CN103071159A - 一种阿霉素-多肽复合物、药物组合物的制备方法和应用 - Google Patents
一种阿霉素-多肽复合物、药物组合物的制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103071159A CN103071159A CN2011103273577A CN201110327357A CN103071159A CN 103071159 A CN103071159 A CN 103071159A CN 2011103273577 A CN2011103273577 A CN 2011103273577A CN 201110327357 A CN201110327357 A CN 201110327357A CN 103071159 A CN103071159 A CN 103071159A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polypeptide
- sexes
- medicine
- amycin
- complex
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种药物-多肽复合物,其包含包含阿霉素和亲疏水两性多肽。所述两性多肽能够有效增强细胞对药物的吸收,一定程度上增加药物对肿瘤组织尤其是硬性肿瘤的靶向性,并降低阿霉素对心脏产生的细胞毒作用,且具有缓释药物的特性,在肿瘤治疗药物领域有较广泛的应用前景。本发明还公开了所述药物-多肽复合物的制备方法及其应用。此外,本发明进一步公开了包含所述多肽复合物的药物组合物的制备方法及应用。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤治疗相关的药物领域,具体而言,本发明涉及一种小分子抗癌药物阿霉素与一种两性多肽的复合物,该复合物能够增加阿霉素的吸收效果,并且具有缓释效果。本发明还涉及该复合物的制备方法及其应用。
背景技术
阿霉素(Adriamycin)又称羟柔红霉素、羟正定霉素、多柔比星(Doxorubicin)、ADR,属于蒽环霉素类抗生素,于上世纪60年代初由米兰Farmitalia Research Laboratories从一种链霉菌中分离出来。阿霉素是继柔红霉素之后发现的第二个蒽环霉素类抗生素,其与柔红霉素的结构基本相同(差异只在一个羟基上),但柔红霉素只对急性白血病(leukemia)有效,而阿霉素对恶性肿瘤的治疗范围则很宽。阿霉素是一种光谱抗肿瘤抗生素,可抑制RNA和DNA的合成,对RNA的抑制作用最强,对多种肿瘤均有作用,属周期非特异性药物,对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。主要适用于急性白血病,对急性淋巴细胞白血病、粒细胞白血病、乳腺癌、肉瘤、肺癌、膀胱癌等其他各种癌症都有一定疗效。
阿霉素此类蒽环霉素类抗生素具有阻断DNA和RNA合成的作用,因此处于活跃细胞周期的速增生组织如肿瘤组织(但也包括骨髓、胃肠道和粘膜、毛囊)细胞对此种药物最为敏感。阿霉素对肿瘤细胞的杀伤作用主要包括以下几方面:
1)嵌入到DNA链中的两个核苷酸之间,形成DNA-阿霉素复合物,从而阻断DNA的合成与转录;
2)与细胞内的负责DNA合成的拓扑异构酶II(Topoisomerase II)相结合,阻止其进行DNA合成;
3)参与细胞内的氧化还原反应,代谢产生自由基,可形成细胞毒化合物如过氧化物、活性的氢氧基和过氧化氢;
4)作用于细胞膜上的脂类,产生多种不同的作用。
阿霉素的作用机制决定了其具有一定程度的细胞毒作用,尤其体现在心脏毒性上。阿霉素的心脏毒性主要来自于有损伤作用的氧自由基,也可能是部分因拓扑异构酶II受到抑制而产生的。氧自由基导致脂膜的过氧化,抑制线粒体呼吸,氧自由基还通过改变钙离子释放通道的敏感性导致心脏内的钙释放。另外由于心肌组织中也缺乏能破坏自由基的酶,所以与其它组织相比,心肌组织对阿霉素的细胞毒作用更为敏感。
目前针对阿霉素的研究主要致力于保证肿瘤抑制疗效的同时降低其心脏毒性,例如采用前药形式、采用脂质载体、与抗自由基药物联合给药等。其中应用最多的是采用脂质体包裹阿霉素,某些研究还将靶向单抗附着在脂质体上以增加药物靶向性。脂质体的包裹能够使药物具有一定的靶向性和缓释性,使药物特异性地集中作用于肿瘤组织(尤其是硬质肿瘤)而提高治疗指数和药物疗效,减少药物毒性。
发明内容
本发明的一个目的是针对临床上采用阿霉素治疗肿瘤所产生的心脏毒性、靶向性、吸收性等问题,提供了一种阿霉素与亲疏水两性多肽复合物,该复合物能够增强细胞对药物的吸收,一定程度上增加药物对肿瘤组织尤其是硬性肿瘤的靶向性,并降低阿霉素对心脏产生的细胞毒作用,且具有缓释药物的特性。
