CN103041099A - 治疗慢性肾脏病血热、湿热酿毒证的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗慢性肾脏病的药物，具体为一种治疗慢性肾脏病血热、湿热酿毒证的药物，本发明解决了现有慢性肾脏病治疗疗效并不尽如人意，且具有不可预测的副作用，不能作为长疗程的治疗的问题，本发明是由鬼箭羽总黄酮、白花蛇舌草多糖、穿山龙总皂苷以及药用辅料制成，所述的鬼箭羽总黄酮、白花蛇舌草多糖、穿山龙总皂苷的重量比为3∶1∶3。本发明所述的药物配伍既符合传统中医药理论，又体现了现代中药药理研究成果，对于慢性肾脏病1-2期血热、湿热酿毒证的患者具有良好的治疗效果，可有效地增强机体的免疫功能，又可以解除肾脏病患者血液的高凝状态，修复和改善肾小球的滤过屏障，从而达到清除蛋白尿，改善肾功能的目的。

Description

治疗慢性肾脏病血热、湿热酿毒证的药物
技术领域
    本发明涉及一种治疗慢性肾脏病的药物，具体为一种治疗慢性肾脏病血热、湿热酿毒证的药物。 
背景技术
由于多数慢性肾脏病患者对本病的知晓率、干预率、控制率较低，以至于在出现临床症状、肾功能受损或终末期肾脏病时才被发现，错过了最佳治疗时机，且预后差，医疗成本高，使慢性肾脏病成为世界范围内严重危害人类健康的公共问题。循证医学证据证明，在慢性肾脏病病程发展过程中蛋白尿是肾功能损害的主要指标，因此早期筛查蛋白尿，及时干预治疗，延缓肾功能进展，改善预后，近年来一直是国内外肾脏疾病领域的研究重点。迄今为止，西医对慢性肾脏病1-2期蛋白尿、肾功能减退的治疗主要以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、激素、免疫抑制剂等，并结合饮食管理、体重控制、生活调摄等，及对相关并发症的治疗，以期减少蛋白尿，防止或延缓慢性肾脏病进展，但其疗效并不尽如人意，且具有不可预测的副作用，不能作为长疗程的治疗，故研究开发对本病安全、切实有效的临床药物成为当前肾病科医生的重要任务。 
本发明人经过总结名家和自己多年临床实践经验，提出“蛋白尿治疗六法”，分从脾、肺、肾、肝、小肠、邪六方面论治肾脏病，并根据中医久病多瘀，久病多虚及脏腑间生理病理相联理论，对慢性肾脏病（1-2期）中医证候分布与用药规律及相关性因素分析研究，探讨和总结了慢性肾脏病的中医证候分布及择方遣药规律,证实血热、湿热酿毒证在慢性肾脏病的整个病程中起了重要作用。 
发明内容
本发明为了解决现有慢性肾脏病治疗疗效并不尽如人意，且具有不可预测的副作用，不能作为长疗程的治疗的问题，针对慢性肾脏病1-2期血热、湿热酿毒证的患者，提供了一种治疗慢性肾脏病血热、湿热酿毒证的药物。 
    本发明是通过以下技术方案实现的：治疗慢性肾脏病血热、湿热酿毒证的药物，是由鬼箭羽总黄酮、白花蛇舌草多糖、穿山龙总皂苷以及药用辅料制成，所述的鬼箭羽总黄酮、白花蛇舌草多糖、穿山龙总皂苷的重量比为3:1:3。 
本发明中鬼箭羽总黄酮精提自鬼箭羽中药药材，白花蛇舌草多糖精提自白花蛇舌草中药药材，穿山龙总皂苷精提自穿山龙中药药材。上述各提取物的精提方法是本领域技术人员公知的。本发明所述的药用辅料采用的是本领域技术人员常用的药用辅料，其赋予药物一定的剂型。 
本发明所述的重量比为3:1:3的鬼箭羽总黄酮、白花蛇舌草多糖、穿山龙总皂苷添加常用的药用辅料可制成任何一种适用于临床服用的剂型，例如散剂、汤剂、合剂、口服溶液剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等多种形式。 
本发明中鬼箭羽微微苦涩性寒，无毒，入厥阴经，功能破血通经，解毒消肿；药理研究表明鬼箭羽总黄酮具有改善血液流变学和微循环、降血糖、调血脂及延缓动脉粥样硬化等作用；能扩张血管，降低血压，增加肾血流量，减少肾小球免疫复合物的沉积，可以促进蛋白质的合成，从而提高血浆白蛋白水平，提高机体免疫功能，降低尿蛋白，减轻肾脏间质病变，阻止和延缓肾小球硬化；同时鬼箭羽总黄酮具有清除O-2和OH-1的作用，可防止生物膜的脂质过氧化。 
白花蛇舌草清热利湿解毒，以通畅三焦，泻热导湿，使气机通畅，补而不滞，消除蛋白尿，减轻肾脏损害；白花蛇舌草多糖具有显著的增强免疫活性作用，促进免疫复合物的清除及病变组织的修复。 
穿山龙气味微苦涩，微辛，具有活血舒筋、消食利水之功，使血瘀通利，水行通畅，肾功能恢复；现代药理研究证明穿山龙总皂苷对体液和细胞免疫功能均有显著的抑制作用。 
重量比为3:1:3的鬼箭羽总黄酮、白花蛇舌草多糖以及穿山龙总皂苷相配，具有清热解毒、活血利水、祛瘀生新、补脾益肾的效果，既可以增强机体的免疫功能，又可以解除肾脏病患者血液的高凝状态，修复和改善肾小球的滤过屏障，从而达到清除蛋白尿，改善肾功能的目的。 
实验:治疗慢性肾脏病血热、湿热酿毒证的药物疗效观察 
本实验采用随机、双盲、阳性药平行对照设计原则和前瞻性研究
方法，选择符合慢性肾脏病1-2期的患者，将其随机分为治疗组与对
照组，治疗组50例，对照组50例，其中1例患者退出治疗。
1. 治疗方法 
治疗组：采用低盐、低脂饮食，及降压（除外对蛋白尿有影响的降压药如ACEI、ARB、络活喜等）、降脂等相关对症治疗。禁止使用对蛋白尿有影响的其他药物。在此基础上联合使用本发明所制得的复方蛇龙胶囊（山西省中医药研究院制得）：5粒/次，3次/日，口服。所述的复方蛇龙胶囊是本发明所述的药用原料（重量比为3:1:3的鬼箭羽总黄酮、白花蛇舌草多糖以及穿山龙总皂苷）与干膏粉末（药用辅料）混合分装入空心硬质胶囊中制备而成，其制备方法采用的是本领域公知制备方法。
对照组：采用低盐、低脂饮食，及降压（除外对蛋白尿有影响的降压药如ACEI、ARB、络活喜等）、降脂等相关对症治疗。禁止使用对蛋白尿有影响的其他药物。在上述用药基础上加服黄葵胶囊(江苏苏中药业集团股份有限公司生产，批文为国药准字Z19990040)：5粒/次，3次/日，口服。 
两组疗程均为12周。 
疾病疗效判定标准：参照2002年中国医药科技出版社出版的《中药新药临床研究指导原则》疗效评定标准制定。
    两组患者总疗效比较：见表1。 
表1  两组总疗效比较 
组  别 例数 治愈（%） 显效（%） 有效（%） 无效（%） 愈显率（%） 总有效率（%）
治疗组 50 11(22%) 13(26%) 22(44%) 4(8%) 24(48%) 46(92%)
对照组 50 7(14%) 7(14%) 17(34%) 19(38%) 14(28%） 31(62%)
与对照组比较：P<0.01。从表中可看出，治疗组治愈率、愈显率和总有效率均显著优于对照组。治疗组总有效率和愈显率均显著优于对照组（P<0.001）。
典型病例： 
1.史某某，男，32岁，患有慢性肾炎2年，尿浊，眼睑及双下肢浮肿，按之凹陷，舌质暗红，舌苔黄腻，脉数，经诊断确诊为慢性肾脏病1期血热、湿热酿毒证，经多方治疗效果不佳，后在基础治疗基础上加服本发明所述的药物治疗半年余，尿蛋白转阴，症状基本消失。
2.张某某，女，20岁，间断双下肢浮肿2月余，尿浊，浮肿不明显，大便稀，舌质暗红，舌苔黄腻，脉细数，经诊断确诊为慢性肾脏病1期血热、湿热酿毒证，在基础治疗基础上内服本发明所述的药物6个月后痊愈。 
3.盛某某，男，42岁，间断双下肢浮肿1年余，夜尿多，小便泡沫较多，舌质暗红，经诊断确诊为慢性肾脏病1期血热、湿热酿毒证，多方寻求治疗均无效，服用本发明所述的药物7个月后，症状消失，基本痊愈。 
4.张某某，女，32岁，小腿浮肿两个月，腰脊酸痛偶见，腰部刺痛隐隐，夜尿多，小便泡沫较多，面色黧黑，舌质暗红，舌苔黄腻，经诊断确诊为慢性肾脏病2期血热、湿热酿毒证，服用本发明所述的药物4个月后症状基本消失。 
5.李某某，女，40岁，间断眼睑及双下肢浮肿1年余，腰脊酸痛隐隐，腰部刺痛隐隐，小便泡沫多，舌质暗红，舌苔黄腻，脉象弦数，经诊断确诊为慢性肾脏病2期血热、湿热酿毒证，服用本发明所述的药物9个月后痊愈。 
6.时某某，女，36岁，间断双下肢浮肿4年，夜尿多，尿浊，偶感疲乏，腰部刺痛，舌质暗红，脉象弦细，去各大门诊治疗效果甚微，经诊断确诊为慢性肾脏病1期血热、湿热酿毒证，服用本发明所述的药物9个月后，症状消失，解除了她的痛苦。 
7.张某某，男，65岁，有IgA肾病病史7年，尿中多沫半月，晨起眼睑浮肿，午后足肿，舌质暗红，舌苔黄腻，脉象弦数，经诊断确诊为慢性肾脏病2期血热、湿热酿毒证，服用本发明所述的药物10个月后，症状消失。 
8.韩某某，女，35岁，间断双下肢浮肿1年余，尿浊，双下肢轻度浮肿，舌质暗红，舌苔黄腻，脉象弦涩，经诊断确诊为慢性肾脏病1期血热、湿热酿毒证，服用本发明所述的药物9个月后痊愈。 
9.刘某某，男，22岁，间断双下肢浮肿1年余，按之凹陷，尿浊，舌质暗红，舌苔黄腻，脉象弦涩，经诊断确诊为慢性肾脏病1期血热、湿热酿毒证，去各大医院均治疗效差，服用本发明所述的药物6个月后症状消失，基本痊愈。 
10.庄某某，女，36岁，主诉双下肢浮肿3个月，面色红，肌肤局限性粗糙干燥，尿浊，舌质暗红，舌苔黄腻，便干，经诊断确诊为慢性肾脏病1期血热、湿热酿毒证，服用本发明所述的药物6个月后痊愈。 
实验:本发明所述的药物治疗蛋白尿的相关药理学实验
肾病之所以发生蛋白尿，与机体免疫介导密切相关，感染 (细菌、病毒等) 侵入机体后造成肾脏的免疫性炎症，使肾小球滤过膜的电荷屏障和机械屏障受损，以及肾脏血液动力学发生改变，血浆中大量蛋白由滤过膜滤出，从而导致肾性蛋白尿。因此从蛋白尿发病的角度来考察本发明所述的药物对免疫功能和急慢性炎症反应实验的影响，同时考察对血流变学和血液生化指标的影响。
实验一：本发明所述的药物对阿霉素肾病蛋白尿大鼠模型的治疗作用
1 实验材料
1.1 动 物 
同批清洁级健康雄性Wistar大鼠60只，体重180士10g，购于中国医学科学院实验动物研究所，合格证号：20050310。
1.2 药 物 
复方蛇龙胶囊(本发明所述药物的胶囊剂，山西省中医药研究院制剂科制备，批号：20071012)，用蒸馏水配制为高、中、低3种剂量溶液(含量分别为2g/mL、1g/mL、0.5g/mL)。
雷公藤多甙片，浙江仙居制药有限公司生产，批号：051025，5mg/片，用蒸馏水配制成2mg/mL的混悬液。 
注射用盐酸多柔比星(阿霉素ADR)，浙江海正药业有限公司生产，批号：060105，10mg/瓶，用生理盐水配制成2mg/mL的溶液。 
1.3 试剂与仪器   
SOD试剂盒(批号：060516)、MDA试剂盒(批号：060510)、T－AOC试剂盒(批号：060517)均购自南京建成生物工程研究所。
全自动血液生化分析仪 (美国实验仪器公司生产制造)，721紫外－可见分光光度仪(美国PACKA.Rn公司生产制造)，奥林巴斯BX50光学显微镜，透射电镜（JEM－1200EX），离心机（LD5－2A北京医用离心机厂）。 
2 实验方法 
2.1 动物模型的制作  
大鼠适应性喂养1周后，所有大鼠实验前24小时尿蛋白定量均正常，称体重，按简单随机化原则分组，正常组、模型组、高剂量组、中剂量组、低剂量组、雷公藤组，每组10只；并应用SPSS10.0软件统计分析确保各组间没有显著性差异，然后尾静脉注射ADR造模。参照Bertani氏方法，改良复制阿霉素微小病变型肾病大鼠模型，每只鼠第一次尾静脉注射ADR4mg ·kg-1，1周后，第2次注射3.5 mg ·kg-1，空白组用相同的方法注射相同体积的生理盐水。第2次注射ADR 1周后收集尿液，检测出尿蛋白，说明造模成功。
阿霉素所致实验性肾损伤模型，其病理变化与临床表现符合人类的微小病变型肾病(MCN)，是一个国际公认的动物模型。
2.2 给药   
自造模后一周起，高剂量组、中剂量组、低剂量组分别给予复方蛇龙胶囊溶液灌胃，雷公藤组给予雷公腾多甙混悬液灌胃，正常组、模型组给予等体积生理盐水作为安慰对照，灌胃量10mL/(kg·d)。各组均连续给药28天。
2.3 指标测定方法 
2.3.1 一般情况   
观察大鼠的精神状态、体重、体毛、进食量、饮水量、大便及活动情况等。
2.3.2  24小时尿蛋白定量  
实验第7、14、21、28天，分别置大鼠于代谢笼中，留取24小时尿量，用比色法测定大鼠24小时尿蛋白定量。尿蛋白定量(mg/dl)=比色结果×100×6.43。
2.3.3血清 Alb、TC、TG、BUN、Scr、SOD、MDA、T－AOC测定  
给药结束后第2天，各组大鼠麻醉后经腹主动脉采血，分离血清。血清Alb、TC、TG、BUN、Scr含量采用全自动血液生化仪测定；SOD、MDA和 T－AOC均按试剂盒规定程序进行测定。
2.3.4 肾脏形态学观察  
取血后，处死大鼠，每组随机选取3只大鼠，无菌操作摘取左肾。光镜：取肾皮质，经10％福尔马林固定、乙醇脱水、石蜡包埋后，制成4μm厚的石蜡切片，HE、PAS、Masson染色，光镜下观察肾小球的变化情况。
2.4 统计学处理 
SPSS10.0版统计软件，计量数据以( 
Figure 591646DEST_PATH_IMAGE001
士s：)表示，组间差异的比较采用单因素方差分析，显著性水准为P<0.05。
3 实验结果 
3.1 一般情况 
除正常组外，尾静脉注射ADR的其他各组大鼠均有不同程度的腹泻，摄食减少，精神萎顿，形体消瘦，活动减少，体毛干枯不齐，尾部苍白粗糙，药物组（高剂量组、中剂量组、低剂量组、雷公藤组）大鼠表现均较模型组轻，但不如正常组健康。共死亡大鼠3只，模型组2只，低剂量组1只。
正常组大鼠体重持续增加。造模后，模型组体重持续降低。药物组给药后3－5天体重开始缓缓增加。 
3. 2  24小时尿蛋白定量比较  
给药后第7、14、21、28天，模型组尿蛋白定量进行性升高，明显高于正常组(P﹤0.01)；各药物组尿蛋白定量均较同期模型组降低，给药后第7天无统计学意义；给药后14天雷公藤组及高、中剂量组明显低于模型组，差异显著(P﹤0.05)，高剂量组治疗作用最为显著(P﹤0.01)，而高剂量组与中剂量组降尿蛋白效果无统计学差异，24小时尿蛋白量比较结果见表2及图1（实质审查参考资料彩图1）。
表2  各组大鼠24小时尿蛋白量(
Figure 653143DEST_PATH_IMAGE001
±s) 
Figure 937494DEST_PATH_IMAGE002
与正常对照组比较，△P<0.05，△△P<0.01；与模型组比较，＊P<0.05，＊＊P<0.01。
3.3大鼠血液生化指标比较   
模型组较正常组血清Alb水平明显降低(p<0.01)，TC、TG、TP、BUN、Scr水平明显升高(p<0.01)。各药物组较模型组血清 Alb水平增高，TC、TG、BUN、Scr水平降低，均有显著性差异(p<0.05，p<0.01)，高剂量组效果最为明显，各组大鼠血液生化指标比较见表3及图2（实质审查参考资料彩图2）。
表3  各组大鼠血液生化指标(
Figure 287704DEST_PATH_IMAGE001
±s)
组别 n/只 Alb/g·L-1 TC/mmol·L-1 TG/mmol·L-1 TP/g·L-1 BUN/mmol·L-1 Scr/ μmol·L-1
正常组 10 30.5±2.2 2.86±0.75 1.32±0.26 68.4±5.6 12.1±2.2 52±15
模型组 8 18.5±3.2△△ 6.54±1.26△△ 3.25±0.68△△ 54.3±2.5△△ 26.5±3.6△△ 96±12△△
雷公藤组 10 26.8±2.4＊＊ 4.23±1.12＊＊ 2.45±0.42＊＊ 60.2±4.5＊ 22.4±2.8＊ 68±15＊＊
高剂量组 10 28.3±2.8＊＊ 3.56±1.05＊＊ 1.79±0.53＊＊ 64.3±5.1＊＊ 15.7±2.3＊＊ 62±14＊＊
中剂量组 10 27.6±2.5＊＊ 3.68±1.12＊＊ 1.82±0.39＊＊ 63.8±4.7＊＊ 16.9±2.5＊ 64±11＊
低剂量组 9 26.8±2.1＊ 4.02±1.03＊ 2.23±0.46＊ 61.7±4.3＊＊ 19.5±3.1＊＊ 67±12＊
注：与正常对照组比较，△△P<0.01；与模型组比较，＊P<0.05，＊＊P<0.01。
3.4大鼠血清MDA含量、SOD活力、总抗氧化能力检测  
与正常组相比，模型组MDA含量显著升高(P<0.01)，SOD活力显著降低(P<0.01)，总抗氧化能力明显降低(P<0.05)。各药物组均较模型组血清MDA含量降低，且有显著差异(P<0.01，P<0.05)。各药物组SOD活力、总抗氧化能力均较模型组强，高剂量组作用最强，与模型组有非常显著性差异(P<0.01)。各组大鼠血清SOD活性、MDA含量及总抗氧化能力比较见表4及图3（实质审查参考资料彩图3）。
表4  各组大鼠血清SOD活性、MDA含量及总抗氧化能力(
Figure 315703DEST_PATH_IMAGE001
±s) 
组别 n/只 SOD/U·mL-1 MDA/nmol·mL-1 T-AOC/U·mL-1
正常组 10 26.97±5.77 3.12±0.85 7.63±1.68
模型组 8 12.83±2.13△△ 5.62±1.04△△ 4.87±0.91△
雷公藤组 10 18.44±4.61＊ 3.63±1.23＊ 6.43±1.63＊
高剂量组 10 22.76±3.52＊＊ 3.46±1.25＊＊ 7.12±1.67＊
中剂量组 10 21.73±4.64＊＊ 3.52±1.06＊ 6.98±1.54＊
低剂量组 9 19.45±2.66＊ 3.60±1.24＊ 5.75±1.73
注：与正常对照组比较，△P<0.05，△△P<0.01；与模型组比较，＊P<0.05，＊＊P<0.01。
3.5肾脏组织形态学观察 
光镜下观察：正常组大鼠肾小球基底膜平滑，未见增厚，系膜未见增生，足突清晰完整，未见融合，见图4和图5（实质审查参考资料彩图4和彩图5）。模型组大鼠可见弥漫性肾小球脏层上皮细胞足突变形、扁平，极大部分融合，足突间形成闭合连接，部分上皮细胞足突断裂，有微绒毛形成，符合微小病变肾病的病理改变(见图6和图7)。低剂量组大鼠肾小球上皮细胞足突有部分融合，见图8和图9（实质审查参考资料彩图8和彩图9）。中、高剂量大鼠肾小球病变程度相似，基底膜平滑，未见增厚，系膜未见增生，足突极小部分融合，与模型组比较病变程度明显减轻，也比雷公藤组病变轻。
实验二：本发明所述的药物对小鼠免疫功能的影响
实验1：本发明所述的药物对小鼠网状内皮系统碳粒廓清实验的影响
1.1 动物：
健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重20±2g，共50只，合格证号：20060312。
1.2 药品与试剂： 
复方蛇龙胶囊(本发明所述药物的胶囊剂，山西省中医药研究院制剂科制备，批号：20071012)。
黄葵胶囊（湖南株洲市制药三厂出品，批号200701104）；印度墨汁（用生理盐水稀释4倍），肝素，0.1%Na2CO3 溶液。 
1.3 仪器与器材： 
特制吸管，1mL注射器，5mL试管，酒精棉球，弯镊子，721型分光光度计。
1.4 实验方法： 
按简单随机化原则分组，空白组、高剂量组、中剂量组、低剂量组、黄葵胶囊组，每组10只；并应用SPSS10.0软件统计分析确保各组间没有显著性差异。空白组作为安慰对照，高剂量组、中剂量组、低剂量组连续给予复方蛇龙胶囊7天，黄葵胶囊组连续给予黄葵胶囊7天，各组于末次给药30min后，给小鼠尾静脉注射印度墨汁0.1mL/10g，注射后2min、20min时，用特制吸管（预先用肝素溶液湿润）分别从眶后静脉丛取血20μl，溶于2mL0.1%Na2CO3 溶液中摇匀，置721型分光光度计在波长600～680nm下比色，测定光密度（OD）。按下式计算廓清指数K。
    K=（logOD1-logOD2）/(t2-t1) 
（注：OD1、OD2为不同时间所取血样的光密度，t2-t1为取两血样的时间差，一般以X±SE表示各组的K值，进行组间t检验，比较差异的显著性。）
1.5实验结果与讨论
    正常小鼠服用复方蛇龙胶囊7天，高剂量组小鼠较空白组小鼠网状内皮系统碳粒吞噬能力明显增强：反应在廓清指数统计有极显著性差异(P＜0.01)；中、低剂量组小鼠与空白组小鼠相比，小鼠网状内皮系统碳粒吞噬能力增强，反应在廓清指数统计有显著性差异(P＜0.05)；高剂量组小鼠与黄葵胶囊组比较，差异明显，表现在廓清指数统计有显著性差异(P＜0.05)，实验结果见表5及图10（实质审查参考资料彩图10）。这说明服用复方蛇龙胶囊能显著提高小鼠的网状内皮系统吞噬功能，并且服用其高剂量的作用强于服用黄葵胶囊。表4的剂量/g·kg-1中g代表药物的重量，kg代表大鼠的重量。
表5对小鼠网状内皮系统碳粒廓清实验的影响(
Figure 684236DEST_PATH_IMAGE001
±s,n=10)
组别 剂量/g·kg-1 廓清指数K
空白组 - 0.010±0.007
低剂量组 0.045 0.015±0.006a
中剂量组 0.09 0.019±0.005a
高剂量组 0.18 0.025±0.005bc
黄葵胶囊组 0.85 0.018±0.008a
注：与空白组比较：aP＜0.05，bP＜0.01；与黄葵胶囊组比较：cP＜0.05。
    实验2   小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验(半体内法)
2.1 动物
健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重20±2g，每组10只，合格证号：20060312。
2.2 药品与试剂 
复方蛇龙胶囊(本发明所述药物的胶囊剂，山西省中医药研究院制剂科制备，批号：20071012)，用蒸馏水配制为高、中、低3种剂量溶液(含量分别为2g/mL、1g/mL、0.5g/mL)；黄葵胶囊（湖南株洲市制药三厂出品，批号200701104），用蒸馏水配制成2mg/mL溶液；20%(v/v)的鸡红细胞悬液；生理盐水，1:1丙酮甲醇溶液，4%Giemsa-磷酸缓冲液。
2.3 仪器与器材 
注射器2mL，鼠板，37℃温箱。
2.4 实验方法 
将小鼠随机分为5组，每组10只，低、中、高剂量组大鼠分别予复方蛇龙胶囊溶液，黄葵胶囊给予黄葵胶囊溶液，空白组给予等体积生理盐水作为安慰对照，灌胃量10mL/(kg·d)，各组动物均连续灌胃15天，每只鼠腹腔注射鸡红细胞悬液lmL，间隔30min，颈椎脱臼处死小鼠，固定于鼠板上，正中剪开腹壁皮肤，经腹腔注人生理盐水2m1，转动鼠板lmin，然后吸出腹腔洗液lmL，平均分滴于2片载玻片上，37℃温箱孵育30min后用生理盐水漂洗，晾干，以1:1丙酮甲醇溶液固定，4%Giemsa-磷酸缓冲液染色3min，再用蒸馏水漂洗晾干，光镜下观察。
2.5实验结果与讨论 
正常小鼠服用复方蛇龙胶囊30天，高、中剂量组小鼠较空白组小鼠腹腔巨噬细胞吞噬消化鸡红细胞能力明显增强：反应在吞噬指数和吞噬百分率统计有极显著性差异(P＜0.01)；小剂量组小鼠与空白组小鼠相比，小鼠腹腔巨噬细胞吞噬消化鸡红细胞能力明显增强，反应在吞噬指数统计有显著性差异(P＜0.05)，吞噬百分率统计有显著性差异(P＜0.05)；高、中剂量组小鼠与黄葵胶囊组比较，差异明显，表现在吞噬指数和吞噬百分率统计有显著性差异(P＜0.05)，见表6及图11（实质审查参考资料彩图11）。这说明服用复方蛇龙胶囊能显著提高小鼠的细胞免疫功能，并且服用其高、中剂量的作用强于服用黄葵胶囊。
表6  复方蛇龙胶囊对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验的影响（±s,n=10）
组别 样本数 吞噬指数 吞噬百分率
空白组 10 0.326±0.104 27.49±6.0
低剂量组 10 0.386±0.088a 33.46±7.85a
中剂量组 10 0.582±0.213bc 41.51±10.35bc
高剂量组 10 0.613±0.519bc 46.42±8.80bc
黄葵胶囊组 10 0.453±0.126a 37.58±5.37a
注：与空白组比较：aP＜0.05，bP＜0.01；与黄葵胶囊组比较：cP＜0.05。
实验三：本发明所述的药物的抗炎作用实验
实验1：本发明所述的药物对棉球致大鼠慢性肉芽肿的影响实验
1. 1 动物 
Wistar大鼠，200±20g，雌雄各半，中国医学科学院实验动物研究所，合格证号：20050310。
1. 2 药品与试剂 
复方蛇龙胶囊（山西省中医院制剂科制备，批号：20071012），黄葵胶囊（湖南株洲市制药三厂出品，批号200701104），注射用青霉素钠(河南新乡华星药厂)，乙醚（市售），乌拉坦。
1. 3 仪器与器材 
电子天平，真空电热烘箱，持针钳，缝合针，缝合线，干燥灭菌棉球（将已称重的棉球，经高压灭菌，造模前两小时，每个棉球再加氨苄青霉素1mg/0.1mL，50℃烘箱烤干，备用）
1.  4 实验方法   
按简单随机化原则分组，空白组、高剂量组、中剂量组、低剂量组、黄葵胶囊组，每组10只；并应用SPSS10.0软件统计分析确保各组间没有显著性差异。
造模：大鼠用乙醚浅麻醉后，置于无菌操作台，在手术部位剪毛，消毒后，在大鼠两侧腋窝部作0.5cm长的切口，将已准备好的两个干燥灭菌棉球(各20 mg)分别植入大鼠两侧腋窝部皮下，缝合，然后连续给药7天。 
空白组作为安慰对照，高剂量组、中剂量组、低剂量组连续给予复方蛇龙胶囊，黄葵胶囊组连续给予黄葵胶囊。第八天给大鼠腹腔注射乌拉坦浅麻醉后，然后在无菌条件下，取出棉球于80℃电恒温箱中干燥3h后称重，减去原棉球重量即为肉芽重，记录并统计分析。接着开腹，从大鼠腹主动脉采血，送检验科测其血流变学指标。 
1.5结果与讨论 
高、中剂量组小鼠较空白组小鼠慢性炎症抑制能力明显增强：反应在肉芽肿质量统计学有极显著性差异(P＜0.01)；小剂量组小鼠与空白组小鼠相比，小鼠慢性炎症抑制能力增强，反应在肉芽肿质量统计学有显著性差异(P＜0.05)；高、中剂量组小鼠与黄葵胶囊组比较，差异明显，表现在肉芽肿质量统计学有显著性差异(P＜0.05)；低剂量对棉球所致慢性炎症的抑制作用弱于黄葵胶囊；实验结果见表7及图12（实质审查参考资料彩图12）。这说明服用复方蛇龙胶囊能显著抑制小鼠炎性反应，并且服用其高、中剂量对棉球所致慢性炎症的抑制作用强于服用黄葵胶囊。
表7  复方蛇龙胶囊对棉球致大鼠慢性肉芽肿的影响(
Figure 773732DEST_PATH_IMAGE001
±s,n=10)
组 别 剂量/g·kg-1 肉芽肿质量/mg·100g-1 抑制率/%
空白组 - 29.7±4.2 -
低剂量组 0.045 25.3±2.5a 14.83
中剂量组 0.09 22.1±2.3bc 25.49
高剂量组 0.18 17.7±1.7bc 40.49
黄葵胶囊组 0.85 24.3±2.1b 17.97
注：与空白组比较：aP＜0.05，bP＜0.01；与黄葵胶囊组比较：cP＜0.01。
与空白组比较，复方蛇龙胶囊低、中、高剂量组能够降低肉芽肿模型大鼠的全血黏度和血浆黏度，统计有显著性差异 (P<0. 05)，且对这3个指标的影响有依次降低的趋势，但是对红细胞的作用与黄葵胶囊相比差异无显著性(P>0. 05 )，实验结果见表8及图13（实质审查参考资料彩图13）。 
表8  复方蛇龙胶囊对大鼠血流变学的影响（
Figure 277525DEST_PATH_IMAGE001
±s,n=10） 
Figure 579194DEST_PATH_IMAGE003
注：同模型组比较，aP＜0.05。
实验2：本发明所述的药物对小鼠蛋清致足肿胀的影响实验
2.1动物：
健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重20±2g，每组10只，合格证号：20060312。
2.2药品与试剂： 
复方蛇龙胶囊(山西省中医院制剂科制备，批号：20071012)；黄葵胶囊(湖南株洲市制药三厂出品，批号200701104)；新鲜鸡蛋一枚。
2.3仪器与器材： 
千分卡尺，1mL注射器。
2.4实验方法： 
将小鼠随机分为5组，每组10只，连续给药3天，每天一次，低、中、高剂量组大鼠分别予复方蛇龙胶囊，黄葵胶囊组给予黄葵胶囊，空白组给予生理盐水。末次给药后测小鼠左后足趾的厚度，给药后1h于小鼠左后足趾注射鸡蛋清(0.05mL/只)，分别于1、3、5h后再各测其厚度一次，以前后差值作为肿胀度，用t检验比较组间差异。
2.5结果与讨论 
复方蛇龙胶囊低、中剂量组3h开始起效，高剂量组1h开始起效。与空白组比较，3h时，高剂量组小鼠足跖肿胀率有极显著差异(P<0. 01)，且足跖肿胀抑制率＞30%，中、低剂量组有显著差异(P<0. 05)；5h时，中剂量组小鼠足跖肿胀率有极显著差异(P<0. 01)，高、低剂量组有显著差异(P<0. 05)，高、中剂量组足跖肿胀抑制率＞30%；见表9及图14（实质审查参考资料彩图14）。
表9   复方蛇龙胶囊对蛋清致小鼠足肿胀的影响(
Figure 126719DEST_PATH_IMAGE001
±s,n=10) 
Figure 513838DEST_PATH_IMAGE004
注：与空白组比较，aP＜0.05，bP＜0.01；与黄葵胶囊组比较：cP＜0.05，dP＜0.01；与空白组比较，e足跖肿胀抑制率＞30%。
实验3：本发明所述的药物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响实验
3.1动物：
健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重20±2g，每组10只，合格证号：20060312。
3.2药品与试剂： 
复方蛇龙胶囊(本发明所述药物的胶囊剂，山西省中医药研究院制剂科制备，批号：20071012)，黄葵胶囊(湖南株洲市制药三厂出品，批号200701104)；二甲苯。
3.3仪器与器材： 
打孔器(内径8mm)，1mL注射器。
3.4实验方法： 
将小鼠随机分为5组，每组10只，连续给药3天，每天一次，低、中、高剂量组大鼠分别予复方蛇龙胶囊，黄葵胶囊组给予黄葵胶囊，空白组给予生理盐水。取20±2g的健康昆明小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只。各组均灌胃给药，每天给药一次，连续5天。末次给药30min后，于小鼠右耳两面涂以二甲苯50μl/耳，1h后将小鼠脱臼处死，沿耳廓基线剪下两耳，用8mm打孔器分别在同一部位打下耳片并称重，求肿胀度及肿胀率。用t检验比较组间耳廓肿胀度的差异性。
肿胀度(mg)＝右耳重－左耳重 
肿胀率(％)＝肿胀度/左耳重×100％
3.5 实验结果与讨论：
实验结果见表10，与空白组相比，复方蛇龙胶囊高、中和低剂量组对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用有显著差异(P＜0.05)，但其抑制作用不随剂量的增大而增强；与黄葵胶囊组比较无统计学意义。
表10  复方蛇龙胶囊对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(
Figure 883639DEST_PATH_IMAGE001
±s,n=10)
组别 剂量/g·kg-1 耳廓肿胀度/mg 抑制率/%
空白组 - 2.2±0.8 -
黄葵胶囊组 0.85 1.6±0.5 35.2
低剂量组 0.045 1.6±0.6 ac 34.8
中剂量组 0.09 1.5±0.3 ac 35.6
高剂量组 0.18 1.5.±0.4 ac 35.9
注：与空白组比较，aP＜0.05；与黄葵胶囊组比较：cP＞0.05。
本发明所述的药物依据凉血活血、利湿解毒法的组方，应用于临床可形成中医药治疗慢性肾脏病的实用有效方案，明确西医基础用药与中医药联合应用的适应症，具有因人对症﹑从本治疗﹑整体调节、安全可靠之优势，可为大多数慢性肾脏病患者解除病痛，减少蛋白尿、延缓肾功能减退，提高治疗和生活质量﹑减少病情反复发作所带来的诸如住院治疗急救等费用，故本发明所述的药物具有良好的社会经济效益。
本发明所述的药物配伍既符合传统中医药理论，又体现了现代中药药理研究成果，对于慢性肾脏病1-2期血热、湿热酿毒证的患者具有良好的治疗效果，解决了现有慢性肾脏病治疗疗效并不尽如人意，且具有不可预测的副作用，不能作为长疗程的治疗的问题，可有效地增强机体的免疫功能，又可以解除肾脏病患者血液的高凝状态，修复和改善肾小球的滤过屏障，从而达到清除蛋白尿，改善肾功能的目的。 
附图说明
图1为各组大鼠24小时蛋白尿对比。 
图2为各组大鼠血液生化指标对比。 
图3为各组大鼠血清SOD活性、MDA含量及总抗氧化能力。 
图4为正常组大鼠肾小球HE染色光镜图。 
图5为正常组大鼠肾小球Masson染色光镜图。 
图6为模型组大鼠肾小球HE染色光镜图。 
图7为模型组大鼠肾小球Masson染色光镜图。 
图8为复方蛇龙胶囊低剂量组大鼠肾小球HE染色光镜图。 
图9为复方蛇龙胶囊低剂量组大鼠肾小球Masson染色光镜图。 
图10为各组小鼠网状内皮系统碳粒廓清实验对比。 
图11为各组小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞实验对比。 
图12为棉球致大鼠慢性肉芽肿实验对比。 
图13为各组大鼠血流变学实验对比。 
图14为蛋清致小鼠足肿胀实验对比。 
具体实施方式
实施例1
治疗慢性肾脏病血热、湿热酿毒证的药物的制备方法（胶囊剂）：30kg的鬼箭羽总黄酮、10kg的白花蛇舌草多糖、30kg的穿山龙总皂苷，添加干膏粉末混合均匀分装入空心硬质胶囊中，制得胶囊剂。
上述胶囊剂的制备方法采用的本领域常规的制备方法。 
实施例2
治疗慢性肾脏病血热、湿热酿毒证的药物的制备方法（片剂）：45kg的鬼箭羽总黄酮、15kg的白花蛇舌草多糖、45kg的穿山龙总皂苷，添水混合均匀，再加入糊精和淀粉，混匀，干燥，压制成片，包裹糖衣或薄膜衣，制得片剂。
上述片剂的制备方法采用的本领域常规的制备方法。 
实施例3
治疗慢性肾脏病血热、湿热酿毒证的药物的制备方法（颗粒剂）：60kg的鬼箭羽总黄酮、20kg的白花蛇舌草多糖、60kg的穿山龙总皂苷，添加蔗糖粉和糊精，加入乙醇，混匀，干燥，压制成颗粒状，制得颗粒剂。
    上述颗粒剂的制备方法采用的本领域常规的制备方法。 

Claims (1)

1.治疗慢性肾脏病血热、湿热酿毒证的药物，其特征在于，是由鬼箭羽总黄酮、白花蛇舌草多糖、穿山龙总皂苷以及药用辅料制成，所述的鬼箭羽总黄酮、白花蛇舌草多糖、穿山龙总皂苷的重量比为3:1:3。
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李志宏等: ""益肾康治疗微小病变型肾病综合征的实验研究"", 《世界中西医结合杂志》 *

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