CN103080097B - 生产取代的苯并呋喃的化学方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在治疗增生性紊乱方面表现出有用的治疗活性的生物活性化合物的放大合成。具体地，本发明涉及一种用于具体类型的取代的苯并呋喃微管蛋白阻聚剂的公斤级合成的工艺方法。

Description

生产取代的苯并呋喃的化学方法
技术领域
本发明涉及在治疗增生性紊乱方面表现出有用的治疗活性的生物活性化合物的放大合成。具体地，本发明涉及一种用于具体类型的取代的苯并呋喃微管蛋白阻聚剂的公斤级合成的工艺方法。
背景技术
WO2002/060872（PCT/AU2002/000099）和WO2007/087684（PCT/AU2007/000101）中公开了下列大类的取代的苯并呋喃化合物：
这些化合物已经显示出具有作为微管蛋白阻聚剂(TPIs)的令人满意的抗增生性活性。
虽然在实验室规模(即，不到10克级)下合成2-芳基-3-芳酰基-苯并呋喃类已经非常成功，但是使用这种方法有效生产更大量(即，公斤级)的该类化合物和其他优选的2-取代的3-芳酰基-苯并呋喃却被证明是具有挑战性的。这使得本发明人去设计新的放大的方法，以克服本领域目前存在的缺陷。本发明的目的是克服这些缺点，以实现对表现出独特TPI活性的优选类的取代的苯并呋喃的高效公斤级合成。
发明内容
一方面，本发明提供了一种制备公斤级的式(1)的化合物或其C-7磷酸酯二钠的方法：
其中R1是可选择性取代的C1-C4烷基，可选择性取代的C2-C4烯基或可选择性取代的C2-C5炔基；
所述方法包括如下步骤：
a)在钯催化剂的存在下，将式(2)的化合物与式(3)的炔烃偶合，
其中Hal为I或Br，以及P为羟基保护基团；
b)在低于50℃的温度下，在存在CO时将步骤a)生成的偶合产物与式(4)的化合物进行原位反应，
其中R2为Br、I或CF3SO3；以及
c)除去C-7羟基保护基团，得到式(1)的化合物，以及可选地将C-7羟基转化成其磷酸酯二钠。
在一个实施方案中，步骤c)包含去除C-7羟基保护基团和将所述羟基转化成其C-7磷酸酯二钠。因此，在另一方面，本发明提供了一种制备公斤级的式(1a)的化合物的方法，
其中R1同上文中的定义。
另一方面，本发明提供了一种制备公斤级的式(1a)的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a)在钯催化剂的存在下，将式(2)的化合物与式(3)的炔烃偶合
其中Hal为I或Br，
P为羟基保护基团；以及
R1为可选择性取代的C1-C4烷基，可选择性取代的C2-C4烯基或可选择性取代的C2-C5炔基；
b)在低于50℃的温度下，在存在CO将生成的偶合产物与式(4)的化合物进行原位反应，
其中R2为Br、I或CF3SO3；
c)用三丁基膦处理生成的化合物，使得钯催化剂基本被除去；以及
d)可选地除去C-7羟基保护基团，得到式(1)的化合物；以及，
e)可选地将C-7羟基转化成磷酸酯二钠，得到式(1a)的化合物。
具体实施方式
除非在文中另外声明，否则在本说明书及所附的权利要求书的全文中，词语“包括（comprise）”及其变形例如“包括（comprises）”和“包括（comprising）”应该被理解为表示包含了所声称的整体或步骤或整体的组或步骤的组，但并不排除包含任何其他的整体或步骤或整体的组或步骤的组。
本发明是基于如下的发现：通过采取下文中所更详细描述的具体的反应条件能够有效地制备高收率并且具有高纯度公斤量的如上述本发明“发明内容”部分中描述的通式(1)和(1a)的化合物。
术语“烷基”指的是直链或支链的饱和烃基，例如甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、正丙基、异丙基、正丁基等等。
优选地，关于上述式，R1为C1-3烷基，更优选为甲基和乙基。在一个更为优选的实施方案中R1是甲基。
“烯基”指的是可以是直链或支链的单价烯基基团。例子包括乙烯基(-CH=CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基(-C(CH3)=CH2)、2-丁烯基(-CH2CH=CHCH3)等等。
“炔基”指的是具有一个碳碳三键的单价炔基基团。炔基基团的例子包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、2-戊炔基(-CH2C≡CCH2-CH3)等等。
术语“可选择性取代的”意思是基团可以包括一个或多个取代基。基团上的一个或多个氢原子可以被独立地选自如下基团的取代基所替换：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)pC3-7环烷基、-(CH2)pC4-7环烯基、-(CH2)p芳基、-(CH2)p杂环基（heterocyclyl）、-(CH2)p杂芳基、-C6H4S(O)qC1-6烷基、–C(苯基)3、-OCF3、-CF3、-CN、OR、-O-(CH2)1-6-R、-O-(CH2)1-6-OR、-OC(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)NR'R"、–NR'R"、-NRC(O)R'、-NRC(O)NR'R"、-NRC(S)NR'R"、-NRS(O)2R'、-NRC(O)OR',-C(NR)NR'R",-C(=NOR')R,-C(=NOH)NR'R",-C(O)NR'R",-C(=NCN)-NR'R",-C(=NR)NR'R",-C(=NR')SR",-NR'C(=NCN)SR",-CONRSO2R',-C(S)NR'R",-S(O)qR,-SO2NR'R",-SO2NRC(O)R',-OS(O)2R,-PO(OR)2和-NO2；
