CN103073529A - 苍耳七中2-酮型-β-二氢沉香呋喃倍半萜类化合物其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苍耳七中2-酮型-β-二氢沉香呋喃倍半萜类化合物其制备方法及应用,具体为从虎耳草科苍耳七植物中分离得到一种新的β-二氢沉香呋喃倍半萜类化合物,其分子式为C31H34O9。经现代光谱分析,确定了该化合物的化学结构及立体构型,命名为(1S,4R,5S,6R,7R,8S,9S,10R)-1β-乙酰氧基-6β,9β-二苯甲酰氧基-2-酮基-8β-羟基-β-二氢沉香呋喃。体外抗肿瘤试验表明,该化合物对HepG2人体肝癌细胞和MDA-10人体乳腺癌细胞增殖具有明显的抑制作用。本发明可为研究新的抗肿瘤药物提供先导化合物,并对开发利用β-二氢沉香呋喃类化合物的新植物来源-虎耳草科苍耳七植物提供了重要的理论依据。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种抗肿瘤化合物,具体地说,涉及一种苍耳七中2-酮型-β-二氢沉香呋喃倍半萜类新化合物其制备方法及应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类生命的疾病,其死亡率仅次于心脑血管疾病,且发生率有逐年上升的趋势。抗肿瘤药物研究多年来一直是世界药学研究的热点和重点。抗肿瘤化学药物因毒副作用大,而使其临床应用受到很大限制,因此近年来从天然产物中寻找新的具有抗肿瘤活性的药物受到人们越来越多的关注。
目前,天然的β-二氢沉香呋喃类化合物主要从卫矛科植物中得到。近几十年来,先后有数百种β-二氢沉香呋喃类化合物从卫矛科南蛇藤属、卫矛属和雷公藤属等植物中分离得到,这些化合物结构新颖,类型多样,具有多种生物活性,如胃毒、麻醉、拒食等杀虫活性、细胞毒性,免疫抑制,抗癌促进,抗HIV,抗结核病毒活性及对肿瘤细胞多药抗性修复等活性等。
β-二氢沉香呋喃类化合物广泛应用于医药和农业生产中,如美登木、昆明山海棠、苦皮藤、雷公藤等。在南美,美登木属植物的根皮提取物常被用于治疗溃疡、炎症、消化不良及其他一些肠胃紊乱症状。第一个β-二氢沉香呋喃类杀虫活性成分雷公藤碱的分离鉴定掀起了人们对该类化合物的研究热潮。研究表明,具有很强杀虫能力的主要成分为β-二氢沉香呋喃多元酯,值得注意的是该类化合物都是以4-β羟基为核心结构,对一些农业害虫具有较强的毒杀、麻醉和拒食活性。
β-二氢沉香呋喃类化合物虽然母体结构简单,但取代基数量从2取代到9取代不定,且取代类型复杂多样,故该类化合物结构类型复杂多样。现有的具有杀虫、抗肿瘤等活性的β-二氢沉香呋喃类化合物大多数以4-β羟基为核心结构,而少见2-酮型-β-二氢沉香呋喃类化合物结构,并且对2-酮型-β-二氢沉香呋喃类化合物的抗抗肿瘤活性研究未见报道。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术的空白,提供一种苍耳七中2-酮型-β-二氢沉香呋喃倍半萜类化合物其制备方法及应用。该化合物是从一种β-二氢沉香呋喃类化合物的新植物来源----虎耳草科苍耳七植物(Parnassia wightiana Wall)中分离得到的一个新的2-酮型-β-二氢沉香呋喃倍半萜类化合物。化合物名称为:(1S,4R,5S,6R,7R,8S,9S,10R)-1β-乙酰氧基-6β,9β-二苯甲酰氧基-2-酮基-8β-羟基-β-二氢沉香呋喃。通过对该化合物的人体肿瘤细胞抗增殖实验,发现该化合物是一种新的具有高选择性、低毒副作用的天然抗肿瘤化合物。
其具体技术方案为:
一种苍耳七中2-酮型-β-二氢沉香呋喃倍半萜类化合物,具体为(1S,4R,5S,6R,7R,8S,9S,10R)-1β-乙酰氧基-6β,9β-二苯甲酰氧基-2-酮基-8β-羟基-β-二氢沉香呋喃。所述化合物为白色粉末,分子式为C31H34O9,电喷雾电离质谱(ESI-MS):m/z550.22[M]+,高分辨电喷雾电离质谱(HR-ESI-MS):m/z573.2115[M+Na]+。
一种苍耳七中2-酮型-β-二氢沉香呋喃倍半萜类化合物的制备方法,包括以下步骤:
苍耳七全草干重1250g,用95%的乙醇进行室温浸提,共提取5次,每次12h,旋转蒸干后得到乙醇相浸膏;将乙醇相浸膏悬浮于水,依次分别用石油醚,乙酸乙酯,正丁醇进行萃取;乙酸乙酯萃取物用水悬浮后,分别用石油醚、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,得C-E-1(石油醚提取层)、C-E-2(乙醚提取层)、C-E-3(乙酸乙酯提取层)、C-E-4(正丁醇提取层),利用制备高效液相色谱(HPLC)对C-E-3组分进行分离,得到C-E-3-1~C-E-3-6六个组分,对C-E-3-5组分再次利用制备高效液相色谱(HPLC)进行分离纯化,得到苍耳七中2-酮型-β-二氢沉香呋喃倍半萜类化合物。
本发明所述苍耳七中2-酮型-β-二氢沉香呋喃倍半萜类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
本发明为一种新的从虎耳草科苍耳七植物中分离得到的抗肿瘤化合物(1S,4R,5S,6R,7R,8S,9S,10R)-1β-乙酰氧基-6β,9β-二苯甲酰氧基-2-酮基-8β-羟基-β-二氢沉香呋喃。该化合物用于抑制人体肝癌细胞和人体乳腺癌细胞增殖的应用,从而为抗肿瘤新药提供新的先导化合物或者活性成分,并对开发利用苍耳七植物资源提供了重要的理论依据。本发明的初步体外抗肿瘤实验结果表明,该化合物能抑制肿瘤细胞株的生长。在以人体肝癌细胞株HepG2和人体乳腺癌细胞株MDA-10为靶细胞的MTT还原法检测抗肿瘤活性试验中,该化合物的IC50分别为16.92μM和13.27μM,表明该化合物可用于制备抗肿瘤新型药物。
附图说明
图1为本发明苍耳七中2-酮型-β-二氢沉香呋喃倍半萜类化合物的结构式。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
本发明提供了一种新的从虎耳草科苍耳七植物中分离得到的抗肿瘤化合物(1S,4R,5S,6R,7R,8S,9S,10R)-1β-乙酰氧基-6β,9β-二苯甲酰氧基-2-酮基-8β-羟基-β-二氢沉香呋喃,其结构式如图1所示。
该化合物为白色粉末,分子式为C31H34O9。电喷雾电离质谱(ESI-MS):m/z550.22[M]+,高分辨电喷雾电离质谱(HR-ESI-MS):m/z573.2115[M+Na]+。利用一维核磁共振谱(1D-NMR)和二维核磁共振谱(2D-NMR)和圆二色谱(CD)确定了其结构和绝对构型。
实施例1:
化合物的制备
一、提取
苍耳七全草干重1250g,用95%的乙醇进行室温浸提,共提取5次,每次12h。旋转蒸干后得到乙醇相浸膏,然后悬浮于水,依次分别用石油醚,乙酸乙酯,正丁醇进行萃取,得到石油醚相36.43g、乙酸乙酯相9.52g、正丁醇相13.00g和水相35.37g。
二、粗分
苍耳七乙酸乙酯萃取物用水悬浮后,分别用石油醚、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,得C-E-1(石油醚提取层)、C-E-2(乙醚提取层)、C-E-3(乙酸乙酯提取层,5g)、C-E-4(正丁醇提取层)。
三、分离
取C-E-3浸膏5g,用甲醇∶四氢呋喃(50∶50)40ml溶解,0.45μm滤膜过滤,利用高压制备液相在室温下进行制备,检测波长为214/254nm,流速为100ml/min,进样量4.5ml。
进行梯度洗脱,其中流动相A为10mmol/L NH4HCO3水溶液,B为乙腈。
流动相设置为:0-15min,B从45%增加到85%;15-20min,B从85%增加到95%;20-24min,B从95%下降到45%。
将该组分分为六个部分,分别标记为:C-E-3-1(0-2.8min)、C-E-3-2(2.8-5.5min)、C-E-3-3(5.5-12.0min)、C-E-3-4(12.0-15.0min)、C-E-3-5(15.0-18.0min)、C-E-3-6(18.0-23.0min)。将分得的样品在60℃蒸去有机溶剂以及大部分水,再冷冻干燥得到固体粉末。
取C-E-3-5粉末用甲醇15ml溶解,0.45um滤膜过滤,利用Waters高压制备液相配合2767收集器,2545主泵,515补偿泵,2489紫外双波长检测器在室温下进行制备,检测波长为214/254nm,流速为30ml/min,进样量1.0ml,进行梯度洗脱。
流动相A为0.1%NH3H2O水溶液,B为乙腈。流动相设置为:0-20min,B从54%增加到64%;20-25min,B从64%增加到95%。
将该组分分为六个部分,分别标记为:C-E-3-5-1(11.13min)、C-E-3-5-2(11.93min)、C-E-3-5-3(13.20min)、C-E-3-5-4(15.92min)、C-E-3-5-5(17.25min)、C-E-3-5-6(18.01min)。将分得的样品于60℃蒸去有机溶剂以及大部分水,再冷冻干燥得到固体粉末,其中C-E-3-5-5(110mg)为我们所获得新单体化合物。
四、化合物结构鉴定
该化合物通过一维核磁共振谱(1D-NMR)、二维核磁共振谱(2D-NMR)、质谱(MS)、红外光谱(IR)、紫外光谱(UV)和圆二色谱(CD)等方法进行了结构分析和鉴定。1H和13C的核磁数据见表1。
Table1.化合物的1H和13C核磁数据(CDCl3)
J:偶合常数
实施例2:
体外抗肿瘤实验
1.肿瘤细胞抑制率测定:MTT法
受试细胞株:选用人体肝癌细胞HepG2和人体乳腺癌细胞MDA-10两个细胞株。
操作步骤:于96孔板中每孔接种2.5×104个细胞,在37℃二氧化碳细胞培养箱中孵化6h后,吸掉每孔中的培养液,加入单体化合物并培养72h,采用亚甲基蓝染色法对其进行染色,用酶标仪检测吸光值。考察比较单体化合物对肿瘤细胞增殖抑制率。
2.试验结果
表2化合物抑制不同肿瘤细胞增殖的IC50值(μM)
受试样品 | 人体肝癌细胞HepG2 | 人体肺癌细胞MDA-10 |
IC50 | 16.92 | 13.27 |
试验结果表明,(1S,4R,5S,6R,7R,8S,9S,10R)-1β-乙酰氧基-6β,9β-二苯甲酰氧基-2-酮基-8β-羟基-β-二氢沉香呋喃具有较强的抗肿瘤细胞增殖活性,起到了一定的抑制癌细胞生长的能力。该新化合物可以用于制备各类抗肿瘤药物。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,本发明的保护范围不限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内,可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。
Claims (3)
1.一种苍耳七中2-酮型-β-二氢沉香呋喃倍半萜类化合物,具体为(1S,4R,5S,6R,7R,8S,9S,10R)-1β-乙酰氧基-6β,9β-二苯甲酰氧基-2-酮基-8β-羟基-β-二氢沉香呋喃,所述化合物为白色粉末,分子式为C31H34O9;电喷雾电离质谱(ESI-MS):m/z550.22[M]+,高分辨电喷雾电离质谱(HR-ESI-MS):m/z573.2115[M+Na]+。
2.一种权利要求1所述苍耳七中2-酮型-β-二氢沉香呋喃倍半萜类化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:苍耳七全草干重1250g,用95%的乙醇进行室温浸提,共提取5次,每次12h,旋转蒸干后得到乙醇相浸膏;将乙醇相浸膏悬浮于水,依次分别用石油醚,乙酸乙酯,正丁醇进行萃取;乙酸乙酯萃取物用水悬浮后,分别用石油醚、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,得C-E-1石油醚提取层、C-E-2乙醚提取层、C-E-3乙酸乙酯提取层、C-E-4正丁醇提取层,利用高压制备液相对C-E-3组分进行分离,得到C-E-3-1到C-E-3-6六个组分,对C-E-3-5组分再次利用高压制备液相进行分离纯化,得到苍耳七中2-酮型-β-二氢沉香呋喃倍半萜类化合物。
3.权利要求1所述苍耳七中2-酮型-β-二氢沉香呋喃倍半萜类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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