CN103099798B

CN103099798B - 大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊的制备方法

Info

Publication number: CN103099798B
Application number: CN201310033386.1A
Authority: CN
Inventors: 窦晓兵; 胡林峰; 高佳; 陈宣光
Original assignee: Zhejiang Chinese Medicine University ZCMU
Current assignee: Zhejiang Chinese Medicine University ZCMU
Priority date: 2013-01-29
Filing date: 2013-01-29
Publication date: 2014-12-17
Anticipated expiration: 2033-01-29
Also published as: CN103099798A

Abstract

大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊的制备方法，涉及一种制备缓释微囊的方法。目前，微囊载药量和包封率偏低，影响了大豆异黄酮的药效作用，且操作复杂，可控性差，不能大规模生产。本发明包括如下步骤：配制A液，A液为含醋酸、氯化钙、壳聚糖的氯化钙壳聚糖凝胶液；配制B液，将含质量浓度为1%-2%海藻酸钠和质量-体积浓度为10mg/ml-40mg/ml大豆异黄酮的混合溶胶液，通过搅拌器搅拌使混合溶胶液均匀分散得到B液；凝胶化反应，通过离心制粒方式将B液滴入A液中，引发凝胶化反应，生成微囊。采用本技术方法，产品生产效率高；质量稳定：颗粒均匀，相对产率高；载药量在30%以上；包封率＞60%；4h的累积释放率＜40%。

Description

大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊的制备方法

技术领域

本发明涉及一种制备缓释微囊的方法。

背景技术

人类食用大豆有几千年的历史，大豆异黄酮（Soy Isoflavone, SI）是从天然植物大豆中提取的一种生物活性物质。国内外大量实验和临床研究发现SI具有调节血脂、预防和治疗癌症、抗衰老、改善妇女更年期综合征、改善骨质疏松等广泛的药理作用，尤其可以显著降低高脂血症患者及动物的总胆固醇（TC）、总甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），并升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），具有调节血脂、抗动脉粥样硬化作用。目前虽然有许多市售的SI软胶囊，但实际效果有限，这主要是由于SI作为一种脂溶性药物，体内吸收率低，血药浓度不高，代谢降解快，导致药效作用不显著，很大程度上限制了SI的应用。

近年来，壳聚糖作为控缓释材料在口服药物传递系统中得到了广泛的应用，国内外均有单独利用壳聚糖或海藻酸钠或其他材料为壁材制备大豆异黄酮缓释微囊的文献报道，但由于其存在微囊载药量和包封率偏低等缺点，影响了大豆异黄酮的药效作用。并且传统制备工艺操作复杂，可控性差，不能自动化及工业化大规模生产，因此目前市场上也并未见有大豆异黄酮缓释制剂出售。

发明内容

本发明要解决的技术问题和提出的技术任务是对现有技术方案进行完善与改进，提供大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊的制备方法，以达到制备高载药量、高包封率的大豆异黄酮缓释制剂目的。为此，本发明采取以下技术方案。

1) 配制A液，A液为含醋酸、氯化钙、壳聚糖的氯化钙壳聚糖凝胶液，配制时将氯化钙、壳聚糖、含醋酸依次充分溶解在蒸馏水中；

2) 配制B液，将含质量浓度为1%-2%海藻酸钠和质量-体积浓度为10mg/ml-40mg/ml大豆异黄酮的混合溶胶液，通过搅拌器搅拌使混合溶胶液均匀分散得到B液；

3) 凝胶化反应，通过离心制粒方式将B液滴入A液中，引发B液的凝胶化反应，生成大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊。

采用本技术方法，产品生产效率高；且生产的产品，质量稳定：颗粒均匀，粒径在0.2～0.3mm；相对产率在90%以上；载药量在30%以上；包封率＞60%；4h的累积释放率＜40%。

作为对上述技术方案的进一步完善和补充，本发明还包括以下附加技术特征。

搅拌器搅拌速度为200r/min-500r/min。

优选搅拌器搅拌速度为400r/min。转速过低或过高，直径分布不均匀；过低的转速，使载药量减少；过高的转速，使包封率降低。

优选在混合溶胶液中海藻酸钠的质量浓度为1.5%，大豆异黄酮的质量-体积浓度为30mg/ml。海藻酸钠的质量浓度低时，微囊的球形度和表面光滑度差，产量低，载药量少，包封率低；海藻酸钠的质量浓度高时，微囊的直径分布不均匀，载药量少，包封率低，载药量少；大豆异黄酮的质量-体积浓度高时，微囊的球形度和表面光滑度差，产量低，包封率低。

优选在氯化钙壳聚糖凝胶液中，醋酸的质量浓度为1%，氯化钙的质量浓度为1%-10%、壳聚糖质量浓度为0.1%-1%。

优选在制备B液时，以海藻酸钠和大豆异黄酮混合溶液为分散相，食用植物油为分散介质，失水山梨醇单油酸脂为表面活性剂。

在配制B液时，将海藻酸钠溶于蒸馏水中，溶解过程温度控制在60℃~70℃范围内，加热过程中充分搅拌乳化10-30min，直至溶液中无颗粒状的小粒及气泡，之后将大豆异黄酮加入海藻酸钠溶液中，充分搅拌直至无颗粒。

在凝胶化反应后，静止30min以上时间，用筛子分离出大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊，用水洗净，烘干。

优选混合溶胶液与氯化钙壳聚糖凝胶液的体积比为1：200。

有益效果：采用本技术方法，产品生产效率高；且生产的产品，质量稳定：颗粒均匀，粒径在0.2～0.3mm；相对产率在90%以上；载药量在30%以上；包封率＞60%；4h的累积释放率＜40%。

附图说明

图1是制成的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊的直径分布图；

图2是制成的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊吸收峰波长及与大豆异黄酮的吸收峰波长图；

图3是制成的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊的吸光度值与大豆异黄酮的标准曲线图。

具体实施方式

以下结合说明书附图对本发明的技术方案做进一步的详细说明。

大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊的制备方法包括如下步骤：

1) 配制A液，A液为含醋酸、氯化钙、壳聚糖的氯化钙壳聚糖凝胶液，配制时将氯化钙、壳聚糖、醋酸依次充分溶解在蒸馏水中；

2) 配制B液，将含质量浓度为1%-3%海藻酸钠和质量-体积浓度为10mg/ml-40mg/ml大豆异黄酮的混合溶胶液，通过搅拌器搅拌使混合溶胶液均匀分散得到B液；

实施例一：

1. 配制A液：先取2L的单蒸水倒入大烧杯中，利用磁力搅拌器按无水氯化钙（20g）、壳聚糖（10g）、醋酸（20mL）的顺序依次充分溶解在2L的单蒸水中（先充分溶解氯化钙，然后再加入壳聚糖充分溶解）。

2. 配制B液：先取2L的单蒸水倒入大烧杯中，然后称取30g海藻酸钠，并将其溶解于2L的单蒸水中。溶解过程需要在水浴锅中加热，温度控制在60℃~70℃范围内。加热过程中应充分搅拌乳化，直到溶液中无颗粒状的小粒，没有气泡为止；量取500mL的海藻酸钠溶液倒入烧杯中，加入已称好的15g大豆异黄酮，用玻璃棒充分搅拌均匀，直到溶液中无小的药物颗粒为止（防止颗粒堵塞制粒机），乳化过程中，搅拌速度为300r/min，搅拌时间为30min。

3. 调整离心制粒设备：将缓释胶囊离心制粒设备固定，调节位置，然后在底下放好大盆，将A液全部倒入大盆中，装上转子，按照A液的量调节转头距离盆底的高度。固定好转子后，先预启动，检查转头是否到合适的位置，以转动起来时能形成漩涡为宜。

4. 凝胶化反应：完成上述步骤之后，再次启动离心制粒设备。调节离心制粒设备转速(一般在300 r/min左右，具体情况视甩出来的颗粒的大小进行适当地调节，缓慢地加入B液，发生凝胶化反应，产生药物颗料(大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊)。

5. 分离：凝胶化反应完成之后，将药物颗粒在大盆中继续固定30分钟；筛子分离出药物颗粒，剩余的溶液可以回收利用。

6.烘干：分离出的药物颗粒用自然水冲洗2~3次之后就可以进行烘干。大豆异黄酮可以在烘箱中70℃以下烘干，在烘干过程中对药物进行翻动，尽量使颗粒分开。

获得的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊相对产量为92.4%，包封率为71.3%，载药量为39.4%

实施例二：

与实施例一不同之处在于，在配制B液时，选取的海藻酸钠浓度为1.00%：获得的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊相对产量为79.5%，包封率为62.5%，载药量为23.6%。

实施例三：

与实施例一不同之处在于，在配制B液时，选取的海藻酸钠浓度为2.00%：获得的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊相对产量为98.6%，包封率为66.7%，载药量为28.8%。

实施例四：

与实施例一不同之处在于，在配制B液的乳化过程中，搅拌速度为400r/min，获得的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊相对产量为91.6%，包封率为70.7%，载药量为38.8%。

实施例五：

与实施例一不同之处在于，在配制B液的乳化过程中，搅拌速度为200r/min，获得的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊相对产量为94.9%，包封率为74.7%，载药量为21.3%。

实施例六：

与实施例一不同之处在于，在配制B液的乳化过程中，搅拌速度为500r/min，获得的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊相对产量为82.3%，包封率为46.7%，载药量为24.6%。

实施例七：

与实施例一不同之处在于，在配制B液的乳化过程中，搅拌速度为400r/min，大豆异黄酮的质量-体积浓度为30mg/ml；获得的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊相对产量为96.7%，包封率为73.2%，载药量为43.2%。制成的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊直径分布(如图1所示)基本在0.15mm-0.25mm范围之内；制成的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊吸收峰波长及与大豆异黄酮的吸收峰波长基本吻合(如图2所示)，且其吸光度与大豆异黄酮的标准曲线基本相吻合(如图3所示)，综上可知，在制备大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊过程中，大豆异黄酮基本无变性。

实施例八：

与实施例一不同之处在于，在配制B液的乳化过程中，搅拌速度为400r/min，大豆异黄酮的质量-体积浓度为10mg/ml；获得的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊相对产量为98.9%，包封率为70.3%，载药量为28.4%。

实施例九：

与实施例一不同之处在于，在配制B液的乳化过程中，搅拌速度为400r/min，大豆异黄酮的质量-体积浓度为20mg/ml；获得的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊相对产量为97.3%，包封率为64.4%，载药量为28.4%。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。

Claims

1.大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

配制A液，A液为含醋酸、氯化钙、壳聚糖的氯化钙壳聚糖凝胶液，配制时将氯化钙、壳聚糖、醋酸依次充分溶解在蒸馏水中；

配制B液，将含质量浓度为1.5%海藻酸钠和质量-体积浓度为30mg/ml大豆异黄酮的混合溶胶液，通过搅拌器搅拌使混合溶胶液均匀分散得到B液，搅拌器搅拌速度为300r/min-400r/min；

凝胶化反应，通过离心制粒方式将B液滴入A液中，引发B液的凝胶化反应，生成大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊；

在凝胶化反应后，静止30min以上时间，用筛子分离出大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊，用水洗净，烘干；

在配制B液时，将海藻酸钠溶于蒸馏水中，溶解过程温度控制在60℃~70℃范围内，加热过程中充分搅拌乳化10-30min，直至溶液中无颗粒状的小粒及气泡，之后将大豆异黄酮加入海藻酸钠溶液中，充分搅拌直至无颗粒；

在氯化钙壳聚糖凝胶液中，醋酸的质量浓度为1%，氯化钙的质量浓度为1%-10%、壳聚糖质量浓度为0.1%-1%。

2.根据权利要求1所述的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊的制备方法，其特征在于：搅拌器搅拌速度为400r/min。

3.根据权利要求1所述的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊的制备方法，其特征在于：在制备B液时，以海藻酸钠和大豆异黄酮混合溶液为分散相，食用植物油为分散介质，失水山梨醇单油酸脂为表面活性剂。

4.根据权利要求1-3任一权利要求所述的大豆异黄酮-壳聚糖缓释微囊的制备方法，其特征在于：混合溶胶液与氯化钙壳聚糖凝胶液的体积比为1：200。