CN103040914A - 杜仲籽油纳米乳注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种杜仲籽油纳米乳注射液的制备方法，其特征在于它由以下原料和步骤组成，所述各原料重量配比为：杜仲籽油20～40份，乳化剂0.5～5.5份、等渗调节剂1.5～4份、抗氧剂0.005～0.2份、盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH为6～8.5，其余为注射用水；所述各步骤为：油相液的制备，水相液的制备，真空乳化，调整pH值，高压均质，过滤、消毒和分装。本方法制得的杜仲籽油纳米乳注射液粒度均匀，质量稳定，能供给人体热能，补充必需脂肪酸，具有提高机体免疫能力、促进组织修复、抗炎抗辐射、防突变、抑制癌细胞扩散、抗血栓降血脂等作用，可满足特殊病理状态下能量输入要求，还可作为一种新型的药物体内传递载体。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种杜仲籽油纳米乳注射液的制备方法。
背景技术
油脂是热值能量较高的物质，人体自身储存的油脂能维持机体代谢功能。当人体长时间由于疾病不能口服摄取脂肪能量时，就需要将脂肪类物质制成纳米级粒径的药物，通过体外静脉注射注入人体，满足人体能量需要。脂肪乳剂就属于这类制剂，其作为能量补充药，为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。同时脂肪乳剂还可以将药物包裹于内相或界面层中，作为一种新型的药物体内传递载体。
脂肪乳剂主要成分为甘油三酯，甘油三酯由脂肪酸和甘油组成。根据脂肪酸分子结构中碳链的长度可分为短链脂肪酸、中链脂肪酸和长链脂肪酸，脂肪酸碳链中的碳原子间有的完全以共价键结合，称为饱和脂肪酸，有的则含有不饱和双键，称为不饱和脂肪酸，有两个以上不饱和双键的脂肪酸称作多不饱和脂肪酸(PUFA)，PUFA能直接掺入细胞膜的磷脂成分中，所以可改变细胞间相互作用及其释放调节物质的能力。对人体较为重要的PUFA主要分为ω-3和ω-6两类，其中亚油酸属于ω-6脂肪酸，亚麻酸属于ω-3脂肪酸。由于人体不能合成亚油酸和亚麻酸，这两种脂肪酸必须从外界摄取，因此称之为必需脂肪酸。亚油酸是功能性多不饱和脂肪酸中被最早认识的一种，在世界范围内的绝大多数膳食营养中占据着大部分，有助于降低血清胆固醇和抑制动脉血栓的形成，因此在预防动脉硬化和心肌梗塞等心血管疾病方面有良好作用。α-亚麻酸属ω-3类脂肪酸，是维系人类脑进化的生命核心物质，它能够有效地抑制血栓性病症，预防心肌梗塞和脑梗塞，降低血脂、血压，抑制出血性中风，抑制癌症的发生和转移，具有增长智力，保护视力，延缓衰老等功效。
纳米乳注射剂是将油相在高剪切力作用下以小液滴状态分散于水相中形成的水包油型亚微乳，其乳滴粒径平均在0.3μm左右，油相被分散后表面积增大，势能增加，油滴有相互聚集并从水相析出的倾向，因此注射乳剂在热力学和动力学上均属于不稳定系统。所以制备注射乳剂首先要解决乳剂的物理稳定性问题，这就要求选用高纯度原料和毒性低、乳化力强的乳化剂，采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，以便制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的产品。
杜仲籽油是以杜仲种子为原料，经超临界萃取精制而成。国内外研究结果表明，杜仲籽油含有75%以上的亚油酸(C18:2)和α-亚麻酸(C18:3)，其中α-亚麻酸含量更高达61%以上。此外，杜仲籽油还含有桃叶珊瑚皂甙、多种必需氨基酸和矿物元素等生物活性物质。目前国内市场上只有杜仲籽油软胶囊产品，为此，该发明是将杜仲籽油乳化后，通过高压均质处理使脂肪乳粒径达纳米级，形成微乳粒，制成注射剂后，不仅可提高制剂的稳定性，更能最大限度提升杜仲籽油的生物利用度，以满足特殊病理状态下的能量输入要求，同时可作为一种新型的药物体内传递载体。
发明内容
本发明的目的在于提供一种杜仲籽油纳米乳注射液的制作方法，所述的注射乳剂可满足特殊病理状态下的能量输入要求，以及作为一种新型的药物体内传递载体。
为实现上述目的，本发明的技术解决方案是：一种杜仲籽油纳米乳注射液的制作方法，其特征在于它由以下原料和步骤组成，所述各原料的重量配比为：
（1）杜仲籽油20~40份，（2）乳化剂0.5~5.5份，
（3）等渗调节剂1.5~4份，（4）抗氧剂0.005~0.2份，
（5）盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH为6~8.5，（6）注射用水；
其中，所述杜仲籽油为从杜仲去壳籽仁中经由超临界CO2萃取制得，其质量指标符合《中国药典》对注射用油的质量要求；所述的乳化剂选自卵磷脂、大豆磷脂、普朗尼克F-68中的一种或几种混合物；所述的抗氧剂为维生素E、乙二胺四乙酸二钠、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或几种；所述的等渗调节剂为甘油、葡萄糖或氯化钠中的任意一种。
所述的各步骤如下：
A.油相液的制备，将上述比例的杜仲籽油和乳化剂、抗氧化剂搅拌加热至40~55℃，使其充分熔化或溶解均匀待用；
B.水相液的制备，将上述比例等渗调节剂加入相应份额的注射用水中，搅拌加热至50~60℃待用；
C.真空乳化，上述油相和水相原料经由真空泵加入乳化锅内，在70~80℃温度和真空条件下进行高速搅拌，持续乳化30~40min，使油、水相原料充分混合成分散均匀的乳状液；
D.调整pH值，用pH调节剂调节pH至6~8.5范围内，用注射用水补至足量；
E.高压均质处理，将上述步骤所得乳状液迅速转入高压纳米均质机50~80MPa压力下均质处理20min，使乳液粒径在100nm以下；
F.过滤与分装，将均质后的乳液经过0.22~0.8μm微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净环境中，定量灌入包装容器中，充氮气后密封，115-122℃灭菌15~30min，5~25℃条件避光保存。
本发明的有益效果是：按上述方法制得的杜仲籽油纳米注射液，富含α-亚麻酸，不但有效保全了杜仲籽油中多种营养成分及活性物质，还可大大提高杜仲籽油的生物利用度，能满足特殊病理状态下的能量输入要求，还能作为一种新型的药物体内传递载体。所制得的乳剂粒度均匀、质量稳定，易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明及其具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
A.油相液的制备，将杜仲籽油20份、卵磷脂3份、普朗尼克F-68 0.5份、维生素E 0.1份混合搅拌加热至40℃，使其充分熔化或溶解均匀待用；
B.水相液的制备，将甘油1.5份加入相应份额的注射用水中，搅拌加热至60℃待用；
C.真空乳化，上述油相液和水相液经由真空泵加入乳化锅内，在70℃温度和真空条件下进行高速搅拌，持续乳化40min，使油、水相原料充分混合成分散均匀的乳状液；
D.调整pH值，用pH调节剂调节pH至6~8.5范围内，用注射用水补至100份；
E.高压均质处理，将上述步骤所得乳状液迅速转入高压纳米均质机50MPa压力下均质处理20min，使乳液粒径在100nm以下；
F.过滤与分装，将均质后的乳液经过0.22~0.8μm微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净环境中，定量灌入包装容器中，充氮气后密封，110℃灭菌30min，5~25℃条件避光保存。
实施例2
A.油相液的制备，将杜仲籽油30份，大豆磷脂3份，普朗尼克F-68 1.5份，叔丁基对羟基茴香醚0.05份混合搅拌加热至45℃，使其充分熔化或溶解均匀待用；
B.水相液的制备，将氯化钠2份加入相应份额的注射用水中，搅拌加热至55℃待用；
C.真空乳化，上述油相液和水相液经由真空泵加入乳化锅内，在75℃温度和真空条件下进行高速搅拌，持续乳化35min，使油、水相原料充分混合成分散均匀的乳状液；
D.调整pH值，用pH调节剂调节pH至6~8.5范围内，用注射用水补至100份；
E.高压均质处理，将上述步骤所得乳状液迅速转入高压纳米均质机80MPa压力下均质处理20min，使乳液粒径在100nm以下；
F.过滤与分装，将均质后的乳液经过0.22~0.8μm微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净环境中，定量灌入包装容器中，充氮气后密封，120℃灭菌20min，5~25℃条件避光保存。
实施例3
A.油相液的制备，将杜仲籽油35份，卵磷脂4.5份，普朗尼克F-68 1.5份，搅拌加热至55℃，使其充分熔化或溶解均匀待用；
B.水相液的制备，将葡萄糖2.5份加入相应份额的注射用水中，搅拌加热至50~60℃待用；
C.真空乳化，上述油相液和水相液经由真空泵加入乳化锅内，在70~80℃温度和真空条件下进行高速搅拌，持续乳化30~40min，使油、水相原料充分混合成分散均匀的乳状液；
D.调整pH值，用pH调节剂调节pH至6~8.5范围内，用注射用水补至100份；
E.高压均质处理，将上述步骤所得乳状液迅速转入高压纳米均质机70MPa压力下均质处理20min，使乳液粒径在100nm以下；
F.过滤与分装，将均质后的乳液经过0.22~0.8μm微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净环境中，定量灌入包装容器中，充氮气后密封，120°C灭菌15min，5~25℃条件避光保存。
实施例4
A.油相液的制备，将杜仲籽油40份、普朗尼克F-68 4.5份、乙二胺四乙酸二钠0.15份混合搅拌加热至40℃，使其充分熔化或溶解均匀待用；
B.水相液的制备，将葡萄糖4份加入相应份额的注射用水中，搅拌加热至60℃待用；
C.真空乳化，上述油相液和水相液经由真空泵加入乳化锅内，在70℃温度和真空条件下进行高速搅拌，持续乳化40min，使油、水相原料充分混合成分散均匀的乳状液；
D.调整pH值，用pH调节剂调节pH至6~8.5范围内，用注射用水补至100份；
E.高压均质处理，将上述步骤所得乳状液迅速转入高压纳米均质机65MPa压力下均质处理20min，使乳液粒径在100nm以下；
F.过滤与分装，将均质后的乳液经过0.22-0.8μm微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净环境中，定量灌入包装容器中，充氮气后密封，110℃灭菌30min，5~25℃条件避光保存。
Claims (4)
1.杜仲籽油纳米乳注射液的制备方法，其特征在于它由以下原料组成，所述各原料的重量配比为：
（1）杜仲籽油20~40份，（2）乳化剂0.5~5.5份，
（3）等渗调节剂1.5~4份，（4）抗氧剂0.005~0.2份，
（5）盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH为6~8.5，（6）注射用水。
2.根据权利要求1所述的杜仲籽油纳米乳注射液，其特征在于所述杜仲籽油为从杜仲去壳籽仁中经由超临界CO2萃取制得，其质量指标符合《中国药典》对注射用油的质量要求。
3.根据权利要求1所述的杜仲籽油纳米乳注射液，其特征在于所述乳化剂选自卵磷脂、大豆磷脂、普朗尼克F-68中的一种或几种混合物，所述的抗氧剂为维生素E、乙二胺四乙酸二钠、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或几种，所述的等渗调节剂为甘油、葡萄糖或氯化钠中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的杜仲籽油纳米乳注射液的制备方法，其特征在于其制备方法由以下步骤组成：
A.油相液的制备，将上述比例的杜仲籽油和乳化剂、抗氧化剂混合搅拌加热至40~55℃，使其充分熔化或溶解均匀待用；
B.水相液的制备，将上述比例等渗调节剂加入相应份额的注射用水中，搅拌加热至50~60℃待用；
C.真空乳化，上述油相液和水相液经由真空泵加入乳化锅内，在70~80℃温度和真空条件下进行高速搅拌，持续乳化30~40min，使油、水相原料充分混合成分散均匀的乳状液；
D.调整pH值，用pH调节剂调节pH至6~8.5范围内，用注射用水补至足量；
E.高压均质处理，将上述步骤所得乳状液迅速转入高压纳米均质机50~80MPa压力下均质处理20min，使乳液粒径在100nm以下；
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