CN103073609B - 一种氟替卡松类衍生物的关键中间体17-β羧酸衍生物的合成方法 - Google Patents
一种氟替卡松类衍生物的关键中间体17-β羧酸衍生物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种氟替卡松类衍生物的关键中间体17-β羧酸的合成方法，所述方法以式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物为原料，在强碱和次卤酸盐氧化剂的作用下，对应制备得到式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17-β羧酸衍生物。本发明所用的氧化剂便宜易得，环境污染小，并且反应选择性好，收率高，后处理简单，产品易分离，适合工业化生产。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种丙酸（糠酸）氟替卡松及其类似物关键中间体17-β羧酸（Ⅰ）、（Ⅱ）的合成方法。
（二）背景技术
丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)为德国葛兰素威康公司开发的一种新型糖皮质激素药物，该药物与其他糖皮质激素相比具有很强的疗效和较弱的不良反应，糠酸氟替卡松( fluticasone furoate), 是由葛兰素史克( GSK )公司研发,2007年4月在美国上市的新药鼻喷雾剂,商品名为Veramyst。与丙酸氟替卡松相比，糠酸氟替卡松的受体亲和力更高，药效时间延长。
目前丙酸（糠酸）氟替卡松及其类似物关键中间体17-β羧酸（Ⅰ）、（Ⅱ）一般都是由（Ⅴ）、（Ⅵ）经高碘酸氧化得到（WO2004001369，CN100497367C，WO2008115069），该方法采用的原料合成成本较高；也有文献报道采用空气氧化（Ⅴ）、（Ⅵ）得到（Ⅰ）、（Ⅱ）（WO2004052912，J. Org. Chem., 1986, 51, 2315-2328）但是反应时间长，收率偏低；中国专利（CN1244593C）采用双氧水氧化氟米松21-乙酸酯得到17-β羧酸（Ⅰ）;中国专利（CN101838301）报道了从（Ⅲ）、（Ⅳ）经过上碘，置换，水解，氧化得到（Ⅰ）、（Ⅱ），路线繁琐，成本较高，总体收率较低。
（三）发明内容
本发明目的在于提供一种经济合理且工艺稳定的丙酸（糠酸）氟替卡松及其类似物关键中间体17-β羧酸（Ⅰ）、（Ⅱ）的制备方法，采用相对便宜的原料（Ⅲ）、（Ⅳ）在次卤素酸盐的氧化下一步合成（Ⅰ）、（Ⅱ），本发明提供的原料价格便宜，缩短了氟替卡松的合成路线，提高收率和产品质量，降低成本，适合工业化生产。
本发明采用的技术方案是：
一种式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17-β羧酸衍生物的合成方法，以式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物为原料，在强碱和次卤酸盐氧化剂的作用下，对应制备得到式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17-β羧酸衍生物;
式（I）或式（III）中，R1为H或卤素；R2、R3各自独立为H、OH或卤素；连接R4的单键为R或者S构型，R4为H、OH或C1~C4的直链烷基；
式（II）或式（IV）中，R5为H或卤素，连接R6的单键为R或者S构型，R6为H、OH或C1~C4的直链烷基；
所述卤素为F、Cl、Br或I。
所述连接R4的单键为R或者S构型，是指与R4相连接的碳为手性碳，手性碳连接R4的单键为R或者S构型均可，不影响本发明方法的实施。
所述连接R6的单键为R或者S构型，是指与R6相连接的碳为手性碳，手性碳连接R6的单键为R或者S构型均可，不影响本发明方法的实施。
进一步，所述式（I）或式（III）中，R1优选为H或F；R2优选为F；R3优选为OH；R4优选为甲基。
进一步，所述式（II）或式（IV）中，R5优选为H或F；R6优选为甲基。
进一步，本发明所述的方法包括如下步骤：将式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物、次卤酸盐、强碱在反应溶剂中，在-20℃~50℃温度下搅拌反应，反应1~10小时，反应结束后，反应液经后处理，对应制得式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17-β羧酸衍生物；
所述式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物、强碱、次卤酸盐的物质的量之比为1.0:10.0~26.0:3.0~9.0，优选为1:10~15:3~6
所述次卤酸盐为次氯酸盐、次溴酸盐或次碘酸盐。
进一步，本发明所述次卤酸盐优选为次溴酸钠、次氯酸钠或次碘酸钠，最优选次溴酸钠或次氯酸钠。
所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。
本发明所述的反应溶剂为水和有机溶剂的混合，所述有机溶剂为下列一种或两种以上的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺，优选为四氢呋喃或1,4-二氧六环。所述反应溶剂中，所述水的体积用量通常以强碱的质量计为5~20mL/g。所述有机溶剂的体积用量通常以式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物的质量计为10~30mL/g。
本发明所述反应液后处理方法为：反应液中加入过量的还原剂的水溶液，在-20℃~50℃下充分搅拌（通常搅拌15~60分钟），然后加酸调pH值到6~7，减压蒸馏回收有机溶剂，剩余液调pH值到2~3，加少量水析出固体，过滤，滤饼烘干，对应制得式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17-β羧酸衍生物；所述还原剂为亚硫酸氢钠或亚硫酸钠。
所述还原剂优选为亚硫酸氢钠。
所述还原剂的用量相对于次卤酸盐过量即可，用于还原未反应完的氧化剂，通常加入的还原剂、次卤酸盐的物质的量之比为2~2.5：1。所述还原剂的水溶液的质量百分浓度通常为10~15%。
所述剩余液调pH值到2~3，加少量水析出固体，是指剩余液调pH值到2~3后，根据其中水的含量多少，已有少量固体析出，可再加少量水，使产物完全析出即可。有时剩余液中含的水较多，加酸调pH值后，可能产物已经完全析出，此时不加水也可以。
更进一步，推荐本发明所述的方法包括如下步骤：次卤酸盐和强碱在溶剂水中，在-20℃~50℃温度下，加入式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物和有机溶剂，-20℃~50℃温度下搅拌反应，反应1~10小时，反应结束后，反应液中加入过量的还原剂亚硫酸氢钠或亚硫酸钠的水溶液，在-20℃~50℃下搅拌15~60分钟，然后加酸调pH值到6~7，减压蒸馏回收有机溶剂，剩余液调pH值到2~3，加少量水析出固体，过滤，滤饼烘干，对应制得式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17-β羧酸衍生物；所述有机溶剂为下列一种或两种以上：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺。
本发明所述次卤酸盐中，次氯酸钠可直接配成水溶液，加入反应液中进行反应，所述次溴酸钠和次碘酸钠由于性质不稳定，不能长时间存放，必须在反应时现场配制。常用次溴酸钠的制备方法是：NaOH溶于水中，降温到-20~-5℃，缓慢滴加溴，滴加时控制反应液温度低于0℃，滴加完毕即制得所述含有次溴酸钠的水溶液，需立即进行下步反应。由于本发明方法中也需要NaOH参与反应，因此制备次溴酸钠时，NaOH的物质的量相对于溴过量，即按照1摩尔NaOH与1摩尔溴反应制得1摩尔次溴酸钠，则参与本发明反应的实际NaOH的用量为NaOH的投料量减去溴的投料量，次溴酸钠的物质的量按照溴的物质的量来计量。
较为优选的，氧化剂次卤酸盐为次溴酸钠时，推荐本发明方法按以下步骤进行：NaOH 溶于水中，降温到-20~-5℃，缓慢滴加溴，滴加时控制反应液温度低于0℃，滴加完毕即制得所述含有次溴酸钠的水溶液，加入式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物和有机溶剂，-20℃~10℃（优选5~8℃）温度下搅拌反应，反应1~10小时（优选4小时），反应结束后，反应液加入过量的还原剂亚硫酸氢钠或亚硫酸钠的水溶液，在-20℃~10℃（优选5~8℃）温度下搅拌15~60分钟，然后加酸调pH值到6~7，减压蒸馏回收有机溶剂，剩余液调pH值到2~3，加少量水析出固体，过滤，滤饼烘干，对应制得式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17-β羧酸衍生物；所述式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物、生成次溴酸钠后剩余的NaOH、次溴酸钠的物质的量之比为1.0:10.0~26.0:3.0~9.0，即相当于式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物、NaOH总的投料量、溴的物质的量之比为1.0:13.0~35.0:3.0~9.0，优选为1:13~25:3~5，最优选为1:13~20:3.3~5。所述水的体积用量通常以NaOH的质量计为5~20mL/g，优选10mL/g。所述有机溶剂的体积用量通常以式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物的质量计为10~30mL/g，优选10~20mL/g。所述有机溶剂优选为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
较为优选的，氧化剂次卤酸盐为次氯酸钠时，推荐本发明方法按以下步骤进行：NaOH 溶于水中，降温到-20~-5℃，加入式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物和有机溶剂，缓慢滴加5~15wt%次氯酸钠的水溶液，滴加时控制反应液温度低于0℃，滴加完毕后，-10~30℃（优选5~25℃）温度下搅拌反应，反应1~10小时（优选4小时），反应结束后，反应液加入过量的还原剂亚硫酸氢钠或亚硫酸钠的水溶液，在-10~30℃（优选5~25℃）温度下搅拌15~60分钟，然后加酸调pH值到6~7，减压蒸馏回收有机溶剂，剩余液调pH值到2~3，加少量水析出固体，过滤，滤饼烘干，对应制得式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17-β羧酸衍生物；所述式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物、NaOH、次氯酸钠的物质的量之比为1.0:10.0~26.0:3.0~9.0，优选为1:10~15:3~6，最优选为1:13~15:5~6。所述总的水的体积用量通常以NaOH的质量计为5~20mL/g，优选9~10mL/g。所述有机溶剂的体积用量通常以式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物的质量计为10~30mL/g，优选10~20mL/g。所述有机溶剂优选为四氢呋喃或1,4-二氧六环。所述总的水的体积用量是用于溶解NaOH的水和次氯酸钠水溶液中溶剂水的总和。
所述加酸调pH值到6~7，一般使用浓硫酸、浓盐酸或浓硝酸，优选浓硫酸。
所述剩余液调pH值到2~3，一般使用浓硫酸来调pH值。
本发明的有益效果在于：（1）所用氧化剂环境污染小，价格便宜，使用的原料（Ⅲ）、（Ⅳ）相对于（Ⅴ）、（Ⅵ）也相对低廉；（2）反应条件温和操作简单，反应时间短；（3）反应选择性好，收率高，后处理简单，产品易分离，合工业化生产。
（四）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例中，原料9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮 由浙江仙居君业药业有限公司提供。
6α-氟-9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮 按照CN 100429221C中公开的合成方法制备得到。
6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮按照CN 101838301 A中公开的合成方法制备得到。
实施例1~4
实施例1
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入NaOH 1.5g (37.5mmol)和15ml水，搅拌溶解降温到-5℃，缓慢滴加溴1.5g (9.3mmol)，控制温度低于0℃，半小时滴加完毕，加入1,4-二氧六环20ml和9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮1.0g (2.8mmol)在5℃下搅拌反应4h，反应完毕，加入1.9g NaHSO3和19ml水，搅拌半小时，用浓硫酸调pH值到中性，减压除去二氧六环，用浓硫酸调pH值到2~3，加入水10ml，白色固体析出，过滤，滤饼干燥得到9β，11β-环氧-17α羟基-16α甲基-孕甾-1,4-二烯-3-酮-17β-羧酸0.8g，收率80%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ：0.97 (d, J=7.0Hz, 3H),1.09 (s, 3H), 1.33-1.40 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.49-1.83 (m, 4H), 2.08-2.71 (m, 6H), 2.96 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.20 (dd, J1=10.0 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J=10.0Hz, 1H); MS(ESI-) m/z 357.2 (M-H)+.
实施例2
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入NaOH 2.0g (50.0mmol)和20ml水，搅拌溶解降温到-5℃，缓慢滴加溴2.0g (12.4mmol)，控制温度低于0℃，半小时滴加完毕，加入1,4-二氧六环20ml和9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮1.0g (2.8mmol)在8℃下搅拌反应4h，反应完毕，加入2.6g NaHSO3和26ml水，搅拌半小时，用浓硫酸调pH值到中性，减压除去二氧六环，用浓硫酸调pH值到2~3，白色固体析出，过滤，滤饼干燥得到9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3-酮-17β-羧酸0.85g，收率85%。
实施例3
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入NaOH 1.5g (37.5mmol)和5ml水，搅拌溶解降温到-5℃，加入THF 10ml和9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮1.0g (2.8mmol),缓慢滴加10%的次氯酸钠10ml (15mmol)，控制温度低于0℃，半小时滴加完毕，在5℃下搅拌反应4h，反应完毕，加入3.1g NaHSO3和31ml水，搅拌半小时，用浓硫酸调pH值到中性，减压除去THF，用浓硫酸调pH值到2~3，白色固体析出，过滤，滤饼干燥得到9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3-酮-17β-羧酸0.8g，收率80%。
实施例4
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入NaOH 1.5g (37.5mmol)和5ml水，搅拌溶解降温到-5℃，加入THF 10ml和9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮1.0g (2.8mmol),缓慢滴加10%的次氯酸钠10ml (15mmol)，控制温度低于0℃，半小时滴加完毕，在25℃下搅拌反应4h，反应完毕，加入3.1g NaHSO3和31ml水，搅拌半小时，用浓硫酸调pH值到中性，减压除去THF，用浓硫酸调pH值到2~3，白色固体析出，过滤，滤饼干燥得到9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3-酮-17β-羧酸0.82g，收率82%。
实施例5~8
实施例5
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入NaOH 1.5g (37.5mmol)和15ml水，搅拌溶解降温到-5℃，缓慢滴加溴1.5g (9.3mmol)，控制温度低于0℃，半小时滴加完毕，加入THF 20ml和6α-氟-9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮1.0g (2.6mmol)在5℃下搅拌反应4h，反应完毕，加入1.9g NaHSO3和19ml水，搅拌半小时，用浓硫酸调pH值到中性，减压除去THF，用浓硫酸调pH值到2~3，加入水10ml，白色固体析出，过滤，滤饼干燥得到6α-氟-9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,-酮-17β-羧酸0.75g，收率75%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ：0.97 (d,3H, J=7.0Hz), 1.08 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.64 (q, 2H,J =12.0Hz),1.76–1.85 (m, 2H), 2.15 (d, 2H, J=11.0 Hz),2.32 (m,2H, ), 2.63–2.70 (m, 1H), 2.94–3.02 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 5.36–5.52 (2m, 1H), 6.25 (dd,1H, J1=10.0Hz, J2=1.6Hz), 6.45 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J=10.0Hz);MS(ESI-) m/z 375.2 (M-H)+.
实施例6
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入NaOH 2.0g (50.0mmol)和20ml水，搅拌溶解降温到-5℃，缓慢滴加溴2.0g (12.4mmol)，控制温度低于0℃，半小时滴加完毕，加入THF 20ml和6α-氟-9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮1.0g (2.6mmol)在8℃下搅拌反应4h，反应完毕，加入2.6g NaHSO3和26ml水，搅拌半小时，用浓硫酸调pH值到中性，减压除去THF，用浓硫酸调pH值到2~3，白色固体析出，过滤，滤饼干燥得到6α-氟-9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,-酮-17β-羧酸0.80g，收率80%。
实施例7
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入NaOH 1.5g (37.5mmol)和5ml水，搅拌溶解降温到-5℃，加入THF 20ml和6α-氟-9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮1.0g（2.6mmol）,缓慢滴加10%的次氯酸钠10ml (15mmol)，控制温度低于0℃，半小时滴加完毕，在5℃下搅拌反应4h，反应完毕，加入3.1g NaHSO3和31ml水，搅拌半小时，浓硫酸调pH值到中性，减压除去THF，用浓硫酸调pH值到2~3，白色固体析出，过滤，滤饼干燥得到6α-氟-9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,-酮-17β-羧酸0.73g，收率73%。
实施例8
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入NaOH 1.5g (37.5mmol)和5ml水，搅拌溶解降温到-5℃，加入THF 20ml和6α-氟-9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮1.0g (2.6mmol),缓慢滴加10%的次氯酸钠10ml (15mmol)，控制温度低于0℃，半小时滴加完毕，在25℃下搅拌反应4h，反应完毕，加入3.1g NaHSO3和31ml水，搅拌半小时，浓硫酸调pH值到中性，减压除去THF，用浓硫酸调pH值到2~3，白色固体析出，过滤，滤饼干燥得到6α-氟-9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,-酮-17β-羧酸0.75g，收率75%。
实施例9~12
实施例9
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入NaOH 1.5g (37.5mmol)和15ml水，搅拌溶解降温到-5℃，缓慢滴加溴1.5g (9.3mmol)，控制温度低于0℃，半小时滴加完毕，加入THF 10ml和6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮1.0g (2.5mmol)在5℃下搅拌反应4h，反应完毕，加入1.9g NaHSO3和19ml水，搅拌半小时，用浓硫酸调pH值到中性，减压除去THF，用浓硫酸调pH值到2~3，加入水10ml，白色固体析出，过滤，滤饼干燥得到6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3-酮-17β-羧酸0.80g，收率80%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (d, 3H, J=7.2Hz), 0.99 (s,3H), 1.49, (s, 3H,), 4.42 (d, 1H, J=11.2Hz), 5.54–5.70 (2m, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.27 (dd,1H,J1=10.0Hz, J2=1.6Hz), 7.24 (d, 1H, J=10.4Hz), 12.40 (s, 1H); MS(ESI-) m/z 395.2 (M-H)+.
