CN115677693A - 一种四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种四氢‑β‑咔啉衍生物及其制备方法，属于电化学合成领域，所述的制备方法包括如下步骤：1)将苯磺酰胺衍生物作为反应起始物，在电解的条件下进行闭环反应；2)将步骤1)中反应完成的体系进行浓缩，得到中间体；3)在步骤2)得到的中间体中加入碳酸钾和乙醇进行消除反应，生成四氢‑β‑咔啉衍生物。本发明首次采用电化学方法，无催化剂参与条件下制备四氢‑β‑咔啉类衍生物。该反应体系具有无重金属残留、化学稳定性好、反应条件温和以及收率高等优势。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法。
背景技术
四氢-β-咔啉类化合物一直以来大多数都是采用Pictet-Spengler反应制备的，该反应是1911年Geneva大学化学家AmePictet和TheodorSpengler研究苯乙胺与醛在酸性介质中制备四氢异喹啉(THIQ)时发现的，该反应广泛应用于含氮杂环化合物的制备中，是制备异喹啉与吲哚生物碱的重要方法之一[Pictet,A.；Spengler,T.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1911,44,2030.]。
1998年Nakagawa小组最早报道了路易斯酸催化不对称Pictet-Spengler反应，反应需要当量的手性路易斯酸催化剂，底物适用范围窄，并且不能回收[Nakagawa,M.J.Org.Chem.1998,63,6348]。
2004年Jacobsen小组首次报道了有机小分子催化不对称的Pictet-Spengler反应制备β-四氢咔啉衍生物的方法，收率仅为65～81％，反应需在低温(-78℃)下进行，且操作比较繁琐[Jacobsen,EricN.J.Am.Chem.Soc.2004,126,10558]。
2006年List小组首次报道了联萘酚(BINOL)骨架的手性磷酸催化剂II催化的不对称Pictet-Spengler反应，该类催化剂催化活性较高，能够有效控制产物的对映选择性，然而反应底物需要经过修饰，并且反应结束后修饰基团不能脱除，限制了该反应的应用[List,B.J.Am.Chem.Soc.2006,128,1086]。
2012年，林旭锋小组将螺环骨架(SPINOL)的手性磷酸催化剂III应用到此反应中，取得了非常好的催化效果，底物适用性广，反应操作简便，但是该制备方法仍然存在仍然存在催化剂结构庞大制备复杂、色胺需要预活化的问题。[Lin,X.F.Chem.Eur.J.2012,18,3148.]。
经过近十年的发展，采用小分子催化的方式制备四氢-β-咔啉类衍生物的制备方法已经得到了快速发展，而不使用催化剂的制备方法却未见报道。
因此，如何提供一种无需使用任何催化剂、制备方法简单、无重金属残留并且反应条件温和的四氢-β-咔啉类衍生物的制备方法，是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有方法的不足，开发一种无催化剂参与的，稳定性好的电化学合成四氢-β-咔啉类衍生物的方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种电化学制备四氢-β-咔啉衍生物的方法，包括下列步骤：
1)将苯磺酰胺衍生物作为反应起始物，在电解的条件下进行闭环反应；
2)将步骤1)中反应完成的体系进行浓缩，得到中间体；
3)在步骤2)得到的中间体中加入碳酸钾和乙醇进行消除反应，生成四氢-β-咔啉衍生物。
优选的，步骤1)中所述的苯磺酰胺衍生物具有如下结构：
其中，R1、R2和R3独立的包含氢原子、卤素原子、甲基、乙基、苄基、硝基、氰基、酯基、连三甲苯基或萘甲基。
优选的，步骤1)中，所述的电解的条件为直流电，电流大小为5～10mA；阴极包含Pt、Ni、Ag和C中的任意一种或几种；阳极包含Pt、Ni、Ag和C中的任意一种或几种。
优选的，步骤1)中，电解质包含四丁基氟硼酸铵、六氟磷酸钠、高氯酸锂、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵和硫酸氢钠中的任意一种或几种。
优选的，步骤1)中，溶剂包含乙腈和水，乙腈和水的体积比为1：0.1～1：4；电解质的质量浓度为70～110mg/mL；苯磺酰胺衍生物的摩尔浓度为0.1～0.5mmol/mL。
优选的，步骤1)中，所述闭环反应的温度为0～60℃，反应的时间为6～12h。
优选的，步骤3)中，电解质、碳酸钾和乙醇的用量比为(380～420)mg：(100～160)mg：(4～10)mL。
优选的，步骤3)中，所述消除反应为回流反应，温度为80～100℃，反应时间为4～8h。
优选的，将步骤3)中消除反应完成的体系进行浓缩和柱层析分离，得到四氢-β-咔啉衍生物产品。
本发明的另一目的是提供一种由所述的制备方法制备得到四氢-β-咔啉衍生物，所述的四氢-β-咔啉衍生物具有如下结构：
其中，R1、R2和R3独立的包含氢原子、卤素原子、甲基、乙基、苄基、硝基、氰基、酯基、连三甲苯基或萘甲基。
本发明至少具有如下有益效果：
本发明首次采用电化学方法，无催化剂参与条件下制备四氢-β-咔啉类衍生物。该反应体系具有无重金属残留、化学稳定性好、反应条件温和以及收率高等优势。
具体实施方式
本发明提供了一种电化学制备四氢-β-咔啉衍生物的方法，包括下列步骤：
1)将苯磺酰胺衍生物作为反应起始物，在电解的条件下进行闭环反应；
2)将步骤1)中反应完成的体系进行浓缩，得到中间体；
3)在步骤2)得到的中间体中加入碳酸钾和乙醇进行消除反应，生成四氢-β-咔啉衍生物。
在本发明中，反应通式如下：
在本发明中，步骤1)中所述的苯磺酰胺衍生物具有如下结构：
其中，R1、R2和R3独立的包含氢原子、卤素原子、甲基、乙基、苄基、硝基、氰基、酯基、连三甲苯基或萘甲基。
在本发明中，步骤1)中，所述的电解的条件优选为直流电，电流大小优选为5～10mA，进一步优选为6～9mA，更优选为7～8mA；阴极包含Pt、Ni、Ag和C中的任意一种或几种；阳极包含Pt、Ni、Ag和C中的任意一种或几种。
在本发明中，步骤1)中，电解质包含四丁基氟硼酸铵、六氟磷酸钠、高氯酸锂、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵和硫酸氢钠中的任意一种或几种。
在本发明中，步骤1)中，溶剂优选为乙腈和水，乙腈和水的体积比优选为1：0.1～1：4，进一步优选为1：0.5～1：3，更优选为1：1～1：2；电解质的质量浓度优选为70～110mg/mL，进一步优选为80～100mg/mL，更优选为85～95mg/mL；苯磺酰胺衍生物的摩尔浓度优选为0.1～0.5mmol/mL，进一步优选为0.2～0.4mmol/mL，更优选为0.25～0.3mmol/mL。
在本发明中，步骤1)中，所述闭环反应的温度优选为0～60℃，进一步优选为10～50℃，更优选为25～40℃；反应的时间优选为6～12h，进一步优选为7～11h；更优选为8～10h。
在本发明中，步骤3)中，电解质、碳酸钾和乙醇的用量比为(380～420)mg：(100～160)mg：(4～10)mL，进一步优选为(390～410)mg：(110～150)mg：(5～9)mL，更优选为(400～405)mg：(120～140)mg：(6～8)mL。
在本发明中，步骤3)中，所述消除反应优选为回流反应；反应的温度优选为80～100℃，进一步优选为83～95℃，更优选为88～92℃；反应的时间优选为4～8h，进一步优选为5～7h，更优选为6h。
在本发明中，将步骤3)中消除反应完成的体系进行浓缩和柱层析分离，得到四氢-β-咔啉衍生物产品。
在本发明中，柱层析分离所使用的色谱柱优选为200～300目的硅胶色谱柱，进一步优选为220～280目，更优选为240～260目。
在本发明中，柱层析分离分为两个阶段，第一阶段优选使用体积比为10～12:1的乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，进一步优选为10～11:1，更优选为10～1；开始析出产品时进入第二阶段，洗脱剂优选为乙酸乙酯和石油醚体积比为6～8：1的溶剂，进一步优选为6～7：1，更优选为7:1。
本发明还提供了一种由所述的制备方法制备得到四氢-β-咔啉衍生物，所述的四氢-β-咔啉衍生物具有如下结构：
其中，R1、R2和R3独立的包含氢原子、卤素原子、甲基、乙基、苄基、硝基、氰基、酯基、连三甲苯基或萘甲基。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
2-苄基-1-苯基-3,4,4a,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]-吲哚的合成。
在25mL单口圆底瓶中，加入苯磺酰胺衍生物(R1、R2和R3分别为苄基、氢原子和氢原子)480mg，乙腈4mL，水1mL，400mg四丁基氟硼酸铵，C作为阳极，Pt作为阴极，直流电电流为5mA，25℃反应7h，反应结束后直接浓缩，加入碳酸钾160mg，乙醇8mL，85℃回流反应4h，反应液经浓缩后经柱层析分离(硅胶目数为200目；第一阶段使用乙酸乙酯：石油醚＝12：1的洗脱剂；第二阶段为乙酸乙酯：石油醚＝8:1)，得到2-苄基-1-苯基-3,4,4a,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]-吲哚317mg，白色固体，收率为94％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.65-2.70(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.90-2.96(m,1H),3.23-3.27(m,1H),3.37(d,J＝13.5Hz,1H),3.71-3.72(m,1H),3.90(d,J＝13.5Hz,1H),7.10-7.14(m,2H),7.18-7.19(m,1H),7.25-7.28(m,1H),7.32-7.35(m,3H),7.36-7.39(m,4H),7.47(m,2H),7.53-7.54(m,1H).
实施例2
2-苄基-1-(4-氟苯基)-3,4,4a,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]-吲哚的合成。
在25mL单口圆底瓶中，加入苯磺酰胺衍生物(R1、R2和R3分别为苄基、氟原子和氢原子)498mg，乙腈4mL，水0.5mL，410mg四丁基溴化铵，Ag作为阳极，Pt作为阴极，直流电电流为5mA，30℃反应7h，反应结束后直接浓缩，加入碳酸钾120mg，乙醇5mL，90℃回流反应4h，反应液经浓缩后经柱层析分离(硅胶目数为220目，第一阶段使用乙酸乙酯：石油醚＝10：1的洗脱剂；第二阶段为乙酸乙酯：石油醚＝6:1)，得到2-苄基-1-(4-氟苯基)-3,4,4a,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]-吲哚323m g，白色固体，收率为91％。
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实施例3
2-(2-萘甲基)-1-苯基-3,4,4a,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]-吲哚的合成。
在25mL单口圆底瓶中，加入苯磺酰胺衍生物(R1、R2和R3分别为萘甲基、氢原子和氢原子)530mg，乙腈4mL，水0.5mL，385mg高氯酸锂，C作为阳极，Ni作为阴极，直流电电流为8mA，20℃反应8h，反应结束后直接浓缩，加入碳酸钾135mg，乙醇10mL，95℃回流反应5h，反应液经浓缩后经柱层析分离(硅胶目数为250目，第一阶段使用乙酸乙酯：石油醚＝11：1的洗脱剂；第二阶段为乙酸乙酯：石油醚＝7:1的洗脱剂)，得到2-(2-萘甲基)-1-苯基-3,4,4a,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]-吲哚360mg，白色固体，收率为93％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ2.69-2.74(m,1H),2.80-2.91(m,2H),3.22-3.26(m,1H),3.70-3.72(m,1H)，3.83(d,J＝13.5Hz,1H),4.30(d,J＝13.0Hz,1H),7.10-7.16(m,2H),7.21-7.22(m,1H),7.32-7.35(m,2H),7.36-7.37(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.42-7.48(m,4H),7.53-7.55(m,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝10.2Hz,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),8.04(d,J＝10.2Hz,1H).
实施例4
2-(2,6-二甲基苯)-1-苯基-3,4,4a,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]-吲哚的合成。
在25mL单口圆底瓶中，加入苯磺酰胺衍生物(R1、R2和R3分别为连三甲苯基、氢原子和氢原子)366mg，乙腈2mL，水2mL，Pt分别作为阴极和阳极，420mg四丁基碘化铵，直流电电流为8mA，40℃反应9h，反应结束后直接浓缩，加入碳酸钾140mg，乙醇5mL，85℃回流反应6h，反应液经浓缩后经柱层析分离(硅胶目数为280目；第一阶段使用乙酸乙酯：石油醚＝10：1的洗脱剂；第二阶段为乙酸乙酯：石油醚＝8:1的洗脱剂)，得到2-(2,6-二甲基苯)-1-苯基-3,4,4a,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]-吲哚325mg，白色固体，收率为89％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ2.98(m,2H),3.04-3.08(m,1H),3.35-3.39(m,1H),3.78(s,3H),3.80-3.81(m,1H),3.83(s,3H),3.90-3.98(m,2H),7.12-7.17(m,2H),7.21-7.27(m,2H),7.31-7.38(m,1H),7.44(m,5H),7.55-7.59(m,2H),7.91(b,1H)。
实施例5
2-(2-萘甲基)-1-(4-氰基苯基)-3,4,4a,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]-吲哚的合成
在25mL单口圆底瓶中，加入苯磺酰胺衍生物(R1、R2和R3分别为萘甲基、氰基和氢原子)555mg，乙腈2mL，水2mL，Pt作为阳极，Ni作为阴极，400mg六氟磷酸钠，直流电电流为10mA，25℃反应10h，反应结束后直接浓缩，加入碳酸钾140mg，乙醇8mL，95℃回流反应8h，反应液经浓缩后经柱层析分离(硅胶目数为300目；第一阶段使用乙酸乙酯：石油醚＝10：1的洗脱剂；第二阶段为乙酸乙酯：石油醚＝7:1的洗脱剂)，得到2-(2-萘甲基)-1-(4-氰基苯基)-3,4,4a,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]-吲哚346mg，白色固体，收率为83.7％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ2.66-2.72(m,1H),2.81-2.90(m,2H),3.22-3.26(m,1H),3.70-3.72(m,1H)，3.85(d,J＝13.5Hz,1H),4.31(d,J＝13.0Hz,1H),7.10-7.16(m,2H),7.21-7.22(m,1H),7.32-7.35(m,2H),7.36-7.37(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.52-7.54(m,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝10.2Hz,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),7.89-7.91(m,2H),8.07(d,J＝10.2Hz,1H).
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种电化学制备四氢-β-咔啉衍生物的方法，其特征在于，包括下列步骤：
1)将苯磺酰胺衍生物作为反应起始物，在电解的条件下进行闭环反应；
2)将步骤1)中反应完成的体系进行浓缩，得到中间体；
3)在步骤2)得到的中间体中加入碳酸钾和乙醇进行消除反应，生成四氢-β-咔啉衍生物。
2.根据权利要求1所述的电化学制备四氢-β-咔啉衍生物的方法，其特征在于，步骤1)中所述的苯磺酰胺衍生物具有如下结构：
其中，R1、R2和R3独立的包含氢原子、卤素原子、甲基、乙基、苄基、硝基、氰基、酯基、连三甲苯基或萘甲基。
3.根据权利要求1或2所述的电化学制备四氢-β-咔啉衍生物的方法，其特征在于，步骤1)中，所述的电解的条件为直流电，电流大小为5～10mA；阴极包含Pt、Ni、Ag和C中的任意一种或几种；阳极包含Pt、Ni、Ag和C中的任意一种或几种。
4.根据权利要求3所述的电化学制备四氢-β-咔啉衍生物的方法，其特征在于，步骤1)中，电解质包含四丁基氟硼酸铵、六氟磷酸钠、高氯酸锂、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵和硫酸氢钠中的任意一种或几种。
5.根据权利要求1、2或4所述的电化学制备四氢-β-咔啉衍生物的方法，其特征在于，步骤1)中，溶剂包含乙腈和水，乙腈和水的体积比为1：0.1～1：4；电解质的质量浓度为70～110mg/mL；苯磺酰胺衍生物的摩尔浓度为0.1～0.5mmol/mL。
6.根据权利要求5所述的电化学制备四氢-β-咔啉衍生物的方法，其特征在于，步骤1)中，所述闭环反应的温度为0～60℃，反应的时间为6～12h。
7.根据权利要求1、2、4或6所述的电化学制备四氢-β-咔啉衍生物的方法，其特征在于，步骤3)中，电解质、碳酸钾和乙醇的用量比为(380～420)mg：(100～160)mg：(4～10)mL。
8.根据权利要求7所述的电化学制备四氢-β-咔啉衍生物的方法，其特征在于，步骤3)中，所述消除反应为回流反应，温度为80～100℃，反应时间为4～8h。
9.根据权利要求1、2、4、6或8所述的电化学制备四氢-β-咔啉衍生物的方法，其特征在于，将步骤3)中消除反应完成的体系进行浓缩和柱层析分离，得到四氢-β-咔啉衍生物产品。
10.权利要求1～9任意一项所述的电化学制备四氢-β-咔啉衍生物的方法制备得到的四氢-β-咔啉衍生物，其特征在于，所述的四氢-β-咔啉衍生物具有如下结构：
其中，R1、R2和R3独立的包含氢原子、卤素原子、甲基、乙基、苄基、硝基、氰基、酯基、连三甲苯基或萘甲基。
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| CN202211451150.5A CN115677693A (zh) | 2022-11-18 | 2022-11-18 | 一种四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法 |
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2022
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