般年份发病率约为25%,严重的达50%以上,经济损失惨重。目前开发出的植物病毒防治剂在最佳施药浓度下防效一般都低于60%,其防治效果不理想,远远满足不了农业的需求。
发明内容
本发明的目的是提供嘧啶酮酰胺类化合物I(结构式2)以及它们的制备方法、抗HIV活性和抗TMV活性。本发明提供了一种简易的制备嘧啶酮酰胺类化合物I的方法。本发明发现嘧啶酮酰胺类化合物I具有很好的抗HIV活性,同时具有抗TMV活性。
本发明的嘧啶酮酰胺类化合物是具有如下通式I所示结构的化合物:
结构式2
本发明的嘧啶酮酰胺类化合物I的制备(方程式1)如下:
首先,以廉价易得的α-氨基异丁酸为原料,经Cbz保护和酰胺化后得2,再经三氟乙酐脱水得3,经羟胺加成得4,再与丁炔二酸二甲酯加成然后在二甲苯中回流得到合环产物5,在吡啶中与苯甲酸酐反应可以单保护羟基得6,再经硫酸二甲酯甲基化可得 到氮甲基化产物7,在等当量的稀盐酸存在下经钯碳氢气还原得胺盐8,再与相应的酰氯R1-Cl反应得到9,与对氟苄胺反应得10,再与相应的酰氯R2-Cl反应得嘧啶酮酰胺类化合物I。
a:Cbz-Cl,K2CO3;b:ClCO2C2H5,NH3·H2O;c:(CF3CO)2O,NEt3;d:NH2OH HCl,KOH;e:DMADC,CHCl3;f:xylene,reflux;g:pyridine,(PhCO)2O;h:Me2SO4,LiH,1,4-Dioxane;i:Pd/C H2,HCl;j:R1-Cl,NEt3;k:4-Fluorobenzylamine,MeOH;l:R2-Cl,NEt3,CH2Cl2.
方程式1
上述通式和方程式中,R1代表1-6碳烷基、1-6碳含氮/氧杂环羰基、1-6碳草酰胺基、5-15碳糖取代基;
R2代表氢、1-10碳烷基、1-10碳烷基羰基、1-10碳烷氧基羰基、1-10碳烷胺基羰基、1-10碳烷胺基硫羰基、5-15碳糖取代基。
本发明提供的嘧啶酮酰胺类化合物I具有很好的抗HIV活性,能很好地抑制细胞感染,同时具有抗TMV活性。
附图说明:TMV结构示意图1、RNA;2、衣壳体;3、衣壳。
具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明,但不意味着限制本发明。
实施例1:嘧啶酮酰胺类化合物I-5和I-6的合成(见方程式2)
方程式2
Cbz-2-氨基异丁酰胺2的合成:
在反应瓶中,加入50g 2-氨基异丁酸1,二氧六环,200.97g无水K2CO3,搅拌下,加入124.15g氯甲酸苄酯,反应10h,加入乙醚,分液,乙醚相再用饱和Na2CO3溶液萃取,水相调酸性,萃取,干燥,脱溶得油状粗产品Cbz-2-氨基异丁酸124.10g,收率大于100%,熔点65-66℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):9.24(brs,1H,COOH),7.35(s,5H,ArH),5.39(brs,1H,NH),5.10(s,2H,ArCH2),1.58(s,6H,C(CH3)2);未进行进一步提纯直接用于下一步反应。
在反应瓶中,加入上步制备的酸粗品124.10g,THF,三乙胺63.74g,搅拌下,加入氯甲酸乙酯63.22g,反应1h,加入氨水99g,反应10h,脱溶得白色固体,加饱和食盐水,抽滤烘干得白色固体产品107.12g,两步收率93.5%,熔点112-114℃,1HNMR(400MHz,CDCl3):7.36(s,5H,ArH),5.41(brs,1H,NH),5.10(s,2H,ArCH2),1.73(s,2H,NH2),1.55(s,6H,C(CH3)2).
