CN103087062B - N-磺酰基取代-β-四氢咔啉衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了N-磺酰基取代四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，即利用三氟磺酸盐催化取代吲哚-2-甲醇与取代磺酰基吖丙啶反应来合成N-磺酰基取代四氢-β-咔啉衍生物，本发明与现有技术相比，具有反应步骤少，产率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及取代四氢咔啉衍生物，确切地说是一类N-磺酰基取代四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法。
背景技术
四氢咔啉衍生物广泛存在于天然产物中，是一类具有重要的生理活性物质，在医药上有广泛的应用。色氨酸与脂肪或芳香醛的Pictet-Spengler缩合反应是合成四氢咔啉衍生物的重要方法（A. Pictet, T.Spengler, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1911, 44, 2030；I.T Raheem, P. S. Thiara, E. A. Peterson, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 13404）。然而，四氢-β-咔啉衍生物的功能化合成多取代四氢咔啉衍生物仍然面临挑战。利用钯催化烯丙基取代色胺的分子内环化反应能够高效合成多取代四氢咔啉衍生物（M. Bandini, A. Melloni, F. Piccinelli,R. Sinisi, S. Tommasi, A. Umani-Ronchi, J. Am. Chem.Soc., 2006, 128, 1424-1425）。利用亲核试剂在取代四氢咔啉衍生物的4-位直接功能化也取得了研究进展（Rannoux, C.; Roussi, F.; Retailleau, P.; Gueritte, F. Org. Lett. 2010,12, 1240–1243）。Arai利用吲哚、硝基取代烯烃和醛的三组分反应合成含有羟基和硝基取代吲哚，在将羟基保护起来，环原硝基到胺基与醛发生Pictet-Spengler缩合反应得到系列多取代四氢-β-咔啉衍生物（T. Arai, M. Wasai, N. Yokoyama, J. Org. Chem.2011, 76, 2909–2912）。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的N-磺酰基取代四氢-β-咔啉衍生物的制备方法。
本发明所要解决的技术问题是：一类N-磺酰基取代四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，利用三氟磺酸盐催化取代吲哚-2-甲醇与取代磺酰基吖丙啶反应来合成N-磺酰基取代四氢-β-咔啉衍生物，具体按照下列反应式的方法。
具体方法描述：将三氟磺酸盐、取代吲哚-2-甲醇和取代磺酰基吖丙啶在有机溶剂中加热到83 °C，反应2小时后，加水终止反应，以乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯（体积比为4-10:1）的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物, 三氟磺酸稀土、取代吲哚-2-甲醇和取代磺酰基吖丙啶的摩尔比为1：20：24。
所述的三氟磺酸盐为三氟磺酸金属化合物或配合物，特别是三氟磺酸钪，三氟磺酸钇及三氟磺酸稀土金属化合物或配合物。
所述的有机溶剂为甲苯、正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷，1,2-二氯乙烷。优选条件为1,2-二氯乙烷。
本发明所制备的N-磺酰基取代四氢-β-咔啉衍生物的结构如下：
式中，R1~R7为H、C1~C4直链或支链烃基；R8、R9为取代芳香基。
所述的取代芳香基为2-、3-、4-位取代芳香基或2-、3-、4-、5-、6-位多取代芳香基；取代基为C1~C4直链或支链烃基、C1~C4直链或支链烷氧基或卤素。
所述的C1~C4直链为甲基、乙基、丙基，丁基，支链烃基为异丙基、异丁基。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7可以相同或不同，R8和R9可以相同或不同。
本发明利用三氟磺酸盐催化取代吲哚-2-甲醇与取代磺酰基吖丙啶反应来合成N-磺酰基取代四氢-β-咔啉衍生物，具有反应步骤少，产率高的优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细的说明
实施例1
往反应瓶中依次加入N-甲基吲哚-2-甲醇(0.6 mmol), 2-苯基-1-对甲苯磺酰基吖丙啶 (0.5 mmol), 三氟磺酸钪(0.01 mmol), ClCH2CH2Cl (3 mL)，然后加热至83 °C，搅拌2小时（TLC监测）。反应后加入蒸馏水（10 mL）终止反应，以乙酸乙酯萃取（30 mL ×3），无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯 = 4:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物（154mg，产率：74%）。
其结构式为：
实施例2
往反应瓶中依次加入N-甲基吲哚-2-甲醇(0.6 mmol), 2-对氟苯基-1-对甲苯磺酰基吖丙啶 (0.5 mmol), 三氟磺酸钪(0.01 mmol),ClCH2CH2Cl (3 mL)，然后加热至83 °C，搅拌2小时（TLC监测）。反应后加入蒸馏水（10 mL）终止反应，以乙酸乙酯萃取（30 mL× 3），无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯 = 4:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物（167 mg，产率：77%）。
其结构式为：
实施例3
往反应瓶中依次加入N-甲基吲哚-2-甲醇(0.6 mmol), 2-对氯苯基-1-对甲苯磺酰基吖丙啶 (0.5 mmol), 三氟磺酸钪(0.01 mmol),ClCH2CH2Cl (3 mL)，然后加热至83 °C，搅拌2小时（TLC监测）。反应后加入蒸馏水（10 mL）终止反应，以乙酸乙酯萃取（30 mL× 3），无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯 = 4:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物（169 mg，产率：75%）。
其结构式为：
实施例4
往反应瓶中依次加入N-甲基吲哚-2-甲醇(0.6 mmol), 2-对溴苯基-1-对甲苯磺酰基吖丙啶 (0.5 mmol), 三氟磺酸钪(0.01 mmol),ClCH2CH2Cl (3 mL)，然后加热至83 °C，搅拌2小时（TLC监测）。反应后加入蒸馏水（10 mL）终止反应，以乙酸乙酯萃取（30 mL× 3），无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯 = 4:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物（178 mg，产率：72%）。
其结构式为：
实施例5
往反应瓶中依次加入N-甲基吲哚-2-甲醇(0.6 mmol), 2-邻溴苯基-1-对甲苯磺酰基吖丙啶 (0.5 mmol), 三氟磺酸钪(0.01 mmol), ClCH2CH2Cl (3 mL)，然后加热至83 °C，搅拌2小时（TLC监测）。反应后加入蒸馏水（10 mL）终止反应，以乙酸乙酯萃取（30 mL ×3），无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯 = 4:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物（114 mg，产率：46%）。
其结构式为：
实施例6
往反应瓶中依次加入N-甲基吲哚-2-甲醇(0.6 mmol), 2-对甲苯基-1-对甲苯磺酰基吖丙啶 (0.5 mmol), 三氟磺酸钪(0.01 mmol),ClCH2CH2Cl (3 mL)，然后加热至83 °C，搅拌2小时（TLC监测）。反应后加入蒸馏水（10 mL）终止反应，以乙酸乙酯萃取（30 mL× 3），无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯 = 4:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物（118 mg，产率：55%）。
其结构式为：
实施例7
往反应瓶中依次加入N-甲基吲哚-2-甲醇(0.6 mmol), 2-对叔丁基苯基-1-对甲苯磺酰基吖丙啶 (0.5 mmol), 三氟磺酸钪(0.01 mmol), ClCH2CH2Cl (3 mL)，然后加热至83 °C，搅拌2小时（TLC监测）。反应后加入蒸馏水（10 mL）终止反应，以乙酸乙酯萃取（30mL × 3），无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯 = 4:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物（135 mg，产率：57%）。
其结构式为：
实施例8
往反应瓶中依次加入N-甲基吲哚-2-甲醇(0.6 mmol), 2-苯基-1-对叔丁基苯磺酰基吖丙啶 (0.5 mmol), 三氟磺酸钪(0.01 mmol),ClCH2CH2Cl (3 mL)，然后加热至83 °C，搅拌2小时（TLC监测）。反应后加入蒸馏水（10 mL）终止反应，以乙酸乙酯萃取（30 mL× 3），无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯 = 4:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物（165 mg，产率：72%）。
其结构式为：
实施例9
往反应瓶中依次加入N-烯丙基吲哚-2-甲醇(0.6 mmol), 2-苯基-1-对甲苯磺酰基吖丙啶 (0.5 mmol)，三氟磺酸钪(0.01 mmol), ClCH2CH2Cl (3 mL)，然后加热至83 °C，搅拌2小时（TLC监测）。反应后加入蒸馏水（10 mL）终止反应，以乙酸乙酯萃取（30 mL× 3），无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯 = 4:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物（155 mg，产率：70%）。
其结构式为：
实施例10
往反应瓶中依次加入N-丙基吲哚-2-甲醇(0.6 mmol), 2-苯基-1-对甲苯磺酰基吖丙啶 (0.5 mmol)，三氟磺酸钪(0.01 mmol), ClCH2CH2Cl (3 mL)，然后加热至83 °C，搅拌2小时（TLC监测）。反应后加入蒸馏水（10 mL）终止反应，以乙酸乙酯萃取（30 mL ×3），无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯 = 4:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物（159mg，产率：68%）。
其结构式为：
实施例11
往反应瓶中依次加入N-甲基吲哚-6-氟-2-甲醇(0.6 mmol), 2-苯基-1-对甲苯磺酰基吖丙啶 (0.5 mmol)，三氟磺酸钪(0.01 mmol),ClCH2CH2Cl (3 mL)，然后加热至83 °C，搅拌2小时（TLC监测）。反应后加入蒸馏水（10 mL）终止反应，以乙酸乙酯萃取（30 mL× 3），无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯 = 4:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物（102 g，产率：47%）。
其结构式为：
实施例12
往反应瓶中依次加入N-甲基吲哚-6-氯-2-甲醇(0.6 mmol), 2-苯基-1-对甲苯磺酰基吖丙啶 (0.5 mmol), 三氟磺酸钪(0.01 mmol),ClCH2CH2Cl (3 mL)，然后加热至83 °C，搅拌2小时（TLC监测）。反应后加入蒸馏水（10 mL）终止反应，以乙酸乙酯萃取（30 mL × 3），无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯 = 4:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物（124 mg，产率：55%）。
其结构式为：
实施例13
往反应瓶中依次加入N-甲基吲哚-6-氯-2-甲醇(0.6 mmol), 2-对溴苯基-1-对甲苯磺酰基吖丙啶 (0.5 mmol), 三氟磺酸钪(0.01 mmol), ClCH2CH2Cl (3 mL)，然后加热至83 °C，搅拌2小时（TLC监测）。反应后加入蒸馏水（10 mL）终止反应，以乙酸乙酯萃取（30 mL × 3），无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯 = 4:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物（180 mg，产率：68%）。
其结构式为：
实施例14
往反应瓶中依次加入N-甲基吲哚-6-氯-2-甲醇(0.6 mmol), 2-对甲苯基-1-对甲苯磺酰基吖丙啶 (0.5 mmol), 三氟磺酸钪(0.01 mmol), ClCH2CH2Cl (3 mL)，然后加热至83 °C，搅拌2小时（TLC监测）。反应后加入蒸馏水（10 mL）终止反应，以乙酸乙酯萃取（30 mL × 3），无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯 = 4:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物（144 mg，产率：62%）。
其结构式为：
实施例15
往反应瓶中依次加入N-甲基吲哚-6,7-二甲基-2-甲醇(0.6 mmol),2-苯基-1-对甲苯磺酰基吖丙啶 (0.5 mmol), 三氟磺酸钪(0.01mmol), ClCH2CH2Cl (3 mL)，然后加热至83 °C，搅拌2小时（TLC监测）。反应后加入蒸馏水（10 mL）终止反应，以乙酸乙酯萃取（30 mL × 3），无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯 = 4:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物（195 mg，产率：82%）。
其结构式为：
Claims (2)
1.N-磺酰基取代四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，其特征在于：利用三氟磺酸钪催化取代吲哚-2-甲醇与取代磺酰基吖丙啶反应来合成N-磺酰基取代四氢-β-咔啉衍生物，具体为：
将三氟磺酸钪、取代吲哚-2-甲醇和取代磺酰基吖丙啶在有机溶剂中加热到83℃，反应2小时，加水终止反应，以乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以石油醚：乙酸乙酯体积比为4-10:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物,三氟磺酸钪、取代吲哚-2-甲醇和取代磺酰基吖丙啶的摩尔比为1：20：24；
所述的有机溶剂为甲苯、正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷；
所述的衍生物的结构如下：
式中，R1～R7为H、C1～C4直链或支链烃基；R8、R9为取代芳香基；
所述的取代芳香基是2-、3-或4-位取代芳香基或2-、3-、4-、5-、6-位多取代芳香基；取代基为C1～C4直链或支链烃基、C1～C4直链或支链烷氧基或卤素。
2.根据权利要求1所述的N-磺酰基取代四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
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