实施例10
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入NaOH 2.0g (50.0mmol)和20ml水，搅拌溶解降温到-5℃，缓慢滴加溴2.0g (12.4mmol)，控制温度低于0℃，半小时滴加完毕，加入1,4-二氧六环20ml和6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮1.0g(2.5mmol)在8℃下搅拌反应4h，反应完毕，加入2.6g NaHSO3和26ml水，搅拌半小时，用浓硫酸调pH值到中性，减压除去二氧六环，用浓硫酸调pH值到2~3，白色固体析出，过滤，滤饼干燥得到6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3-酮-17β-羧酸0.85g，收率85%。
实施例11
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入NaOH 1.5g (37.5mmol)和5ml水，搅拌溶解降温到-5℃，加入THF 10ml和6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮1.0g(2.5mmol),缓慢滴加10%的次氯酸钠10ml (15mmol)，控制温度低于0℃，半小时滴加完毕，在5℃下搅拌反应4h，反应完毕，加入3.1g NaHSO3和31ml水，搅拌半小时，浓硫酸调pH值到中性，减压除去THF，用浓硫酸调pH值到2~3，白色固体析出，过滤，滤饼干燥得到6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3-酮-17β-羧酸0.8g，收率80%。
实施例12
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入NaOH 1.5g (37.5mmol)和5ml水，搅拌溶解降温到-5℃，加入THF 10ml和6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮1.0g(2.5mmol),缓慢滴加10%的次氯酸钠10ml (15mmol)，控制温度低于0℃，半小时滴加完毕，在25℃下搅拌反应4h，反应完毕，加入3.1g NaHSO3和31ml水，搅拌半小时，浓硫酸调pH值到中性，减压除去THF，用浓硫酸调pH值到2~3，白色固体析出，过滤，滤饼干燥得到6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3-酮-17β-羧酸0.82g，收率82%。
Claims (9)
1.一种式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的17-β羧酸衍生物的合成方法，其特征在于所述方法为：
将式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物、次卤酸盐、强碱在反应溶剂中，在-20℃～50℃温度下搅拌反应，反应1～10小时，反应结束后，反应液经后处理，对应制得式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的17-β羧酸衍生物；
所述式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物、强碱、次卤酸盐的物质的量之比为1.0:10.0～26.0:3.0～9.0；
所述次卤酸盐为次氯酸盐、次溴酸盐或次碘酸盐；
式(I)或式(III)中，R1为H或卤素；R2、R3各自独立为H、OH或卤素；R4为H、OH或C1～C4的直链烷基；
式(II)或式(IV)中，R5为H或卤素，R6为H、OH或C1～C4的直链烷基；
所述卤素为F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述式(I)或式(III)中，R1为H或F；R2为F；R3为OH；R4为甲基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述式(II)或式(IV)中，R5为H或F；R6为甲基。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述次卤酸盐为次溴酸钠、次氯酸钠或次碘酸钠。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应溶剂为水和有机溶剂的混合，所述有机溶剂为下列一种或两种以上的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应液后处理方法为：反应液中加入过量的还原剂的水溶液，在-20℃～50℃下充分搅拌，然后加酸调pH值到6～7，减压蒸馏回收有机溶剂，剩余液调pH值到2～3，加少量水析出固体，过滤，滤饼烘干，对应制得式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的17-β羧酸衍生物；所述还原剂为亚硫酸氢钠或亚硫酸钠。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤：次卤酸盐和强碱在溶剂水中，在-20℃～50℃温度下，加入式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物和有机溶剂，-20℃～50℃温度下搅拌反应，反应1～10小时，反应结束后，反应液中加入过量的还原剂亚硫酸氢钠或亚硫酸钠的水溶液，在-20℃～50℃下搅拌15～60分钟，然后加酸调pH值到6～7，减压蒸馏回收有机溶剂，剩余液调pH值到2～3，加少量水析出固体，过滤，滤饼烘干，对应制得式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的17-β羧酸衍生物；所述有机溶剂为下列一种或两种以上的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺。
9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于所述还原剂、次卤酸盐的物质的量之比为2～2.5：1，所述还原剂的水溶液的质量百分浓度为10～15％。
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