Cbz-2-氨基异丁腈3的合成:
在反应瓶中,加入22.7g酰胺2,二氯甲烷,21.4g三乙胺,22.2g三氟乙酐,反应10h,加碳酸氢钠水溶液,分液,水相以二氯甲烷萃取,合并有机相分别用碳酸氢钠水溶液、水和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,脱溶得白色固体产品19.9g,收率95%,熔点75-77℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):7.36(s,5H,ArH),5.14(s,2H,ArCH2),5.03(brs,1H,NH),1.69(s,6H,C(CH3)2).
[2-氨基-2-(羟基亚氨基)-1,1-二甲基乙基]氨基甲酸苄酯4的合成:
在反应瓶中,加入21.8g原料腈3,异丙醇,磁力搅拌,加入羟胺,反应4h,加入正戊烷,搅拌2h,抽滤,食盐水洗涤得白色固体产品21.6g,收率86%,熔点162-163℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.09(brs,1H,NOH),7.35(s,5H,ArH),7.11(brs,1H,NH),5.22(brs,2H,ArCH2),4.98(s,2H,NH2),1.38(s,6H,C(CH3)2).
嘧啶酮甲酸酯5的合成:
在反应瓶中加入20.8g原料4,氯仿,磁力搅拌下加入12.9g丁炔二酸二甲酯 (DMADC),反应11h,加水洗涤,无水硫酸镁干燥,脱溶,加入二甲苯,回流反应16h。脱溶,甲醇重结晶得浅黄色固体12.6g,两步收率42%,熔点182-183℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.61(brs,1H,NH),10.27(brs,1H,OH),7.48(brs,1H,NH),7.35(s,5H,ArH),4.98(s,2H,ArCH2),3.82(s,3H,CO2CH3),1.47(s,6H,C(CH3)2).
嘧啶酮单苯甲酰酯6的合成:
在反应瓶中加入18.92g原料5,吡啶,13.03g苯甲酸酐,反应10h,脱溶,加入乙酸乙酯,盐酸,分液,无水硫酸镁干燥,脱溶,柱层析得白色固体产品23.23g,收率:95.32%,熔点56-58℃,1H NMR(300MHz,CDCl3):12.32(brs,1H,NH),8.14(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.62-7.67(m,1H,ArH),7.42-7.58(m,2H,ArH),7.31(s,5H,ArH),5.55(brs,1H,NH),5.04(s,2H,ArCH2),3.82(s,3H,CO2CH3),1.66(s,6H,C(CH3)2).甲基嘧啶酮7的合成:
在反应瓶中,加入23.23g原料6,无水1,4-二氧六环,0.6g氢化锂,反应1h,加入12.59g硫酸二甲酯,反应3h,脱溶,加乙酸乙酯溶解,分别以饱和碳酸氢钠,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,脱溶,柱层析得氮甲基化产物7:白色固体15.55g,收率65%,熔点141-142℃,1H NMR(400MHz,CDCl3):8.19(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.64(t,J=6.9Hz,1H,ArH),7.51(t,J=7.2Hz,2H,ArH),7.33(s,5H,ArH),5.42(brs,1H,NH),5.04(s,2H,ArCH2),3.80(s,3H,CO2CH3),3.65(brs,3H,NCH3),1.74(s,6H,C(CH3)2).
盐酸盐8的合成:
在反应瓶中,加入3g原料7,无水甲醇,6N的盐酸1.04mL,氢气氛围中加入10%的Pd/C(0.6g),反应3h,抽滤回收Pd/C,滤液脱溶,重结晶得白色固体2.25g,收率94%,熔点227-229℃(dec.),1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.79(brs,3H,HCl,NH2),8.09(d,J=7.7Hz,2H,ArH),7.81(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.65(t,J=7.7Hz,2H,ArH),3.79(s,3H,CO2CH3),3.63(s,3H,NMe),1.82(s,6H,C(CH3)2).
化合物9-1的合成:
在反应瓶中,加入3.2g原料8,二氯甲烷,2.12g三乙胺,2.1g N,N-二乙基氯草酰胺,反应8h,加入碳酸氢钠水溶液,分液,水相以乙酸乙酯萃取,合并有机相无水硫酸钠干燥,抽滤,脱溶,柱层析得白色固体产品3.4g,收率86%,熔点158-160℃;1HNMR(400MHz,CDCl3):7.17(d,J=8.2Hz,2H,ArH),7.92(s,1H,NH),7.61-7.68(m,1H,ArH),7.47-7.54(m,2H,ArH),3.81(s,3H,CO2CH3),3.67-3.73(m,2H,NCH2CH3),3.66(s,3H,NMe),3.35-3.46(m,2H,NCH2CH3),1.81(s,6H,C(CH3)2),1.14-1.23(m,6H,NCH2CH3);13C NMR(100MHz,CDCl3):163.6,163.3,160.4,160.1,159.5,158.5,139.7,136.9,133.9,130.6,128.6,57.7,52.8,43.4,42.5,42.3,38.3,33.3,27.2,14.8,14.0,12.6,12.5;Anal.Calcd.for C23H28N4O7:C,58.47;H,5.97;N,11.86.Found:C,58.27;H,6.04;N,11.87.
化合物I-5的合成:
在反应瓶中,加入2.70g原料9-1,甲醇,2.14g对氟苄胺,回流反应20h,脱溶, 加NaOH溶液,乙醚萃取除去杂质,水相用盐酸调酸性析出大量白色固体,以二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,脱溶得浅粉色固体产品1.84g,收率70%,熔点108-110℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.21(s,1H,OH),9.37(s,1H,NH),9.09(t,J=5.6Hz,1H,NH),7.40(t,J=7.3Hz,2H,ArH),7.17(t,J=8.7Hz,2H,ArH),4.51(d,J=5.9Hz,2H,ArCH2),3.56(s,3H,NMe),3.21-3.33(m,4H,NCH2CH3),1.67(s,6H,C(CH3)2),1.05-1.12(m,6H,NCH2CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):168.4,163.6,163.4,162.5,160.1,158.5,152.0,145.6,134.9,129.5,129.5,124.4,115.2,115.0,56.6,41.6,38.2,32.7,26.9,14.1,12.5;HRMS(ESI)calcd for C22H29FN5O5(M+H)+:462.2147,found:462.2140.
化合物I-6的合成:
在反应瓶中,加入0.2g(0.43mmol)原料I-5,二氯甲烷,0.13g三乙胺,0.07g乙酰氯,搅拌3h,分别以碳酸氢钠,食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,脱溶,柱层析得浅黄色泡沫固体0.19g,收率87%,熔点76-78℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):7.99(s,1H,NH),7.96(s,1H,NH),7.30(s,2H,ArH),7.02(s,2H,ArH),4.54(s,2H,ArCH2),3.63(s,3H,NMe),3.33-3.72(m,4H,CH3CH2),2.41(s,3H,CH3CO2),1.75(s,6H,NHC(CH3)2),1.13-1.23(m,6H,CH3CH2);HRMS(ESI)calcd for C24H30FN5NaO6(M+Na)+:526.2072,found:526.2077.
实施例2:部分嘧啶酮酰胺类化合物I的化学结构式和物理常数,见表1:
表1.部分嘧啶酮酰胺类化合物I的化学结构式和物理常数
实施例3:抗HIV活性的测定,测定程序如下:
1测试材料:
①TZM细胞:可响应HIV-1病毒感染的一种细胞系;
②HIV-1假病毒:由HIV-1包膜缺失的质粒和提供VSVG包膜的质粒(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993,90,8033-8037)转染后组装而成,实验中是制备成病毒储液备用;
③检测药物:正对照药物AZT,正对照药物Raltegravir(NIH提供),化合物I-1到I-9。
2测试方法
1、MTT法细胞毒测试(J.Immunol.Methods 1983,65,55-63):接种TZM-BL细胞到96孔板中,每孔铺104个细胞,待细胞长到50%-60%汇合度时加入一定浓度的待测药物,48h后检测细胞存活率。本实验采用SRB(磺酰罗丹明)染色法检测细胞存活率。细胞培养48h后,用50%TCA(三氯乙酸)固定1h(4℃),然后用水洗5次,室温晾干;加入0.4%SRB染色,室温0.5h,1%乙酸洗涤5次,室温晾干;加入未缓冲的10mM的Tris溶液溶解结合的染料,490nm-530nm下测光吸收值。
细胞毒=(只加药物的OD490/不加药的细胞本底的OD490)×100%。
2、病毒抑制实验:将TZM指示细胞系接种96孔细胞培养板;24h后加入待测药物;药物孵育4h后加入HIV-1假病毒感染;感染48h后检测报告基因表达,指示病毒感染情况(如果药物对病毒有抑制作用,病毒感染下降,报告基因活性则降低)。
注:每次每孔中接种的细胞量相同(104个),待测药物设3孔重复,假病毒每孔加入15个TCID50的量。
抑制率=(只加病毒的荧光素酶活性-加病毒加药物荧光素酶活性)/(只加病毒的荧光素酶活性-本底荧光素酶活性)×100%。
首先对嘧啶酮酰胺类化合物进行细胞毒性测试,在10μM浓度下,均未表现出细胞毒性。
表2为部分化合物的抑制活性测试结果。
表2部分嘧啶酮酰胺类化合物I的抗HIV活性测试结果
从表2中数据可见,嘧啶酮酰胺类化合物I表现出很好的抗HIV活性;在上述测试条件下抑制活性明显优于商品化品种MK-0518和AZT;尤其是化合物I-3对HIV整合酶的抑制活性达到pM级别(0.04pM),同等测试条件下是商品化品种MK-0518的20万倍。
实施例4:抗TMV活性的测定,测定程序如下:
1、病毒提纯及浓度测定:
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后,测定浓度,4℃冷藏备用。
2、化合物溶液配制:
称量后,原药加入DMF溶解,制得1×105μg/mL母液,后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度;宁南霉素制剂直接兑水稀释。
3、离体治疗作用:
摩擦接种珊西烟适龄叶片,用流水冲洗,病毒浓度10μg/mL。收干后剪下,沿叶中脉对剖,左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中,30min后取出,于适宜光照温度下保湿培养,每3片叶为1次重复,重复3次。3d后记录病斑数,计算防效。
4、活体保护作用:
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟,全株喷雾施药,每处理3次重复,并设1‰吐温80水溶液对照。24h后,叶面撒布金刚砂(500目),用毛笔蘸取病毒液,在全叶面沿支脉方向轻擦2次,叶片下方用手掌支撑,病毒浓度10μg/mL,接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数,计算防效。
5、活体治疗作用:
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟,用毛笔全叶接种病毒,病毒浓度为10μg/mL,接种后用流水冲洗。叶面收干后,全株喷雾施药,每处理3次重复,并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数,计算防效。
6、活体钝化作用:
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟,将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后,摩擦接种,病毒浓度20μg/mL,接种后即用流水冲洗,重复3次,设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数,计算结果。
抑制率(%)=[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100%
表3为部分化合物的抑制活性测试结果。
表3部分嘧啶酮酰胺类化合物I的抗TMV活性测试结果
从表3中数据可见,大部分化合物表现出了抗TMV活性,虽不及病毒唑和宁南霉素,但可以作为先导进一步优化。
Claims (9)
1.如下通式所示结构的嘧啶酮酰胺类化合物I(图1),式中,R1代表1-6碳烷基、1-6碳含氮/氧杂环羰基、1-6碳草酰胺基、5-15碳糖取代基;R2代表氢、1-10碳烷基、1-10碳烷基羰基、1-10碳烷氧基羰基、1-10碳烷胺基羰基、1-10碳烷胺基硫羰基、5-15碳糖取代基。
图1
其特征在于优选的通式I所示的化合物是:
1-甲基-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基乙酰酯I-1;
1-甲基-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基甲磺酰酯I-2;
1-甲基-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基苯甲酰酯I-3;
1-甲基-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基均三甲基苯甲磺酰酯I-4;
N-(4-氟苄基)-1-甲基-2-(2-N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺I-5;
1-甲基-2-(2-N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基乙酰酯I-6;
1-甲基-2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基甲磺酰酯I-7;
1-甲基-2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基苯甲酰酯I-8;
1-甲基-2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基均三甲基苯甲磺酰酯I-9。
2.一种简易的制备嘧啶酮酰胺类化合物I的方法,在参考raltegravir制备方法(WO2006060712A2)的基础上发展了方程式1所示的合成方法:首先以α-氨基异丁酸为原料,经Cbz保护和酰胺化后得2,再经三氟乙酐脱水得3,经羟胺加 成得4,再与丁炔二酸二甲酯加成然后在二甲苯中回流得到合环产物5,在吡啶中与苯甲酸酐反应可以单保护羟基得6,再经硫酸二甲酯甲基化可得到氮甲基化产物7,在等当量的稀盐酸存在下经钯碳氢气还原得胺盐8,再与相应的酰氯R1-Cl反应得到9,与对氟苄胺反应得10,再与相应的酰氯R2-Cl反应得嘧啶酮酰胺类化合物I。
a:Cbz-Cl,K2CO3;b:ClCO2C2H5,NH3·H2O;c:(CF3CO)2O,NEt3;d:NH2OH HCl,KOH;e:DMADC,CHCl3;f:xylene,reflux;g:pyridine,(PhCO)2O;h:Me2SO4,LiH,1,4-Dioxane;i:Pd/CH2,HCl;j:R1-Cl,NEt3;k:4-Fluorobenzylamine,MeOH;l:R2-Cl,NEt3,CH2Cl2.
方程式1
其特征在于:①、按照方程式1的操作可以由2-氨基异丁酸(1)高效地制备化合物3;②、按照方程式1的操作可以由化合物10方便地制备出嘧啶酮酰胺类化合物I。
4.权利要求1所述的嘧啶酮酰胺类化合物I的应用,其特征在于它们的抗HIV活性,能在很低浓度下很好地抑制艾滋病病毒(HIV)。
5.按照权利要求4所述的嘧啶酮酰胺类化合物I的应用,其特征在于1-甲基-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基苯甲酰酯I-3具有很好的抗HIV活性,抑制活性达到pM级别(0.04pM),同等测试条件下是商品化品种MK-0518的20万倍。
6.按照权利要求4所述的嘧啶酮酰胺类化合物I的应用,其特征在于1-甲基-2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基苯甲酰酯I-8具有很好的抗HIV活性,抑制活性达到pM级别(0.08pM),同等测试条件下是商品化品种MK-0518的10万倍。
7.按照权利要求4所述的嘧啶酮酰胺类化合物I的应用,其特征在于1-甲基-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基乙酰酯I-1,1-甲基-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基甲磺酰酯I-2,1-甲基-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基均三甲基苯甲磺酰酯I-4,N-(4-氟苄基)-1-甲基-2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺I-5,1-甲基-2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基乙酰酯I-6,1-甲基-2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基甲磺酰酯I-7,1-甲基-2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基均三甲基苯甲磺酰酯I-9具有很好的抗HIV活性,同等测试条件下抑制活性明显优于商品化品种MK-0518和AZT。
8.权利要求1所述的嘧啶酮酰胺类化合物I的应用,其特征在于它们的抗TMV活性,能够抑制烟草花叶病毒的感染。
9.按照权利要求8所述的嘧啶酮酰胺类化合物I的应用,其特征在于MK-0518,1-甲基-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基乙酰酯I-1,1-甲基-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基甲磺酰酯I-2,1-甲基-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基苯甲酰酯I-3,1-甲基-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基均三甲基苯甲磺酰酯I-4,1-甲基-2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基乙酰酯I-6,1-甲基-2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基甲磺酰酯I-7,1-甲基-2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基苯甲酰酯I-8,1-甲基-2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羟基均三甲基苯甲磺酰酯I-9具有抗烟草花叶病毒活性。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110376811.8A CN103130787B (zh) | 2011-11-24 | 2011-11-24 | 嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110376811.8A CN103130787B (zh) | 2011-11-24 | 2011-11-24 | 嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103130787A true CN103130787A (zh) | 2013-06-05 |