其中p为0-6，q为0-2，每一个R、R'和R"独立地选自H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-6烷芳基、C1-6烷杂芳基和C1-6烷杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-6烷芳基、C1-6烷杂芳基或C1-6烷杂环基可以选择性地被一个到六个相同或不同的选自如下基团中的基团所取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-CO2H、CF3、CN、苯基、NH2和–NO2；或者当R'和R"连接至相同的氮原子时，它们可以与其所连接的那个原子一起形成5-7元含氮的杂环。
起始的处理步骤包括在钯催化剂的存在下，将式(2)的化合物与式(3)的炔烃偶合。
在一个优选的实施方案中，在偶合反应中使用了相当于式(2)的2或更多摩尔当量的炔烃。更优选地，在偶合反应中使用了相当于(2)的2摩尔当量的(3)。所述第一当量与酚进行格林尼亚金属取代并且第二当量与生成的式(2)的酚盐偶合。在该实施方案中，优选的炔烃(3)为1-丙炔基溴化镁。更为优选地，所述炔烃(3)以溶于四氢呋喃(THF)中的溶液的形式存在（例如，溶于THF中的0.50M的1-丙炔基溴化镁，可从奥尔德里奇公司购得）。一种可选的方法是使用1当量的格氏试剂，例如甲基溴化镁或异丙基溴化镁制备苯酚镁，然后将生成的酚盐与大约1摩尔当量的(3)偶合。
在一个实施方案中，(2)中的Hal为I。
所述钯催化剂可以是已知的适合于例如Kumuda、Negishi、Sonogashira、Suzuki或Stille偶合化学中的任何合适的Pd(0)或Pd(II)复合物。优选地，所述钯催化剂选自Pd(PPh3)2Cl2(双(三苯基膦)氯化钯(II))、Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(NH3)2Cl2、Pd(NH3)2(NO2)2、PdCl2(CH3CN)2和Pd(双苯亚甲基丙酮)3。
所述钯催化剂的含量为催化量，优选地，所述钯催化剂相对于炔烃(3)为0.01-0.20摩尔当量。
在一个实施方案中，(2)中的Hal为I，炔烃(3)为1-丙炔基溴化镁，所述钯催化剂为Pd(PPh3)2Cl2。
在惰性气氛(例如，氮气或氩气)下且在极性非质子溶剂(或极性非质子溶剂的混合物)例如二乙醚、乙酸乙酯和THF中进行所述偶合反应。该反应优选在THF中进行。
在一个实施方案中，反应器被惰性气体吹扫，然后装入(2)、钯催化剂和溶剂(优选为THF)。该混合物优选被冷却至15℃-18℃，逐滴加入(3)的THF溶液，滴加的速度为可以使反应温度保持在30℃以下。
所述偶合反应（在加入所有组分后）优选被升温至室温，然后加热回流。可通过TLC或HPLC监测反应过程。
可以理解，由上述反应生成的偶合产物是式(3a)的化合物：
在步骤(b)中，在低于50℃的温度下，在含有一氧化碳(CO)时该产物与式(4)的化合物发生原位反应。
优选地，在加入式(4)的化合物和CO之前，来自步骤(a)的溶剂在真空下被蒸馏至该溶剂初始量的大约50-75%，此时加入无水二甲亚砜(DMSO)，然后继续蒸馏直至大部分残余的THF（来自步骤(a))被从反应混合物中除去。因此，在一个实施方案中，用于步骤(a)的溶剂为THF，用于步骤(b)的溶剂为DMSO。
一旦来自步骤(a)的溶剂被DMSO所替换，则反应器（含有(3a)）可装入(4)，然后将所述反应器回填惰性气体(例如，氮气或氩气)。然后优选对所述反应器进行排气并充入CO(优选在大气压和4psi之间)，然后所述反应可以在低于50℃的温度下进行。
优选地，所述反应在10-40℃的温度下进行，更优选在15-30℃下进行，最优选从大约25℃-大约30℃下进行。
在这一点上，本发明人出乎意料地发现，当所述反应在低于50℃的温度下进行时（优选在大约30℃），这样的温度似乎可以对多环偶合反应（heteroannulativecouplingreaction）中引入CO产生积极的影响。不希望受到任何具体理论的制约，可以认为，在较低温度下引入的CO增加可能有两方面原因：(i)在较低温度下溶解的CO气体的浓度更高，使得被引入到Pd(II)芳基中间体中以生成Pd(II)芳酰基中间体的CO增加，以及(ii)Pd(II)芳酰基中间体类比等量的Pd(II)芳基中间体更具亲电子性，前者在较低的温度下比Pd(II)芳基中间体更易发生多环偶合反应生成邻炔基酚。进一步的猜测可能是温度的增加会使得在引入CO之前进行竞争性多环偶合反应中的活性较低的Pd(II)芳基中间体的量增多。总之，降低反应温度的最终效果大大改善了反应的效率，并且有助于反应的可放大性，因为其将对环化/羰基化产物的色谱法提纯的需要降至最低。
因此，这些条件使得对于在较高温度下进行的类似反应中更为常见的不需要的非-CO引入的苯并呋喃副产物的产生降至最低。将这样的副产物降至最低的优势是可以避免大规模的进一步提纯（即，例如，对于色谱步骤的需要）。
可通过TLC或HPLC监测反应过程。在一个实施方案中R2为I，反应温度为25℃-35℃，更优选为大约30℃。
来自于所述反应的环化/羰基化产物由式(Ia')表示：
该产物可以通过用HCl水溶液淬灭所述反应混合物并将生成的溶液进行过滤而从所述反应混合物中进行提取。然而在这之前，优选向粗反应混合物中加入三丁基膦，使得Pd催化剂被除去。优选地，加入的三丁基膦的量为所述钯催化剂的0.8-1.2摩尔当量。
在进一步优选的实施方案中，在完成上述反应步骤后，将粗反应混合物再一次用大约相当于所述钯催化剂的2-4摩尔当量的三丁基膦进行处理。本发明人发现，在该阶段加入三丁基膦（优选以两个独立的部分加入）显著地将可能与最终产物（式(1)的化合物或其盐/酯）结合的Pd的量降至最低。这一步骤的好处是可以获得优于可接受的终产物的纯度。如果没有这一步骤，则在终产物中仍可能会残留有不可接受水平的Pd(即，高于管理机关所接受的重金属的水平)。管理部门例如US-FDA要求Pd在药物中的水平在<10ppm以下较为理想。在该实施方案中，复合的三丁基膦/Pd催化剂通常会形成一种沉淀物，该沉淀物可通过过滤除去（优选采用两步过滤法，第一步采用硅藻土垫，第二步通过使用0.45μm的PTFE过滤器)。在用三丁基膦处理后，Pd的水平(例如，在R1为Me的式(I)或(Ia)的化合物中)低于2ppm，这处于可接受的水平内。
一旦环化/羰基化步骤完成，则式(1a')的化合物的C-7羟基保护基团(P)可能被除去。在一个实施方案中P优选为异丙基基团。因此，例如，可以通过在低温下（例如，0℃-10℃）将步骤(b)的产物用溶于二氯甲烷(DCM)的三氯化硼(BCl3)处理而将该基团除去。
用于羟基的其他合适的保护基团对本领域技术人员是已知的，并且可以在例如ProtectiveGroupsinOrganicsynthesis（有机合成中的保护基团）（T.W.Greene和P.Wutz，JohnWiley&Son,第3版）中找到。用于除去这些基团的条件也可在上述文本中找到，这篇文献以其全部内容被结合到本文中。其他用于C-7羟基的著名的保护基团可以包括支链的烷基醚，例如-O-仲丁基，-O-叔丁基，以及-O三苯甲基,-OPMB等等。
然后未被保护的C-7羟基会被转变为磷酸酯或所述酯的盐。在一个优选的实施方案中，所述C-7羟基被转化为其磷酸酯二钠，得到式(1a)的化合物。
在这一反应中，式(1)的化合物起始用非亲核性的碱例如三乙胺(TEA)处理，然后在较低的温度下（例如，-10℃-0℃)用磷酰氯处理。这一反应可以在氯化溶剂例如二氯甲烷中进行。
可以通过向磷酸酯中间体的溶液中，优选为磷酸酯中间体的乙腈溶液中加入NaOH水溶液生成所述磷酸酯中间体的二钠盐。
作为进一步优选的实施方案，生成的盐（式(1a)的化合物)可以通过过滤（在部分真空下），以及优选用醚洗涤并在大气压下干燥而从反应混合物中除去。优选地，所述干燥步骤在室温和大气压下进行，并且已经发现在为了维持所述磷酸酯最大的稳定性方面以及为了实现在最终的磷酸酯二钠产物(1a)中含有可接受的低水平的式(1)的化合物方面，所述干燥步骤是非常重要的。在这一点上，已经发现(1)的水平低于2%将确保可以溶解于药学上可接受的载体例如0.9%生理盐水中。
因此，从上文可知，还应该理解的是，在生产式(I)和(Ia')的化合物时又一重要的中间体为式(2)的取代的卤酚：
其中P为如上文所述的合适的保护基团。
因此，在另一方面，本发明提供了一种制备公斤级的式(2)的化合物的方法，包括如下步骤：
(a)对邻香草醛的2-羟基基团进行保护，形成(2a)；
(b)对(2a)进行氧化并皂化中间体甲酸酯，形成(2b)；以及
(c)对(2b)进行卤代，形成(2)。
因此，本发明也包括在生产式(2)时使用反应步骤(a)–(c)，式(2)，这进而可能使得需要进行本文中描述的另外的处理步骤，以制备公斤级的式(I)或(Ia')的化合物。
在一个实施方案中，并且具体结合上文的处理步骤(a)到(c)，P为异丙基基团。因此，在一个实施方案中，步骤(a)包括用2-溴丙烷处理邻香草醛。优选地，这一反应在弱碱例如碳酸钾的存在下进行。可选的碱可以包括碳酸铯、碳酸钠或氢化钠。通过使用溶于二氯甲烷(DCM)的间-氯过氧苯甲酸(间-CPBA)可以进行醛的拜尔-维利格（Baeyer－villiger）氧化获得甲酸酯。一种可选的方法是使用过氧化氢作为氧化试剂。可以使用氢氧化钠水溶液对所述甲酸酯进行皂化。其他的无机碱，例如碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化锂可以是用于皂化的可选试剂。可以选择用于碘化的试剂以提供对酚羟基的邻位进行碘化的区域专一性。相对于可选的保护策略，即保护基团引导对氧的邻位进行锂化来说，这一方法的步骤更少。用于直接碘化羟基的邻位的试剂包括碘/醋酸铜(II)、碘/三氟乙酸银，以及碘/叔丁胺。
下列的实施例旨在解释本发明，不应该被解释为是对本发明的限制。
实施例
实施例1
步骤a)+b)
所有试剂均来源于Sigma-Aldrich公司。
1.将一个干燥的12L三颈圆底烧瓶用N2吹扫。在N2下向该烧瓶中加入化合物(A)(200g，649.1mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(23g，32mmol)以及无水THF(1.3L)。然后该烧瓶用N2冲扫5分钟。该混合物然后用水浴(15-18℃)冷却，并加入0.5M的1-丙炔基溴化镁溶液（1.4mol溶于2.8L无水THF中），同时保持内部温度<30℃。注意：在添加过程中会生成丙炔气体。
2.添加后，将溶液在N2氛围下加热回流5-9小时。通过TLC(30%EtOAc/己烷；UV和PMA)或HPLC对反应进行监测。
3.在35℃（水浴温度）、真空下对反应混合物进行浓缩，除去溶剂的大约3/4。然后加入无水DMSO(2.4L)，继续除去THF直至THF被完全除去（当蒸馏液以显著更低的速率生成时的点）。
4.然后将所述12L烧瓶装上顶部搅拌器(通过气密性接头)、连接至球形瓶的进气龙头和热电偶。然后加入化合物(B)(229g，779mmol)，将烧瓶排气并回填N2两次。然后将球形瓶充满CO，将所述烧瓶排气并填充CO两次，并将得到的混合物充分搅拌并加热至30±5℃达12-18小时。通过TLC(30%EtOAc/己烷；PMA)或HPLC对反应进行监测(说明：中间体<3%或以每小时<2%的速率减少)。
5.一旦反应达到完全反应，则加入三丁基膦(32mL，130mmol)，并将反应混合物再搅拌30分钟。
6.然后加入冰水(2.4L)，立即生成浆料，加入1M的HCl溶液(380mmolHCl溶于380mL水中)，对得到的混合物搅拌10分钟，达到pH为4-5(在pH5以下所述浆料变成很容易过滤的浆料)。通过C类玻璃漏斗过滤沉淀物，用水(800mL)、甲醇(600mL)洗涤并再次用甲醇(400mL)洗涤。
7.将收集到的固体溶于DCM(400mL)中；如果需要的话，可以进一步使用DCM实现完全溶解。向溶液中加入三丁基膦(20mL，80mmol)，然后将得到的混合物搅拌0.5小时。通过硅藻土垫(用DCM预先洗涤过)过滤溶液，并用另外的DCM(100mL)冲洗。将滤液继而通过0.45微米的PTFE过滤器过滤，并在30-40℃（水浴温度）和真空下浓缩该溶液直至得到浓稠的浆料（终容量为～350mL)。在搅拌下，分两部分将甲醇(600mL)加入浆料中，在加入第一部分甲醇(～300mL)后，将生成的浆料再次在真空下浓缩至～400mL；在加入第二部分甲醇后，将浆料再次在真空下浓缩至～300-400mL。在该阶段将混合物通过C类玻璃漏斗过滤。将收集的固体用甲醇(200mL)洗涤，并在40-50℃的高度真空下干燥超过5小时，生成白色固体的产物。收率：148.72g(55.3%)。Rf=0.43(30%EtOAc/己烷)。HPLC显示为100%的纯度。
步骤c)
1.将一个3L的三颈圆底烧瓶装上顶部搅拌器、加料漏斗以及热电偶/N2入口。在N2氛围下向该烧瓶中加入(C)(147.5g，355.9mmol)和无水DCM(740mL)，用冰水浴冷却该溶液。当内部温度<5℃时，通过加料漏斗加入1M的BCl3溶液(360mmolBCl3溶于360mLDCM中)，同时保持内部温度<20℃(添加时间～1分钟；T最大=15.1℃)。
2.一旦该放热反应完成，则去除冰水浴，并可以在室温下将得到的混合物搅拌1-1.5小时，通过TLC(50%EtOAc/己烷；将反应混合物直接点在TLC板上)监测反应显示在该阶段下完成了～40%。在按照上面列出的方式加入另外两批1M的BCl3溶液(72mmolBCl3溶于72mLDCM中)，两批之间在室温下间隔的反应时间为1-1.5小时后，TLC显示反应完成。HPLC显示有0.55%的起始物料的残余。
3.将所述反应混合物冷却至5℃，小心加入10%的NH4Cl水溶液(830mmolNH4Cl溶于440mL水中)，将得到的混合物搅拌10分钟（观察到少量沉淀物）。向该混合物中加入甲醇(300mL)，大部分固体溶解。底部的DCM层被分离出，用DCM(150mL)和甲醇(44mL)的混合物对水层进行萃取。
注意：可以使用另外量的DCM/甲醇溶剂混合物和水以帮助萃取形成乳液状。
4.混合的DCM/甲醇萃取液在真空下被浓缩至容积的～2/3(～450mL)。加入甲醇(300mL)，然后再次在真空下浓缩至容积的～2/3(300-450mL)。对得到的混合物进行过滤，并用甲醇(150mL)洗涤。
5.将收集的固体在40-50℃的高度真空下干燥，生成浅黄色固体。收率：122.6g(92.5%)。HPLC显示纯度为99.06%。(Pd含量:1.7ppm，通过电感耦合等离子体质谱分析(ICPMS)测定)。
步骤d)
1.将一个2L的三颈圆底烧瓶装上加料漏斗、热电偶和顶部搅拌器，该烧瓶用N2吹扫。向该烧瓶中加入(D)(112.3g，301.6mmol)和无水DCM(550mL)，搅拌生成橙色浆料。通过加料漏斗加入三乙胺(61.8mL，443mmol)，搅拌30分钟，生成混浊的橙色溶液。
注意：轻微放热：T=12-15℃。
2.将另一个2L的三颈圆底烧瓶装上加料漏斗、热电偶和顶部搅拌器。该烧瓶用氮气吹扫，并向该烧瓶中加入无水DCM(550mL)和磷酰氯(68.8mL,738mmol)。该溶液然后用冰-甲醇浴冷却，当内部温度达到-10℃时，在快速搅拌下，通过加料漏斗逐滴加入制备的(D)/DCM/三乙胺混合物，同时保持内部温度<3℃(添加时间～20分钟。)用DCM(20mL)漂洗所述烧瓶和加料漏斗并冲入到反应混合物中。在添加后，将得到的混合物在-10℃和0℃之间搅拌10分钟。然后将所述混合物在30℃(水浴温度)的真空下浓缩，生成橙色浆料。
3.向生成的浆料中加入甲苯(235mL)，然后将该浆料在40℃(水浴温度)的真空下浓缩，生成橙色固体。向该固体中加入乙腈(220mL)，在40℃(水浴温度)的真空下再次除去溶剂。
4.将含有上述产物的烧瓶装上热电偶、顶部搅拌器和加料漏斗，并向烧瓶中加入乙腈(330mL)。在快速搅拌下，将该浆料用冰水浴冷却。当内部温度达到<-5℃时，缓慢加入1M的NaOH溶液(1.3molNaOH溶于1.3L水中)，维持内部温度<35℃。(注意：仅仅添加最初几毫升就严重放热；pH～13-14)。将得到的溶液在40℃(水浴温度)的真空下浓缩，生成橙色固体。
5.将含有上述固体的烧瓶装上加料漏斗、热电偶和顶部搅拌器，加入水(200mL)，搅拌该混合物(pH～3-4)。加入1M的NaOH溶液(484mmolNaOH溶于484mL水中)，直至pH稳定在～10-11(添加时间～0.5小时)。
6.制备一个硅藻土塞（在大小为600mL的C类玻璃漏斗中高为～7-8cm），将所述硅藻土在水中制成浆并除去水；用丙酮及充足的水洗涤，直至生成的水滤液接近澄清(注意:水必须是最后洗涤)。将获得的产物混合物(pH～10-11)通过所述硅藻土垫过滤并用水(100mL)漂洗。在该阶段下，获得滤液为黄绿色，重1171g，pH～11。将所述滤液移入一个5L的三颈圆底烧瓶中。
7.该烧瓶装有顶部搅拌器、加料漏斗和热电偶，并用水浴冷却。在良好搅拌的作用下，通过加料漏斗加入浓HCl(37:63,HCl:水，70mL)，直至pH达到～0-2，得到浓稠的灰白色浆料。向该浆料中加入DCM(1L)，然后加入甲醇(1L)，得到清澈的两相溶液。对水层的pH进行检测，确保pH为～0-2。分离出有机层，用DCM(100mL)对水层进行萃取。
8.将混合的有机层在无水Na2SO4(100g)上进行干燥并搅拌～20分钟。将得到的溶液在30℃(水浴温度)的真空下过滤并浓缩，在室温下进一步干燥，直至在超过0.5小时下重量变化<2%，得到粗酸(120g)。
9.将含有上述产物的烧瓶装上顶部搅拌器、热电偶和加料漏斗。用水浴冷却该烧瓶，并加入甲醇(200mL)。在25分钟内向该烧瓶中分批加入1M的NaOH溶液(500mmolNaOH溶于500ml水中)，直至pH稳定在～10-11。
10.将获得的浆料在40℃(水浴温度)的真空下浓缩，并称重为390g(目标重量为所述粗酸重量(120g)的三至四倍(360-480g))。浆料为接近澄清的暗色溶液，pH为～9-10，仅含有少量的橙色固体块。将该烧瓶装上顶部搅拌器，在搅拌下(10分钟)加入1M的NaOH溶液(5mmolNaOH溶于5.0mL水中)，调节pH至～10-11，此时所述橙色固体几乎全部溶解。
11.在快速搅拌下，向所述浆料中加入乙腈(2.06L)，对该混合物搅拌30-60分钟。然后将生成的混合物通过C类玻璃漏斗过滤，用乙腈(220mL)、二乙醚(220mL)洗涤该固体，并再次用二乙醚(220mL)洗涤。一旦滤液停止往下滴，则将真空再维持10-20分钟，得到乳脂状的固体。将该固体转移至玻璃干燥盘上；用一层Kimwipe覆盖，在隔离器中干燥，空气可流经表面。
12.在置于隔离器的空气中总共42小时后，将得到的物料装入一个棕色玻璃瓶中。收率：134g(89.5%)。HPLC(三次测量，取平均值):99.18%。ICP显示8.5%的Na和5.1%的P。KF显示含11.1%的水。残余溶剂试验显示含有二乙醚2997ppm和乙腈100ppm。未检测到DCM、甲醇和甲苯。
实施例2
1)制备取代的碘苯酚起始物料(III)
(a):生成异丙醚(I)
在氮气下向反应器中加入无水DMF(35L)，然后在室温下加入邻香草醛(7.0kg,46mol)和K2CO3(15kg，109mol)。在室温下缓慢加入2-溴丙烷(7.0L,75mol)。反应混合物被设定在110℃下回流，直至经TLC和HPLC测定反应达到完全(1.5小时)。得到的反应混合物可以被冷却至室温，向该混合物中加入水(50L)。所述反应混合物用EtOAc(3×50L)进行萃取。将聚集的有机物用水(8×25L)和饱和的NaCl水溶液(25L)洗涤，在Na2SO4(5kg)上干燥。将所述有机物浓缩，生成纯液体的化合物(I)。产量：8.9公斤(数量)。
(b):醛(II)的拜尔-维利格氧化
向反应器中装入(2)(8.9kg，46mol)，然后加入无水DCM(180L)并冷却至0-5℃。然后分批加入间-CPBA(75%,20kg,87mol)，同时维持反应混合物的温度在0-5℃的范围内。在室温下对混合物搅拌18小时，通过TLC测定反应达到完全。对得到的沉淀物进行过滤，并用无水DCM(20L)洗涤，然后对滤液进行蒸馏，得到残渣，然后将所述残渣溶于甲醇(180L)中。加入NaOH(3.8kg，95mol)溶于水(5.3L)形成的溶液，在室温下搅拌混合物2小时。蒸馏出甲醇，然后用饱和的NH4Cl水溶液(35L)稀释残渣，并用EtOAc(3×50L)进行萃取。将聚集的有机物用水(2×40L)，饱和的NaCl水溶液(40L)洗涤，并在Na2SO4(5kg)上干燥。将所述有机物浓缩，生成纯液体的化合物(II)。产量：8.4公斤(数量)。.
(c):对酚(III)的邻位进行碘化
向反应器中装入碘(17kg,67mol)溶于乙酸(90L)形成的溶液，并且加入(II)(8.4kg,46mol)。加入Cu(CO2CH3)2·H2O(10kg，50mol)，在55℃下将反应混合物加热22小时，并通过TLC确定反应达到完全。蒸馏出乙酸，并向剩余物中加入EtOAc(100L)。将有机层用Na2S2O3水溶液(5×25L)、水(3×50L)、饱和的NaCl水溶液(50L)洗涤，并在Na2SO4(5kg)上干燥。将挥发物蒸馏掉，通过柱色谱法对粗产物进行纯化，使用60-120硅土和溶于石油醚中的10%EtOAc作为洗脱剂。产量：2.5公斤(18%)。
2)多组分偶合以生成(V)
1.用N2对50加仑的搪玻璃反应罐进行吹扫，夹套温度被设定为22.5℃。加入(III)(2.286kg，7.419mol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.253kg，0.360mol)和无水THF(14.3kg)。然后该反应器用N2吹扫5分钟。然后将得到的混合物冷却至16℃，在超过19分钟内加入0.5M的1-丙炔基溴化镁溶于THF(16.0mol，30.3kg)形成的溶液，维持内部温度<30℃。注意：在添加过程中会生成丙炔气体。
2.在添加后，将得到的溶液加热回流9小时。通过HPLC监测反应，当(III)的量不到3%时判定反应达到完全。
3.将得到的反应混合物在<35℃下通过溶剂交换蒸馏进行浓缩，除去～1/2的溶剂。加入无水DMSO(29.9kg)，剩余的THF在<35℃的真空下被除去。
4.向反应器中再次充满N2并装上进气口。加入1-碘-3,4,5-三甲氧苯(IV)(2.585kg，8.790mol)。将得到的混合物进行排气并再次填充氮气，然后排气并再次用CO回填两次。调节气体调节器，向反应器中加入1-4psi的CO。在195rpm下对反应混合物进行搅拌并加热至30℃达39小时，通过HPLC进行监测。
5.当反应显示达到完全后，排出CO并用N2吹扫8分钟。将反应温度维持在30℃，加入三丁基膦(0.297kg，0.936mol)，并对反应混合物搅拌30分钟。
6.加入1℃的RO/DI水(27.3L)，立即生成浆料。在10L的Nalgene瓶中配制HCl水溶液(37%HCl，(0.54kgHCl)和水(4.5L))，向反应器内的浆料中加入4.35kg的这种溶液，搅拌17分钟，最终的pH～5。对沉淀物通过Nutsche过滤器进行过滤，用N2按压，然后用水(10L)洗涤，并再次用N2按压。向剩余物中加入甲醇(6.0kg)，将该物料浆化15分钟，然后用N2按压。用甲醇(3.70kg)重复上述步骤。将获得的固体在N2下置于22.5℃的Nutsche过滤器中干燥59小时。
7.将固体转移至合适尺寸的装有顶部搅拌器和进气口的三颈圆底烧瓶中，并溶于DCM(4.6L)中。向得到的溶液中加入三丁基膦(234mL，937mmol)，然后将混合物搅拌39分钟。将得到的溶液通过10cm的用DCM预先洗涤过的硅藻土垫过滤，并用冲洗过硅藻土垫的DCM(1.18L)冲洗圆底烧瓶。然后将得到的滤液通过0.45微米的PTFEOmnipore亲水性膜滤器过滤，用DCM(450mL)冲洗并再次用DCM(225mL)冲洗。将得到的滤液在旋转蒸发仪上在<40℃下浓缩，直至生成浓稠的浆料（溶剂未被除去至干燥）。在搅拌下，向浆料中分两批次加入甲醇(6.8L)。在加入第一批甲醇(～1/2容量)后，将生成的浆料再次浓缩但不至干燥；在加入第二批甲醇后，将浆料再次浓缩至最终质量为5.29kg。然后将得到的浆料通过C类烧结玻璃漏斗过滤，将收集的固体用甲醇(2.2L)洗涤。在真空和氩气流下将产物置于过滤器上16小时，然后移入隔离真空干燥箱，在高度真空、和室温温度下干燥16小时，得到白色固体的产物(V)。收率：1475g(48%)。HPLC显示为99.82%的纯度。
3)异丙醚(V)的脱保护以制备(VI)
1.将一个合适大小的三颈圆底烧瓶装上顶部搅拌器、加料漏斗、热电偶和氩气进口。向烧瓶中加入(V)(1475g，3.56mol)和无水DCM(7.4L)，并将得到的溶液用冰水浴冷却至<5℃。当内部温度为2.2℃时，分两批次加入1.0M的BCl3溶于DCM(3698mL，3.70mol)形成的溶液（每批次为～1/2容积），维持内部温度<20℃(第一批次1858mL的添加时间=14分钟；T最大=8.0℃，第二批次1840mL的添加时间=104分钟；T最大=8.2℃)。
2.去掉冷却浴，可以将得到的混合物升温至室温，搅拌81分钟。混合物的TLC(50%EtOAc/己烷；将反应混合物直接点在TLC板上；Rf=0.36)显示反应未完全。在超过3分钟内，向20℃的混合物中加入1.0M的BCl3溶于DCM(700mL，0.7mol)形成的溶液(T最大=22.9℃)并搅拌1.5小时，在这之后反应未完全。在超过21分钟内加入另一部分的1.0M的BCl3溶于DCM(710mL，0.71mol)形成的的溶液(T最大=21.6℃)并搅拌3.5小时，在这之后反应未完全。在超过7分钟内加入另一部分的1.0M的BCl3溶于DCM(352mL，0.352mol)形成的的溶液(T最大=20.4℃)并搅拌1.5小时，在这之后TLC显示反应完全。
3.将得到的反应混合物冷却至3.8℃，在超过37分钟内小心加入NH4Cl水溶液(451.05g，溶于4.0LRO/DI水中)。(注意：在开始时即剧烈地放热并放气，T最大=19.9℃)，搅拌11分钟。向淬灭后的混合物中加入甲醇(3.0L)，将各层充分混合11分钟。使其分层，收集底部的DCM层。将水层进一步用DCM(1480mL)和甲醇(440mL)的混合溶剂萃取，将各层充分混合6分钟，然后使其分层，收集DCM层，并与前面收集的DCM层混合。
4.将混合的萃取液在旋转蒸发仪上浓缩至起始物料重量(2605g)的大约3倍。加入甲醇(3.0L)，将得到的混合物再次在旋转蒸发仪上浓缩，这次浓缩至3686g。然后将所述混合物在C类烧结漏斗上过滤，将收集的固体用甲醇(1.45L)洗涤。将所述固体在真空和室温下干燥3天，生成浅黄色固体的化合物VI。收率：1209g(91%)。HPLC纯度∶96.13%。
注意:在实施例1中，此时使用ICP-MS测定钯含量，Pd:1.7ppm。
4)形成磷酸酯以生成(VII)
1.将一个合适大小的三颈圆底烧瓶装上热电偶和顶部搅拌器。将烧瓶用氩气吹扫，加入(VI)(1209g，3.247mol)和无水DCM(6.0L)，搅拌生成橙色浆料。缓慢加入三乙胺(670mL，4.807mol)，搅拌50分钟，生成混浊的橙色溶液。
2.将另一个三颈圆底烧瓶装上加料漏斗、热电偶、顶部搅拌器和进气口。将烧瓶用氩气吹扫，向该烧瓶中加入无水DCM(6.0L)和磷酰氯(740mL，7.94mol)。将得到的溶液用冰-甲醇浴冷却32分钟，当内部温度达到-7.6℃时，在快速搅拌下，将制备好的(VI)/DCM/三乙胺混合物在超过51分钟下通过加料漏斗逐滴加入，维持内部温度低于-1.7℃。用DCM(265mL)漂洗烧瓶和加料漏斗并将冲洗液加入到反应混合物中。在添加后，将得到的混合物在-15℃和-5℃之间搅拌15分钟。然后在<40℃下将所述混合物在旋转蒸发仪上浓缩，生成橙色浆料。
3.向生成的浆料中加入甲苯(2.45L)，该浆料在真空下（<40℃）浓缩至干燥，生成橙色固体。向该固体中加入乙腈(2.55L)，该溶剂再次在真空下(<40℃)被除去。
4.将含有上述产物的烧瓶中装上热电偶、顶部搅拌器、加料漏斗和排气管，加入乙腈(3975mL)。在快速搅拌下，用冰水浴冷却所述浆料，当内部温度达到4.7℃时(48分钟)，在超过30分钟内缓慢加入1.0M的NaOH溶于RO/DI水(14.1L，冷却至4℃)形成的溶液(T最大=18.0℃)，达到pH13(注意:仅最初几毫升的加入产生剧烈放热)。将得到的溶液在真空下(<40℃)浓缩至干燥，生成橙色固体。
5.将含有上述固体的烧瓶装上温度计、排气管和顶部搅拌器，在快速搅拌下加入RO/DI水(2.5L)(pH～8)。在超过5小时内分批(每次～1L)加入1.0M的NaOH溶于RO/DI水(4.5L)形成的溶液，直至pH稳定在～11。
6.制备硅藻土塞(在C类玻璃漏斗中10cm高)。将硅藻土制成浆并除去水；用丙酮和充足的水洗涤，直至水滤液接近澄清(注意:水必须是最后洗涤)。将混浊的产物混合物通过硅藻土垫进行过滤；用RO/DI水(1.2L)冲洗，并将滤液(pH～12)转移进三颈圆底烧瓶中。
7.该烧瓶装有顶部搅拌器、加料漏斗、排气口和热电偶，并用自来水浴冷却。在快速搅拌下，在超过12分钟内加入37%的HCl溶液(730mL)直至达到pH为0，得到浓稠的灰白色浆料。向该浆料中加入DCM(10.875L)，然后加入甲醇(10.87L)并将各层充分混合7分钟，直至生成清澈的两相溶液(水层的pH为0)。分离出有机层，用DCM(1.2L)对水层进行进一步萃取。
8.使混合的有机层在无水Na2SO4(1226g)上干燥并搅拌21分钟。将溶液通过C类玻璃漏斗过滤，用足够的DCM洗涤并将滤液在真空下（<40℃）浓缩至干燥，并在室温和真空下进一步干燥，直至在超过0.5小时内重量变化<2%，得到粗酸(2108g)。
9.将含有上述产物的烧瓶装上顶部搅拌器、热电偶和排气管，并用自来水浴冷却。加入甲醇(2.4L)，随后在超过～3小时内在快速搅拌下分批加入(每次～1L)1.0M的NaOH溶于RO/DI水形成的溶液(4645mL)，直至pH稳定在～10-11(T最大=24.9℃)。
10.将浆料在旋转蒸发仪上（<40℃）浓缩至重量为4483g，pH为8。将烧瓶装上顶部搅拌器，分批加入(每次～100mL)1.0M的NaOH溶于RO/DI水形成的溶液(355mL)，将pH调节至11，在每次添加之间搅拌10-15分钟(T最大=27.3℃)。
11.在快速搅拌下加入乙腈(22.5L)，将生成的混合物搅拌60分钟，并通过C类玻璃漏斗，仅使用部分真空进行过滤，无需用惰性气体覆盖。将收集的固体用乙腈(3.62L)和二乙醚(3.6L)洗涤，一旦滤液停止下滴，则进一步维持真空16分钟，得到乳脂状的固体。使所述固体疏松并将其转移至玻璃干燥盘上；用Kimwipe层覆盖，在室温和大气压下在隔离器中干燥47小时，空气可流经表面，直至在超过1小时内重量变化<0.5%。
12.将物料(VII)包装于棕色玻璃瓶中。收率：1393g，(86%)。HPLC∶99.94%。ICP-MS显示7.4%的Na、6.2%的P，未检测到Pd。KF显示含12.8%的水。残余溶剂试验显示含有二乙醚713ppm；未检测到乙腈、DCM、甲醇和甲苯。

Claims (16)

1.一种制备公斤量的式(1)化合物或其C-7磷酸酯二钠的方法：
其中R1是C1-C4烷基，C2-C4链烯基或C2-C5炔基；
所述方法包括如下步骤：
a)在钯催化剂的存在下，将式(2)的化合物与式(3)的炔烃偶合，
其中Hal为I或Br，以及
P为羟基保护基团；
b)25-35℃的温度下，在存在CO时将步骤a)合成的偶合产物与式(4)的化合物进行原位反应，
其中R2为Br、I或CF3SO3；以及
c)除去C-7羟基保护基团，得到式(1)的化合物，以及可选地将C-7羟基转化成其磷酸酯二钠。
2.一种制备公斤级量的式(1a)化合物的方法，
所述方法包括如下步骤：
a)在钯催化剂的存在下，将式(2)的化合物与式(3)的炔烃偶合，
其中Hal为I或Br，
P为羟基保护基团；以及
R1为C1-C4烷基，C2-C4链烯基或C2-C5炔基；
b)25-35℃的温度下，在存在CO时将合成的偶合产物与式(4)的化合物进行原位反应，
其中R2为Br、I或CF3SO3；
c)用三丁基膦处理生成的化合物，使得基本除去钯催化剂；以及
d)可选地除去C-7羟基保护基团，得到式(1)的化合物；以及
e)可选地将C-7羟基转化成磷酸酯二钠，得到式(1a)的化合物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂为双(三苯基膦)氯化钯(II)。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，式(3)的化合物为1-丙炔基溴化镁。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，式(2)化合物的P为异丙基。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，式(4)化合物的R2为碘。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述CO插入步骤在CO为1-4psi下进行。
8.一种制备公斤量的式(1)化合物或其C-7磷酸酯二钠的方法
其中R1是C1-C4烷基，C2-C4链烯基或C2-C5炔基；
所述方法包括如下步骤：
(a)保护邻香草醛的2-羟基基团，形成式(2a)的化合物；
(b)用间-CPBA氧化(2a)，随后用无机碱进行皂化，形成式(2b)的化合物；
(c)卤代(2b)，形成式(2)的化合物；
(d)在钯催化剂的存在下，将式(2)的化合物与式(3)的炔烃偶合，
其中Hal为I或Br，以及
P为羟基保护基团；
(e)25-35℃的温度下，在存在CO时将步骤(d)合成的偶合产物与式(4)的化合物进行原位反应
其中R2为Br、I或CF3SO3；以及
(f)除去C-7羟基保护基团，得到式(1)的化合物，以及可选地将C-7羟基转化成其磷酸酯二钠。
9.一种制备公斤级量的式(1a)化合物的方法，
所述方法包括如下步骤：
(a)保护邻香草醛的2-羟基基团，形成式(2a)的化合物；
(b)用间-CPBA氧化(2a)，随后用无机碱进行皂化，形成式(2b)的化合物；
(c)卤代(2b)，形成式(2)的化合物；
(d)在钯催化剂的存在下，将式(2)的化合物与式(3)的炔烃偶合，
其中Hal为I或Br，
P为羟基保护基团；以及
R1为C1-C4烷基，C2-C4链烯基或C2-C5炔基；
(e)25-35℃的温度下，在存在CO时将合成的偶合产物与式(4)的化合物进行原位反应，
其中R2为Br、I或CF3SO3；
(f)用三丁基膦处理生成的化合物，使得基本除去钯催化剂；以及
(g)除去C-7羟基保护基团，得到式(1)的化合物；以及，
(h)将C-7羟基转化成磷酸酯二钠，得到式(1a)的化合物。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂为双(三苯基膦)氯化钯(II)。
11.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于式(3)的化合物为1-丙炔基溴化镁。
12.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，式(2)化合物的P为异丙基。
13.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，式(4)化合物的R2为碘。
14.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述CO插入步骤在CO为1-4psi下进行。
15.根据权利要求1-2和8-9中任一项所述的方法，其特征在于，R1为C1-C4烷基。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，R1为甲基。
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