本发明的另一个目的是提供上述阿霉素-两性多肽复合物的制备方法,同时也提供上述复合物在治疗肿瘤方面的药物制备及应用。
本发明的又一个目的是提供一种以阿霉素-两性多肽复合物为主要有效成分的药用组合物。
用于实现上述目的的技术方案如下所述:
1)阿霉素-两性多肽复合物的组成
该复合物由阿霉素和两性多肽组成,其中优选的两性多肽Pp1的序列如式I(SEQ ID NO 1)所示,两性多肽Pp2的序列如式II(SEQ IDNO 1)所示。
Pp1:GLWWKAWWKAWWKSLWWRKRKRKA
式I(SEQ ID NO 1)
Pp2:GLWWKVWWKLWWKSLWWRKRLRKA
式II(SEQ ID NO 2)
2)阿霉素-两性多肽复合物组分比例
阿霉素(MW:543.52)能与两性多肽Pp1(MW:3329)或两性多肽Pp2(MW:3384)形成的不同比例的复合物,以摩尔计算,从10∶1到1∶100,不同的比例得到的复合物具有不同的包裹特性,从1∶1到1∶50之间的比例形成的复合物具有更强的作为药用的实用性,更优先的范围为1∶2.5到1∶25。
3)复合物的制备
上述多肽复合物的制备方法包括:按照摩尔比例,称取适量的阿霉素,溶于适量的生理盐水、纯水或PBS缓冲液中,称取适量的两性多肽Pp1或Pp2,溶于适量的生理盐水(或PBS、水)中,在0~5℃温度下,超声混合1~15分钟,或者搅拌1~3小时,也可放置过夜。所制备得到的溶液可以直接加辅料做成制剂,也可以冷冻干燥后再与其他辅料一起制成制剂。注:PBS为磷酸盐。
4)药物组合物的制备
所述的药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的辅料,这些辅料包括:水溶性填充剂、PH调节剂、稳定剂、注射用水、渗透压调节剂等等。
本发明所述的水溶性填充剂辅料为选自以下的一种或一种:甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖等。
PH调节剂为选自以下的一种或一种:枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、盐酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化铵、碳酸钠或碳酸钾或碳酸铵盐、碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸氢铵盐等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐等。
稳定剂为选自以下的一种或一种:EDTA-2Na、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷等。优选焦亚硫酸钠、磷酸氢二钾、精氨酸、聚乙二醇6000、三羟甲基氨基甲烷。
渗透压调节剂是氯化钠、氯化钾的一种或两种的组合。
所述药物组合物中阿霉素-两性多肽复合物和辅料的摩尔比优选为1∶1到1∶50,进一步优选1∶2.5到1∶25。本发明的药用组合物可以通过肌肉、静脉内、皮下注射途经进行给药,优选的剂型为冻干粉或溶液注射剂。
冷冻干燥注射剂的制备方法:取阿霉素和两性多肽溶液适量,加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂等,加入注射用水适量,调节PH值至4-8使其溶解,加水稀释至适当浓度,加入0.1~0.5%活性炭,在0~10℃下搅拌10~20分钟,脱碳,采用微孔滤膜过滤除菌,滤液进行分装,采用冷冻干燥法,制得白色疏松块状物,封口即得,每个规格含有阿霉素在5mg到10mg之间。
注射液的制备方法:取阿霉素和两性多肽溶液或冻干粉适量,加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂等,加入注射用水适量,调节PH值至4~8使其溶解,加水稀释至适当浓度,加入0.1~0.5%活性炭,在0~10℃下搅拌10~20分钟,脱碳,采用微孔滤膜过滤除菌,滤液进行分装,封口即得,每个规格含有阿霉素在5mg到10mg之间。
5)药用组合物用法
本发明的药用组合物可以用在制备糖尿病治疗药物方面。具体地,本发明的复合物可以静脉、肌肉或皮下注射剂形式给药。虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变,本发明的组合物在相当宽的剂量范围内是有效的。在临床治疗中,单独用药时,成人剂量为按体表面积一次60~90mg/m2,联合化疗时,每次50~60mg/m2静脉注射。根据病人血象可间隔21天重复使用。。实际剂量应该由医生根据有关的情况来决定,这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应,患者症状的严重程度等等,因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。