CN103130787B CN103130787B (zh) | 2015-06-10 |
Family
ID=48491288
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110376811.8A Active CN103130787B (zh) | 2011-11-24 | 2011-11-24 | 嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103130787B (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105777765A (zh) * | 2014-12-15 | 2016-07-20 | 北大方正集团有限公司 | 一种乙酰化溴甲纳曲酮及其制备方法 |
CN106632295A (zh) * | 2016-12-20 | 2017-05-10 | 天津红枫湾医疗科技有限公司 | 一种聚乙二醇化的拉替拉韦及其药物组合物 |
CN107028902A (zh) * | 2017-05-03 | 2017-08-11 | 天津国际生物医药联合研究院 | Hiv‑1整合酶抑制剂片剂及其制备方法 |
CN108434145A (zh) * | 2017-02-16 | 2018-08-24 | 天津国际生物医药联合研究院 | 一种hiv-1整合酶抑制剂的磷脂复合物及其制备方法和应用 |
CN108434146A (zh) * | 2017-02-16 | 2018-08-24 | 天津国际生物医药联合研究院 | 一种hiv-1整合酶抑制剂的溶液剂及其制备方法和应用 |
CN108610338A (zh) * | 2016-12-12 | 2018-10-02 | 天津国际生物医药联合研究院 | 一种嘧啶酮酰胺类化合物的制备方法 |
WO2019170050A1 (zh) * | 2018-03-06 | 2019-09-12 | 云南大学 | 一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1246857A (zh) * | 1996-12-05 | 2000-03-08 | 安姆根有限公司 | 取代的嘧啶酮和吡啶酮化合物和它们的应用 |
WO2003062238A1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
CN1700918A (zh) * | 2001-10-26 | 2005-11-23 | P·安杰莱蒂分子生物学研究所 | 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂 |
WO2006060712A2 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Merck & Co. Inc. | Potassium salt of an hiv integrase inhibitor |
CN101918372A (zh) * | 2008-01-08 | 2010-12-15 | 默沙东公司 | 用于制备n-取代的羟基嘧啶酮羧酰胺类化合物的方法 |
-
2011
- 2011-11-24 CN CN201110376811.8A patent/CN103130787B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1246857A (zh) * | 1996-12-05 | 2000-03-08 | 安姆根有限公司 | 取代的嘧啶酮和吡啶酮化合物和它们的应用 |
CN1700918A (zh) * | 2001-10-26 | 2005-11-23 | P·安杰莱蒂分子生物学研究所 | 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂 |
WO2003062238A1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
WO2006060712A2 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Merck & Co. Inc. | Potassium salt of an hiv integrase inhibitor |
CN101068793A (zh) * | 2004-12-03 | 2007-11-07 | 默克公司 | Hiv整合酶抑制剂的钾盐 |
CN101918372A (zh) * | 2008-01-08 | 2010-12-15 | 默沙东公司 | 用于制备n-取代的羟基嘧啶酮羧酰胺类化合物的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
VINCENZO SUMMA,等: "Discovery of Raltegravir, a Potent, Selective Orally Bioavailable HIV-Integrase Inhibitor for the Treatment of HIV-AIDS Infection", 《J. MED. CHEM.》 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105777765A (zh) * | 2014-12-15 | 2016-07-20 | 北大方正集团有限公司 | 一种乙酰化溴甲纳曲酮及其制备方法 |
CN108610338A (zh) * | 2016-12-12 | 2018-10-02 | 天津国际生物医药联合研究院 | 一种嘧啶酮酰胺类化合物的制备方法 |
CN106632295A (zh) * | 2016-12-20 | 2017-05-10 | 天津红枫湾医疗科技有限公司 | 一种聚乙二醇化的拉替拉韦及其药物组合物 |
CN108434145A (zh) * | 2017-02-16 | 2018-08-24 | 天津国际生物医药联合研究院 | 一种hiv-1整合酶抑制剂的磷脂复合物及其制备方法和应用 |
CN108434146A (zh) * | 2017-02-16 | 2018-08-24 | 天津国际生物医药联合研究院 | 一种hiv-1整合酶抑制剂的溶液剂及其制备方法和应用 |
CN107028902A (zh) * | 2017-05-03 | 2017-08-11 | 天津国际生物医药联合研究院 | Hiv‑1整合酶抑制剂片剂及其制备方法 |
WO2019170050A1 (zh) * | 2018-03-06 | 2019-09-12 | 云南大学 | 一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
US11447470B2 (en) | 2018-03-06 | 2022-09-20 | Yunnan University | Pyrimidinone-containing compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition and application thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103130787B (zh) | 2015-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103130787B (zh) | 嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性 | |
KR20170123631A (ko) | 벤즈아제핀 다이카복스아미드 화합물 | |
CN110041327A (zh) | 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用 | |
RU2423352C2 (ru) | Замещенные арилсульфонамиды как противовирусные средства | |
KR20160103986A (ko) | N-벤질 트립탄트린 유도체, 및 이의 제조 방법 및 적용 | |
TW201040162A (en) | Inhibitors of JAK | |
BR112020003116A2 (pt) | inibidores de ahr e usos dos mesmos | |
CN103003236A (zh) | 新型硫脲或脲衍生物及其制备方法以及包含其作为活性成分预防或治疗艾滋病的药物组合物 | |
CN110105348A (zh) | 新型迈克尔受体类肠病毒71型抑制剂的制备及用途 | |
CN101463014B (zh) | 二芳基苯并嘧啶类衍生物及其药物组合物和用途 | |
WO2013033003A1 (en) | Hiv replication inhibitors | |
CN108440559B (zh) | 二芳基噻吩并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN103130730B (zh) | 喹唑啉类衍生物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性 | |
CN106554314A (zh) | 苯甲酰胺类衍生物 | |
CN103130788B (zh) | 嘧啶酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性 | |
CN112771048A (zh) | 流感病毒复制抑制剂及其中间体和用途 | |
CN101723903B (zh) | 4-羰基二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 | |
WO2014012467A1 (zh) | 间二芳基苯胺类或吡啶胺类化合物、其制备方法及医药用途 | |
ES2863985T3 (es) | Nuevo compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o isómero óptico del mismo, método para prepararlo y composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades virales que lo contienen como ingrediente activo | |
CN113248518B (zh) | 嘧啶哌嗪类衍生物及其制备方法与应用 | |
CN110041273B (zh) | 2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮类化合物及其医药用途 | |
CN103130722B (zh) | 哒嗪类衍生物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性 | |
JPS5970692A (ja) | 新規の有機珪素化合物、その非毒性塩、その製法及び該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤 | |
CN114989049B (zh) | Vif抑制剂及其在制备抗HIV药物中的用途 | |
CN101265237A (zh) | 二芳基三嗪类衍生物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |