CN103099935B

CN103099935B - 调控低密度脂蛋白水平的中药组合物

Info

Publication number: CN103099935B
Application number: CN201110355601.0A
Authority: CN
Inventors: 刘萍; 章怡祎; 倪爽; 张娜; 毛美娇; 胡俊萍; 邱少波
Original assignee: Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM
Current assignee: Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM
Priority date: 2011-11-11
Filing date: 2011-11-11
Publication date: 2014-03-26
Anticipated expiration: 2031-11-11
Also published as: CN103099935A

Abstract

本发明公开了一种调控低密度脂蛋白水平的中药组合物。该中药组合物是由下述重量份的原料药制备而成的药剂：黄芪15-30份、益母草12-30份、薤白6-15份、山楂12-30份、全栝楼20-45份、丹参9-18份、制半夏9-18份、葛根9-18份。本发明中药组合物经临床随机对照试验都证明其对人体均具有明显的降低血脂的作用，尤其对于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)具较明显的降低作用，改善高脂血症患者的临床症状。

Description

调控低密度脂蛋白水平的中药组合物

技术领域

本发明涉及一种调控低密度脂蛋白水平的中药组合物。

背景技术

心脑血管疾病已成为威胁人类健康和生命的主要疾病，全球每年约有1200万人死于心血管病和脑中风。动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因，以胆固醇和甘油三酯水平过高或伴有血清高密度脂蛋白胆固醇水平过低为特征的高脂血症(Hyperlipidemia，HLP)则是引起动脉粥样硬化的重要危险因素之一。大量的临床和流行病学研究发现HLP与冠心病、高血压和脑卒中的发病有直接的关系，因此开发有效的降血脂药物已成为全球关注的课题。目前美国胆固醇计划(NCEP)成人治疗组第三次指南(ATPIII)，是全球影响最大的血脂干预指南。而《中国成人血脂异常防治指南》，符合中国人群特点，更有效地指导临床实践。与NCEP ATPIII指南相比，新指南对极高危患者的定义更严格，仅急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病者纳入极高危范畴。考虑到治疗的合理性，新指南将高危患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标值定为＜100mg/dl，极高危患者的LDL-C目标值定为＜80mg/dl，而非NCEP ATPIII指南建议的LDL-C＜70mg/dl。中医药作为一种“自然疗法”，在防治高脂血症方面有价格低廉、毒副作用少的优势。

中国专利CN1660236A于2005年08月31日公开了一种降脂片的制作，配制成份有菌陈、山楂、红曲、海藻、昆布、何首乌、决明子、柴胡、丹参组成，其特征是配制1000片本发明，配方为：菌陈300-400克、山楂200-300克、红曲200-300克、海藻200-300克、昆布100-200克、何首乌100-200克、决明子100-200克、柴胡100-200克、丹参200-300克，其制作是：先将菌陈用乙醇提取挥发油，用β还糊精包结，然后将提取后的菌陈与上述山楂、红曲、海藻、昆布、何首乌、决明子、柴胡、丹参加水连续两次蒸煮，每次20分钟，两次滤液混合蒸发到清糕，干燥后与包结后的菌陈挥发油混合，粉碎，加淀粉适量，制成1000片本发明，每片0.5克，口服。

中国专利CN1284574C于2006年11月15日公开了一种降血脂的药物，该本发明涉及降血脂药物的技术领域，具体地说是以蒲黄提取物为原料制成的一种降血脂的药物及其制备方法，以蒲黄为原料制成的滴丸剂：蒲黄提取物的加入聚乙二醇6000、用液体石蜡作为冷凝剂，用羟丙甲纤维素、聚山梨酯-80、甜菊素、水、无水乙醇包衣。蒲黄滴丸剂的生物利用度较高，同时具有起效快，易崩解，便于吸收的优点。

目前，中医药对于高脂血症的防治多集中于单体的研究，正规的复方临床随机对照试验研究较少，尚没有对高危患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)有影响的复方药物。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明所要解决的技术问题在于为高脂血症患者提供一种能够调控低密度脂蛋白水平的中药组合物。

为了解决上述技术问题，本发明提供的调控低密度脂蛋白水平的中药组合物，是由下述重量份的原料药制备而成的药剂：黄芪15-30份、益母草12-30份、薤白6-15份、山楂12-30份、全栝楼20-45份、丹参9-18份、法半夏9-18份、葛根9-18份。

优选地，本发明上述中药组合物的重量份分别为：黄芪30份、瓜蒌15份、薤白12份、丹参15份、葛根15份、益母草15份、生山楂30份、法半夏12份。

本发明中药组合物以益气活血、祛痰降浊为治则，由黄芪、薤白、全栝楼、丹参、制半夏、生山楂、益母草、葛根为药物组成。这一组药物中，黄芪健脾益气，薤白、栝楼、制半夏、山楂祛痰降浊，益母草、丹参活血化瘀，全方益气活血、祛痰降浊共同发挥疗效。现代药理研究，降胆固醇(TC)为主的中药有：山楂、泽泻、半夏、薤白等，降TC、TG的中药有葛根，山楂为常用中药材，主要含金丝桃苷为主的黄酮类有机酸，能明显降低小鼠血清TC和升高HDL/TC等。

本发明中药组合物组合物可制成合剂、颗粒剂等。

本发明中药组合物的制备方法并无特别要求，采用合剂、颗粒剂的常规制备方法即可。

本发明中药组合物经临床随机对照试验都证明其对人体均具有明显的降低血脂的作用，尤其对于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)具较明显的降低作用，改善高脂血症患者的临床症状。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。

本发明以下实施例所用黄芪确定产地为内蒙古，为豆科多年生草本植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao的根；

本发明以下实施例所用薤白确定产地江苏，为百合科多年生草本植物小根蒜Alliummacrostemon Bge.和薤A.chinense G.Don的地下鳞茎。

本发明以下实施例所用益母草确定产地江苏，为唇形科一年生或二年生草本植物益母草Leonurus heterophyllus Sweet的地上部分。

本发明以下实施例所用丹参确定产地江苏，为唇形科多年生草本植物丹参Salviamiltiorrhiza Bge.的根及根茎。

本发明以下实施例所用山楂确定产地江苏，为蔷薇科落叶灌木或小乔木植物山里红Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br.、山楂C.pinnatifida Bge.或野山楂C.cuneata Sieb.et Zucc.的成熟果实。

本发明以下实施例所用制半夏确定产地安徽，为天南星科多年生草本植物半夏Pinellia ternate(Thunb.)Breit.的块茎，用姜汁制过入药。

本发明以下实施例所用葛根确定产地江苏，为豆科多年生落叶藤本植物野葛Puerarialobata(Willd.)Ohwi或甘葛藤Pueraria thomsonii Benth.的根。

本发明以下实施例所用全栝楼确定产地河北，为葫芦科多年生草质藤本植物栝楼Trichosanthes kirilowii Maxim.和双边栝楼T.rosthornii Harms的成熟果实。

黄芪颗粒制备工艺：取黄芪20Kg，加水煎煮二次，一煎1.5小时，二煎1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08-1.10(60℃)的清膏，加麦芽糊精适量，搅匀，喷雾干燥，喷干粉混匀，制成3000g，按内装2.25g相当于饮片15g分装，即得。

瓜蒌颗粒制备工艺：取瓜蒌5000g，加水煎煮二次，一煎1.5小时，二煎1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.06-1.08(60℃)的清膏，加麦芽糊精适量，搅匀，喷雾干燥，喷干粉混匀，制成1000g，按内装1.5g相当于饮片7.5g分装，即得。

薤白颗粒制备工艺：取薤白4000g，加水煎煮二次，一煎1小时，二煎0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.04-1.06(50℃)的清膏，加麦芽糊精适量，搅匀，喷雾干燥，喷干粉混匀，制成1000g，按内装1.5g相当于饮片6g分装，即得。

丹参颗粒制备工艺：取丹参5000g，加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.08-1.10(60℃)的清膏，加麦芽糊精适量，搅匀，喷雾干燥，喷干粉混匀，制成1000g，按内装1.5g相当于饮片7.5g分装，即得。

葛根颗粒制备工艺：取葛根10Kg，加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.08-1.10(60℃)的清膏，加麦芽糊精适量，搅匀，喷雾干燥，喷干粉混匀，制成1000g，按内装0.75g相当于饮片7.5g分装，即得。

益母草颗粒制备工艺：取益母草15Kg，加水煎煮二次，一煎1.5小时，二煎1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08-1.10(60℃)的清膏，喷雾干燥，加入麦芽糊精适量，混匀，制成1000g，按内装0.5g相当于饮片7.5g分装，即得。

法半夏颗粒制备工艺：取法半夏12kg，加水煎煮二次，一煎1小时，二煎0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03-1.05(60℃)的清膏，喷雾干燥，加入麦芽糊精适量，混匀，制成1000g，按内装0.5g相当于饮片6g分装，即得。

山楂颗粒制备工艺：取山楂10kg，加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.07(60℃)的清膏，喷雾干燥，加入麦芽糊精适量，混匀，制成3000g，按内装4.5g相当于饮片15g分装，即得。

实施例1

分别称取黄芪颗粒300.0克、瓜蒌颗粒150.0克、薤白颗粒120.0克、丹参颗粒150.0克、葛根颗粒150.0克、益母草颗粒150.0克、生山楂颗粒300.0克、法半夏颗粒120.0克，混合均匀，制得调脂颗粒。

实施例2

分别称取黄芪颗粒150.0克、益母草颗粒120.0克、薤白颗粒60.0克、山楂颗粒120.0克、全栝楼颗粒200.0克、丹参颗粒90.0克、法半夏颗粒90.0克、葛根颗粒90.0克，混合均匀，制得调脂颗粒。

实施例3

分别称取黄芪颗粒300.0克、益母草颗粒300.0克、薤白颗粒150.0克、山楂颗粒300.0克、全栝楼颗粒450.0克、丹参颗粒180.0克、法半夏颗粒180.0克、葛根颗粒180.0克，混合均匀，制得调脂颗粒。

实施例4

分别称取黄芪颗粒200.0克、益母草颗粒210.0克、薤白颗粒100.0克、山楂颗粒210.0克、全栝楼颗粒250.0克、丹参颗粒150.0克、法半夏颗粒150.0克、葛根颗粒150.0克，混合均匀，制得调脂颗粒。

实施例5

分别称取黄芪颗粒250.0克、益母草颗粒250.0克、薤白颗粒120.0克、山楂颗粒250.0克、全栝楼颗粒400.0克、丹参颗粒150.0克、法半夏颗粒150.0克、葛根颗粒150.0克，混合均匀，制得调脂颗粒。

实施例6

分别称取黄芪颗粒200.0克、益母草颗粒150.0克、薤白颗粒80.0克、山楂颗粒150.0克、全栝楼颗粒250.0克、丹参颗粒100.0克、法半夏颗粒100.0克、葛根颗粒120.0克，混合均匀，制得调脂颗粒。

下面通过临床试验例进一步说明本发明所述药物的有益效果，这些试验随机使用本发明上述实施例1-6制备获得的中药组合物颗粒剂(调脂颗粒)进行临床随机对照试验：

1研究设计

采用多中心、随机、双盲、对照临床研究方法，根据高脂血症中、西医病因以及发病机制、预后转归等特点，进行辨证积分，采用中医药方法治疗，并与安慰剂进行对照，评价中医药降低低密度脂蛋白的有效性、安全性。研究时间从2007年09至2011年07月。参与的研究中心有：上海中医药大学附属龙华医院；辽宁中医药大学附属医院；上海普陀区中心医院。

2纳入标准及排除标准

本研究中所有患者签订知情同意书，并符合以下纳入标准：①原发高脂血症：低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥160mg/dl(4.14mmol/L)、甘油三酯(TG)≥200mg/dl(2.26mmol/L)、总胆固醇(TC)≥240mg/dl(6.22mmol/L)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)≤40mg/dl(1.04mmol/L)；②年龄18-60岁，性别、民族不限；③符合中医证候诊断标准中“痰浊血瘀证”标准：主症可见眩晕，头重如裹，胸胁胀闷，形体肥胖，心前区刺痛；次症可见心悸，失眠，纳呆，乏力；④虽服用调脂药物，但已停药两周以上，且血脂水平仍符合诊断标准。排除标准：①继发性高脂血症，如糖尿病、肾病综合症，痛风，急性或慢性肝胆疾病；②半年内曾患冠心病急性心肌梗塞、脑血管意外、严重创伤或重大手术后患者；③妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对本临床试验用药过敏，合并肝、肾及造血系统严重原发疾病、精神病患者；④药物(如，吩噻嗪类、肾上腺皮质类固醇等)引起的高脂血症及纯合子型高胆固醇血症患者；⑤正在使用肝素、甲状腺治疗药和其他影响血脂代谢药物的患者，及近两周曾采用其他降脂措施；⑥正在参加其他药物临床试验的受试者。

样本数的计算：以低密度脂蛋白水平的降低率作为评价指标，取安慰剂的LDL降低率5％，中药组LDL降低率30％，取α＝0.05水平，检验效能为0.8，则β＝1-0.8＝0.2，代入DAS 2.1.1软件中计算，考虑观察周期及脱落情况，治疗组和对照组的病例数最多不超过80例，两组共160例。

3干预措施

3.1试验用药：随机选取实施例1-6制备获得的中药组合物颗粒剂。

外包装标签内容包括，药物编号、规格、批号、有效期、贮存条件、生产企业、及“临床研究免费用药”字样。送至相关临床研究中心。中医治疗组采用中药复方调脂颗粒1天2包，每次服用一包，一天两次。

安慰剂对照用药：模拟中药复方调脂颗粒采用辅料和调味剂制成，包装、外形、重量、气味、颜色与中药剂一致。由江苏省江阴天江药业有限公司制成。

3.2疗效观察

3.2.1治疗疗程

疗程为12周，治疗过程中于第0、4、12周观察疗效指标、中医症状。治疗结束疗效和安全性分析，治疗过程中随时监测并发症和不良反应。

3.2.2疗效评价标准

(1)西医疗效标准

①临床控制：实验室各项检查恢复正常。

②显效：LDL-C下降≥30％，或TC下降≥20％或TG下降≥40％或HDL-C上升≥0.26mmol/L或TC-HDL-C/HDL-C下降≥20％。

③有效：LDL-C下降≥20％但＜30％，或TC下降≥10％但＜20％或TG下降≥20％或＜40％，或HDL-C上升≥0.104mmol/L但＜0.26mmol/L或TC-HDL-C/HDL-C下降≥10％但＜20％；

④无效：上述各项指标未达有效标准。

(2)中医疗效标准

①临床控制临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95％；

②显效临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％；

③有效临床症状、体征明显好转，证候积分减少≥30％；

④无效临床症状体征无明显改善甚或加重，证候积分减少不足30％。

3.3观察指标

(1)疗效指标

①主要疗效指标：低密度脂蛋白水平

②次要疗效指标：血清胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白

主要相关症状及体征，症状分级量化表积分

(2)安全性指标

治疗前后检测血常规、尿常规、粪常规，肝肾功能(AST，ALT，Cr，BUN)、心电图，并对可能出现的不良反应进行观察，包括不良反应的临床症状、体征、实验室检查及严重程度。

4数据统计分析

数据分析采用采用SAS 9.2软件统计分析软件进行。计量资料将采用“均数±标准差”进行统计描述。采用配对t检验比较组内治疗前后差异，组间比较时计量资料采用t检验，计数资料采用频数(构成比)进行统计描述，两组治疗前后的变化采用χ²检验或非参数检验。统计学检验取双侧界值，显著性水平为α＝0.05。进行统计学处理前，首先对数据进行检验，正态分布资料按常规检验方法进行；非正态资料按各相应校正方法进行。

5研究结果

5.1基线资料

试验组(调脂颗粒组)与对照组(安慰剂组)比较，性别、婚姻、平均年龄、身高、体重指数、病程、服药依从性差异无统计学意义(P＞0.05)，体重(kg)两组间比较P＝0.0464，组间比较差异有统计学意义，如表1所示；体温、呼吸、静息心率、收缩压、舒张压、心律组间差异无统计学意义(P＞0.05)，如表2所示；低密度脂蛋白水平、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白组间差异无统计学意义(P＞0.05)，如表3所示；首诊中医主要症候体征眩晕、头重如裹、胸胁胀闷、形体肥胖、心前区刺痛积分差异无统计学意义(P＞0.05)，如表4所示；首诊中医次要症候心悸、失眠、纳呆、乏力积分差异无统计学意义(P＞0.05)，如表5所示。

表3.西医诊断指标基数

组别	N	低密度脂蛋白水平	血清胆固醇	甘油三酯	高密度脂蛋白
						试验组	80	4.52±0.51	6.89±0.78	2.10±1.05	1.32±0.30
对照组	75	4.59±0.72	6.89±1.45	2.37±1.66	1.37±0.59

表5.首诊中医次要症状体征积分

5.2疗效评析

5.2.1疗效指标分析

(1)试验组与安慰剂组比较：治疗4周后，试验组低密度脂蛋白水平、甘油三酯有差异有统计学意义(P＝0.0131，P＝0.0430)，血清胆固醇差异无统计学意义(P＝0.2010)；治疗12周后，试验组低密度脂蛋白水平、总胆固醇、甘油三脂有明显降低，差异有统计学意义(秩和检验P＝0.0045，P＜0.0001，P＜0.0001)。

(2)试验组组内前后配对检验比较，与首诊向比较：治疗4周后，试验组患者低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯明显降低(P＜0.0001，P＜0.0001，P＜0.0001)，治疗12周后，试验组患者低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯明显降低(P＜0.0001，P＜0.0001，P＜0.0001)。

(3)临床痊愈率：试验组占10.29％，安慰剂组占2.94％，组间差异无统计学意义(P＝0.1677)，总有效率：试验组占47.06％，安慰剂组占23.53％，组间差异有统计学意义(P＝0.0041)。说明调脂颗粒能有效地降低高脂血症患者低密度脂蛋白水平、总胆固醇、甘油三脂的作用，如表6所示：

表6.疗效指标分析

▲表示与安慰剂组比较，P＜0.05；△表示与基数比较，P＜0.05；

5.2.2中医主症积分分析

试验结束后，试验组眩晕症状消失比率占79.31％，安慰剂组占58.82％，组间比较差异有统计学意义(P＝0.0202)，试验组头重如裹症状消失比率占70.15％，安慰剂组占50％，组间比较差异有统计学意义(P＝0.0203)，试验组胸胁胀闷症状消失比率占67.24％，安慰剂组占47.92％，组间比较差异有统计学意义(P＝0.0444)，试验组形体肥胖症状消失比率占35.29％，安慰剂组占0％，组间比较差异有统计学意义(P＝0.0024)，心前区刺痛两组比较无统计学差异(P＝0.0896)。说明调脂颗粒具有改善高脂血症患者临床症状的作用，如表7所示。

5.2.3中医次症积分分析

试验结束后，试验组心悸症状消失比率占68.52％，安慰剂组占31.48％，组间比较差异无统计学意义(P＝0.1083)，试验组失眠症状消失比率占58.49％，安慰剂组占45.45％，组间比较差异无统计学意义(P＝0.1753)，试验组纳呆症状消失比率占58.18％，安慰剂组占52.94％，组间比较差异无统计学意义(P＝0.5874)，试验组形体乏力症状消失比率占45.45％，安慰剂组占41.94％，组间比较差异有统计学意义(P＝0.6884)，心前区刺痛两组比较无统计学差异。如表8所示：

表8.中医次症积分分析

5.2.4总积分记分

与基数相比较，第1次复诊总积分明显减少，差异有统计学意义(P＜.0001)；第2次复诊总积分记分明显减少，差异有统计学意义(P＜.0001)。与安慰剂组比较，试验组第1次与第2次复诊总积分减少明显，差异均有统计学意义(P＜.0001，P＜.0001)，说明复方调脂颗粒对于改善患者的临床症状有较明显的作用。如表9所示：

表9.总积分记分

组别

N

初诊积分

N

第1次复诊

变化值

第2次复诊

变化值

试验组

80

9.98±4.70

72(8)

5.56±3.26^△

-4.58±3.30^▲

3.38±2.45^△

-6.76±3.55^▲

对照组

75

9.43±4.19

72(3)

8.25±3.54

-1.38±3.05

6.13±3.15

-3.50±4.09

▲表示与安慰剂组比较，P＜0.05.△表示与基数比较，P＜0.05.

5.2.5中医疗效评价

试验组临床痊愈占16.67％；显效占31.94％；有效占40.28％；无效占11.11％；安慰剂组临床痊愈占1.41％。显效占8.45％。有效占46.48％。无效占43.66％。CMH检验的P＜0.0001，组间比较差异有统计学意义。如表10所示：

表10.中医疗效评价

组别	N	临床痊愈	临床痊愈率	显效	有效	无效	总有效率
								试验组	72(8)	12(16.67)	12(16.67)	23(31.94)	29(40.28)	8(11.11)	35(48.61)
对照组	71(4)	1(1.41)	1(1.41)	6(8.45)	33(46.48)	31(43.66)	7(9.86)

5.3不良事件分析

试验组无占93.15％；有占6.85％；安慰剂组无占97.26％。有占2.74％。连续校正CHISQ检验的P值为0.4385(＞0.05)，组间比较差异无统计学意义。如表11所示：

表11.不良事件分析

不良事件	试验组	安慰剂组	P值
				Total(missing)	73(6)	73(3)	0.4385
无	68(93.15)	71(97.26)
				有	5(6.85)	2(2.74)

Claims

1.由下述重量份的原料药制备而成的中药组合物在制备调控低密度脂蛋白水平的药物中的用途：黄芪15-30份、益母草12-30份、薤白6-15份、山楂12-30份、全栝楼20-45份、丹参9-18份、法半夏9-18份、葛根9-18份。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征是，各原料药的重量份分别为：黄芪30份、瓜蒌15份、薤白12份、丹参15份、葛根15份、益母草15份、生山楂30份、法半夏12份。