附图说明
图1为阿霉素-两性多肽复合物对Hela细胞增殖的抑制效果;
图2为阿霉素-两性多肽复合物对MCF-7细胞增殖的抑制效果。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述,给出的实施例仅为了阐明本发明,而不是为了限制本发明的范围。
在以下的实施例中,未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1:
两性多肽Pp1和Pp2的制备、鉴定和纯化
根据两性多肽Pp1序列(如SEQ ID NO 1)和Pp2序列(如SEQID NO 1)合成所需的氨基酸,以氨基端受Fmoc保护的氨基酸为原料,采用固相合成法于Liberty1单通道全自动微波多肽合成系统(购于美国培安科技公司北京办事处)上进行合成,合成方法参照生产商的仪器说明书进行。经过Fmoc氨基酸(购于上海吉尔生化)的脱保护、耦合以及最后的切割反应,最终形成目的多肽。所得多肽经由质谱检测分子量确定,HPLC纯化,并经上海生工生物技术公司测序确认。本专利同样适用于使用其它的多肽制备方法,例如细菌、酵母、哺乳动物细胞蛋白表达体系及无细胞蛋白表达体系。
实施例2:
阿霉素与两性多肽Pp1的1∶10复合物
按照阿霉素与两性多肽Pp1摩尔比例(以下比例没有注明同为摩尔比)1∶10,称取0.1mg的阿霉素(MW:543.52)冻干粉,溶于1ml生理盐水,充分混匀后,称取6.12mg两性多肽Pp1(MW:3329)溶于上述含阿霉素的生理盐水中,充分混匀后,在0~10℃温度下,超声混合5分钟,得到复合物溶液,如果立即制备制剂,可以直接往下操作不需要冻干。
实施例3:
阿霉素与两性多肽Pp1的10∶1复合物
称取1mg的阿霉素冻干粉,溶于1ml生理盐水,充分混匀后,称取0.61mg两性多肽Pp1冻干粉溶于上述阿霉素生理盐水中,充分混匀后,在0~10℃温度下,搅拌3小时,冷冻干燥得到复合物固体粉末。
实施例4:
阿霉素与两性多肽Pp1的1∶2.5复合物
称取0.1mg的阿霉素冻干粉,溶于1ml纯水,充分混匀后,称取1.53mg两性多肽Pp1冻干粉溶于上述阿霉素水溶液中,充分混匀后,在0~5℃温度下,搅拌3小时,冷冻干燥得到复合物固体粉末。
实施例5:
阿霉素与两性多肽Pp1的1∶25复合物
称取0.1mg的阿霉素冻干粉,溶于1ml纯水,充分混匀后,称取15.3mg两性多肽Pp1冻干粉溶于上述阿霉素水溶液中,充分混匀后,在0~5℃温度下,搅拌3小时,冷冻干燥得到复合物固体粉末。
实施例6:
阿霉素与两性多肽Pp2的1∶1复合物
称取0.1mg的阿霉素冻干粉,溶于1ml PBS缓冲液,充分混匀后,称取0.62mg两性多肽Pp2(MW:3384)冻干粉溶于上述含阿霉素的PBS缓冲液中,充分混匀后,在0~5℃温度下,放置过夜,冷冻干燥得到复合物固体粉末。
实施例7:
阿霉素与两性多肽Pp2的1∶10复合物
称取0.1mg的阿霉素冻干粉,溶于1ml纯水中,充分混匀后,称取6.2mg两性多肽Pp2冻干粉溶于上述含阿霉素的溶液中,充分混匀后,在0~5℃温度下,放置过夜,冷冻干燥得到复合物固体粉末。
实施例8:
阿霉素与两性多肽Pp2的1∶25复合物
称取0.1mg的阿霉素冻干粉,溶于1ml PBS缓冲液,充分混匀后,称取15.5mg两性多肽Pp2冻干粉溶于上述含阿霉素的PBS缓冲液中,充分混匀后,在0~10℃温度下,搅拌1小时,冷冻干燥得到复合物固体粉末。
实施例9:
阿霉素与两性多肽Pp2的1∶50复合物
称取0.1mg的阿霉素冻干粉,溶于1ml PBS缓冲液,充分混匀后,称取31mg两性多肽Pp2冻干粉溶于上述含阿霉素的PBS缓冲液中,充分混匀后,在0℃左右超声混合5分钟,0℃左右放置,备用,1~3小时内用于制备注射剂。
实施例10:
阿霉素与两性多肽Pp2的1∶100复合物
称取0.1mg的阿霉素冻干粉,溶于2ml生理盐水,充分混匀后,称取62mg两性多肽Pp2冻干粉溶于上述含阿霉素的生理盐水中,充分混匀后,在0~10℃温度下,放置过夜,冷冻干燥得到复合物固体粉末。
实施例11:
冻干粉型药物组合物的制备
取适量的容器加泊洛沙姆0.05g、甘露醇0.2g、乳糖0.1g、注射用水3ml,搅拌使溶解,加1mol/L的枸橼酸或氢氧化钠调节PH至6.0,冷却至5℃,取实施例2方法制备的复合物溶液5ml加入其中,继续调补PH至6.0,加水至10ml。加入20mg活性碳,在5℃下搅拌20分钟,脱碳,采用微孔滤膜过滤除菌,滤液按每支0.2ml进行分装,预冻2小时后,冷冻下减压干燥12小时,至样品温度到5℃后,再干燥2小时,制得白色疏松块状物,封口即得阿霉素-两性多肽复合物的药物组合物,置于预充式的注射器中,规格为100μg/支,4℃以下保存,注射前以200μl注射用水溶解后给药。
实施例12:
溶液注射剂型药物组合物的制备
取适量的容器加山梨醇0.1g、乳糖0.1g、NaCl 20mg,枸橼酸10mg、注射用水7ml,搅拌使溶解,加1mol/L的枸橼酸或氢氧化钠调节PH至6.5,冷却至0℃,取以实施例4的方法制得的复合物粉末适量加入其中,继续搅拌溶解,调补PH至6.5,加水至10ml。加入10mg活性碳,在0~4℃下搅拌20分钟,脱碳,采用微孔滤膜过滤除菌,滤液按每支100μl分装入预充式注射器,样品温度到5℃以下保存,规格为50μg/支。
实施例13:
冻干粉型药物组合物的制备
取适量的容器加山梨醇0.05g、乳糖0.06g和注射用水5ml,搅拌使溶解,加1mol/L的盐酸或氢氧化钠调节PH至7.5,冷却至5℃,按实施例5方法制备的复合物适量加入其中,继续调补PH至6.0,加水至10ml。加入10mg活性碳,在5℃下搅拌20分钟,脱碳,采用微孔滤膜过滤除菌,滤液按每支1ml进行分装,预冻2小时后,冷冻下减压干燥12小时,至样品温度到5℃后,再干燥5小时,制得白色疏松块状物,封口即得阿霉素-两性多肽药物复合物冻干粉针,规格为500μg/支。
实施例14:
溶液注射剂型药物组合物的制备
取适量的容器加NaCl 40mg,注射用水7ml,搅拌使溶解,加1mol/L的枸橼酸或氢氧化钠调节PH至6.5,冷却至0℃,取以实施例6的方法制得的复合物粉末适量加入其中,继续搅拌溶解,调补PH至6.5,加水至10ml。加入10mg活性碳,在0-4℃下搅拌20分钟,脱碳,采用微孔滤膜过滤除菌,滤液按每支200μl分装入预充式注射器,样品温度到5℃以下保存,规格为100μg/支。
实施例15:
冻干粉型药物组合物的制备
取适量的容器加NaCl 20mg和注射用水5ml,搅拌使溶解,加1mol/L的盐酸或氢氧化钠调节PH至7.5,冷却至5℃,取实施例6方法制备的复合物适量加入其中,继续调补PH至6.0,加水至10ml。加入10mg活性碳,在5℃下搅拌20分钟,脱碳,采用微孔滤膜过滤除菌,滤液按每支0.5ml进行分装,预冻2小时后,冷冻下减压干燥12小时,至样品温度到5℃后,再干燥5小时,制得白色疏松块状物,封口即得Exendin-4多肽药物复合物冻干粉针,规格为250μg/支。
实施例16:
阿霉素-两性多肽复合物对Hela细胞增殖的抑制效果
收集处于对数生长期的Hela细胞,调细胞浓度为2.5×104个/ml,分5组接入96孔板内,每组设4个孔作为重复实验。将细胞置于CO2培养箱内培养24h后,吸出培养液,选3组分别加入不同浓度梯度(5μg/ml、10μg/ml、15μg/ml)的阿霉素-两性多肽复合物,另选3组分别加入不同浓度梯度(5μg/ml、10μg/ml、15μg/ml)的阿霉素。余1组为对照组(加细胞不加药),另外设调零组(只加培养液)。
将已加入药物的Hela细胞置于培养箱内再培养72h,每孔加5mg/ml的MTT溶液20μl,继续孵育4h,弃去上清液后每孔加入二甲基亚砜(DMSO)150μl,放于震荡器上震荡15min后,用酶标仪(492nm波长)测每孔的OD值。
根据OD值求出肿瘤细胞抑制率,计算公式为抑制率=(对照组OD值均数-实验组OD值均数)/对照组OD值均数。用卡平方测验法比较各浓度的药物对细胞增殖抑制率的差异(见表1)。
表1.阿霉素-两性多肽复合物对Hela细胞增殖的抑制实验数据
实施例17:
阿霉素-两性多肽复合物对MCF-7细胞增殖的抑制效果
收集处于对数生长期的MCF-7细胞,调细胞浓度为2.5×104个/ml,分5组接入96孔板内,每组设4个孔作为重复实验。将细胞置于CO2培养箱内培养24h后,吸出培养液,选3组分别加入不同浓度梯度(5μg/ml、10μg/ml、15μg/ml)的阿霉素-两性多肽复合物,另选3组分别加入不同浓度梯度(5μg/ml、10μg/ml、15μg/ml)的阿霉素。余1组为对照组(加细胞不加药),另外设调零组(只加培养液)。
将已加入药物的MCF-7细胞置于培养箱内再培养72h,每孔加5mg/ml的MTT溶液20μl,继续孵育4h,弃去上清液后每孔加入二甲基亚砜(DMSO)150μl,放于震荡器上震荡15min后,用酶标仪(492nm波长)测每孔的OD值。
根据OD值求出肿瘤细胞抑制率,计算公式为抑制率=(对照组OD值均数-实验组OD值均数)/对照组OD值均数。用卡平方测验法比较各浓度的药物对细胞增殖抑制率的差异(见表2)。
表2.阿霉素-两性多肽复合物对MCF-7细胞增殖的抑制实验数据
Claims (10)
1.一种药物-多肽复合物,其特征在于,所述复合物包含阿霉素和亲疏水两性多肽。
2.如权利要求1所述的药物-多肽复合物,其特征在于,所述两性多肽为如式I(SEQ ID NO 1)所示序列的两性多肽Pp1
Pp1:GLWWKAWWKAWWKSLWWRKRKRKA
式I(SEQ ID NO 1)。
3.如权利要求1所述的药物-多肽复合物,其特征在于,所述两性多肽为如式II(SEQ ID NO 2)所示序列的两性多肽Pp2
Pp2:GLWWKVWWKLWWKSLWWRKRLRKA
式II(SEQ ID NO 2)。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物-多肽复合物,其特征在于,所述阿霉素和两性多肽的摩尔比为10∶1~1∶100,优选1∶1~1∶50,更优选1∶2.5~1∶25。
5.权利要求1-4任一项所述的药物-多肽复合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括:按照摩尔比例分别称取阿霉素和两性多肽Pp1或Pp2,溶于适量的生理盐水、纯水或PBS缓冲液中,在0~5℃温度下,通过一定方法充分混合制得。
6.如权利要求5所述的药物-多肽复合物的制备方法,其特征在于,所述的一定方法充分混合为超声混合1~15分钟、搅拌1~3小时、放置过夜。
7.权利要求1-4任一项所述的药物-多肽复合物在制备治疗和/或预防癌症相关的药物中的应用。
8.一种药物组合物,其包含如权利要求1-4任一项所述的药物-多肽复合物及一种或多种药学上可接受的辅料。
9.如权利要求8所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中多肽复合物和辅料的重量比为5∶1~1∶50,优选1∶1~1∶25。
10.如权利要求8-9中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为注射剂,优选为冻干粉针或溶液注射剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110327357.7A CN103071159B (zh) | 2011-10-25 | 2011-10-25 | 一种阿霉素-多肽复合物、药物组合物的制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110327357.7A CN103071159B (zh) | 2011-10-25 | 2011-10-25 | 一种阿霉素-多肽复合物、药物组合物的制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103071159A true CN103071159A (zh) | 2013-05-01 |
CN103071159B CN103071159B (zh) | 2014-10-15 |
Family
ID=48148000
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110327357.7A Active CN103071159B (zh) | 2011-10-25 | 2011-10-25 | 一种阿霉素-多肽复合物、药物组合物的制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103071159B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109125307A (zh) * | 2018-09-03 | 2019-01-04 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 一种克罗米酚-多肽复合物、药物制剂及其制备方法和应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1207946A (zh) * | 1992-01-23 | 1999-02-17 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 硫醚类结合物 |
-
2011
- 2011-10-25 CN CN201110327357.7A patent/CN103071159B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1207946A (zh) * | 1992-01-23 | 1999-02-17 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 硫醚类结合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
XUEMIN ZHENG ET AL: "Application of novel peptide (Pp1) improving the half-life of exendin-4 in vivo", 《PEPTIDES》, no. 32, 18 February 2011 (2011-02-18), pages 964 - 970, XP028195772, DOI: doi:10.1016/j.peptides.2011.02.009 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109125307A (zh) * | 2018-09-03 | 2019-01-04 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 一种克罗米酚-多肽复合物、药物制剂及其制备方法和应用 |
CN109125307B (zh) * | 2018-09-03 | 2021-05-07 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 一种克罗米酚-多肽复合物、药物制剂及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103071159B (zh) | 2014-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105338977A (zh) | 艾日布林和乐伐替尼作为治疗癌症的联合疗法的用途 | |
CN106699896B (zh) | 一种可自组装成水凝胶的肿瘤杀伤性多肽及其应用 | |
CN103083239A (zh) | 一种蟾毒灵脂质体及其制备方法和应用 | |
CN101653416B (zh) | 一种整合素介导的肿瘤双重靶向脂质体及其制备方法 | |
CN112972421A (zh) | 基于多正电荷蛋白的纳米药物系统、其制备方法及应用 | |
CN115463118A (zh) | 和厚朴酚在制备治疗或预防毛细血管瘤的药物中的用途 | |
US9901602B2 (en) | Ejaculum of animals as medicinal material and uses thereof in medicaments for treatment of diseases such as tumors, depression, etc | |
CN103071159B (zh) | 一种阿霉素-多肽复合物、药物组合物的制备方法和应用 | |
JP2002302447A (ja) | 局所投与用癌治療剤 | |
CN103054802A (zh) | 介入治疗肝癌的前阳离子/阳离子脂质体姜黄素制剂及其制备方法 | |
CN111803484B (zh) | 奥替溴铵在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN1838942A (zh) | 递送疏水性药物的组合物和方法 | |
CN110951072A (zh) | 一种具有诱导细胞钙化能力的化合物、其制备方法和应用 | |
CN103169693A (zh) | 汉黄芩素衍生物在制备治疗肝癌的药物中的应用 | |
CN111803482B (zh) | 鹿茸单体在制备抑制乳腺肿瘤骨转移的药物中的应用及药物 | |
CN106039297B (zh) | 含乌司他丁的药物组合物在制备治疗食管癌药物中的用途 | |
CN110876803B (zh) | 一种包含乳蛋白和油酸的药物组合物 | |
CN102504013B (zh) | 一种靶向抗癌转移化学药物padm及制备方法和用途 | |
CN101619084A (zh) | 含蒽环类细胞毒素前体药物的制备方法及其应用 | |
CN111728960B (zh) | 富马酸比索洛尔联合多西他赛在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
RU2211035C1 (ru) | Противотуберкулезный препарат | |
CN108079293A (zh) | 一种以修饰环肽rgd的石墨烯量子点为载体的复合药物、其制备方法及应用 | |
Li et al. | BGB-24714, a novel oral IAP antagonist, displayed significant anti-tumor activities in preclinical models as a monotherapy and in combination with paclitaxel | |
WO2022121884A1 (zh) | 伊维菌素及其类似物在皮肤相关疾病治疗中的应用 | |
CN117899071A (zh) | 一种治疗恶性脑胶质瘤的小分子药物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |