CN103030818B - 支链淀粉的预处理方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种支链淀粉的预处理方法及其用途。该方法包括：a)将所述支链淀粉与正离子水进行混合，使得所述支链淀粉中的细菌内毒素溶解在所述正离子水中；以及b)将步骤a)所形成的混合体系进行固液分离，收集所得固相，从而得到经预处理后的支链淀粉。本发明还提供了一种中分子量羟乙基淀粉的制备方法及由该方法得到的中分子量羟乙基淀粉。本发明提供的中分子量羟乙基淀粉的制备方法具有如下积极效果：该方法能降低成品中细菌内毒素含量，大大提高了产品内在质量。该法易于操作，设备设施投入不大，能耗较低，无污染，无职业危害，且不影响收率，成品质量稳定，方法便捷易于实施，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种支链淀粉的预处理方法及其用途以及一种中分子量羟乙基淀粉的制备方法及由该方法得到的中分子量羟乙基淀粉。
背景技术
中分子量羟乙基淀粉是一种新型血容量扩充剂，其分子量分布集中在110000-150000道尔顿，取代度范围0.36-0.45，取代方式9∶1。以上三者的优化组合使其与706、明胶、低分子右旋糖苷等老一代产品相比，中分子羟乙基淀粉以其稳定的扩容效果、更低的副作用、更好的临床安全性得到广大临床麻醉、外科及ICU医生的青睐，显示了良好的应用前景。
中分子量羟乙基淀粉(Hydroxyethyl starch 130/0.4，其中，130指重均分子量在130kDa左右，0.4指取代度在0.4左右)由不同分子量的羟乙基淀粉混合组成，这些分子量不同的羟乙基淀粉共同特征在于都具有下式I所示的官能团，而差别在于不同分子量的羟乙基淀粉的官能团的个数不同。
式I
而做为注射剂用原料，中分子量羟乙基淀粉的细菌内毒素指标是一个非常重要的质量指标，细菌内毒素指标不但要符合质量标准要求，并且出于用药安全的考虑，目前在中分子量羟乙基淀粉的细菌内毒素指标方面，其上限为50EU/g左右，而将其尽量地降低的趋势也越来越明显。
内毒素(Endotoxin，又称热原质pyrogen)和外毒素(Exotoxin)是细菌产生的两大类毒素物质。内毒素是革兰氏阴性菌在生长、分裂时释放或死亡时裂解出来的细胞壁外膜上的特有结构。内毒素是一种毒性极强的致炎和热原物质，是内毒素血症及感染性休克的主要致病介质，会诱发全身炎症反应综合症(sIRs)、多器官功能衰竭综合症(MODS)、脓毒症等导致各年龄组重要死亡的疾病；当机体内毒素浓度团值＞0.005ng/ml时，可诱生内源性热原质如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-1)、一氧化氮(NO)和β2干扰素(TFN-β2)等细胞因子的释放，从而刺激体温调节中枢导致机体发热，还可引起微血管栓塞、血压骤降、糖及脂肪代谢紊乱、骨髓坏死或导致血管内芽肿甚至血凝，造成致病过程中的“瀑布效应”。医院临床在使用药品注射剂时若含细菌内毒素＞1EU/ml，则病人会产生寒战、发热、呕吐、肤色灰白、休克甚至死亡等热原反应，因此国家药典对注射品中细菌内毒素指标有着严格规定。
在现有的中分子量羟乙基淀粉的制备方法中，细菌内毒素的去除主要是通过在醚化步骤之后，用活性炭吸附和超滤法除去细菌内毒素。
其中，活性炭吸附虽然在吸附细菌内毒素、降低药液中细菌内毒素含量上有较好效果，但吸附最终会达到一定的饱和吸附量(≤75％)，并且如果为了满足吸附更多细菌内毒素的目的而采取多加入活性炭的做法还会造成主药成份的损失，影响收率，所以要使药液中的细菌内毒素降低到较低水平，该方法有其局限性。
而超滤法虽然能够去除大量的细菌内毒素，但是对于中分子量羟乙基淀粉而言，由于该产品的分子量分布(15000-400000)和细菌内毒素分子量分布(几千到几十万)有较大部分重合，所以该方法对于除去药液中的细菌内毒素也显得极不合适。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种支链淀粉的预处理方法及其用途以及一种中分子量羟乙基淀粉的制备方法及由该方法得到的中分子量羟乙基淀粉。
具体而言，本发明包括：
(1)一种支链淀粉的预处理方法，该方法包括：
a)将所述支链淀粉与正离子水进行混合，使得所述支链淀粉中的细菌内毒素溶解在所述正离子水中；以及
b)将步骤a)所形成的混合体系进行固液分离，收集所得固相，从而得到经预处理后的支链淀粉。
(2)根据(1)所述的方法，其中，所述的步骤a)中的所述支链淀粉与所述正离子水的重量比为1∶(2-8)。
(3)根据(1)所述的方法，其中，在所述的步骤a)中，将所述的支链淀粉与所述的正离子水在30-40℃的温度下进行混合。
(4)根据(3)所述的方法，其中，在所述的步骤a)中，所述混合包括将所述支链淀粉与所述正离子水均匀搅拌15-30分钟。
(5)根据(1)-(4)中任一项所述的方法，其中，所述的步骤b)还包括：将所述的固相用正离子水进行冲洗，然后再进行第二次固液分离，收集该第二次固液分离所得固相。
(6)根据(5)所述的方法，其中，进行所述的冲洗时所用的正离子水与被冲洗的固相的重量比为(1-5)∶1。
(7)根据(1)-(6)任一项所述的方法在制备中分子量羟乙基淀粉中的用途。
(8)一种中分子量羟乙基淀粉的制备方法，其包括：
i)采用根据(1)-(6)中任一项所述的方法对支链淀粉进行预处理；以及
ii)将步骤i)得到的经预处理后的支链淀粉进行水解反应，以制备中分子量羟乙基淀粉。
(9)一种根据(8)所述的方法制备得到的中分子量羟乙基淀粉，其中，所述的中分子量羟乙基淀粉中的细菌内毒素的含量小于5EU/g。
本发明提供的方法具有如下优点和积极效果：
该方法能降低成品中细菌内毒素含量，使成品中所含细菌内毒素水平较未使用该法前有明显降低，大大提高了产品内在质量。该法易于操作，设备设施投入不大，能耗较低，无污染，无职业危害，且不影响收率，成品质量稳定，方法便捷易于实施，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在本文中，“中分子量羟乙基淀粉”是指重均分子量为110000-150000道尔顿，取代度为0.36-0.45的羟乙基淀粉。
在本文中，“支链淀粉”(amylopectin)又称胶淀粉，分子相对较大，一般由几千个葡萄糖残基组成，支链淀粉中葡萄糖分子之间除以α-1，4-糖苷键相连外，还有以α-1，6-糖苷键相连的，所以带有分支，约20个葡萄糖单位就有一个分支。可用于本发明的支链淀粉包括玉米支链淀粉，优选糯玉米支链淀粉。
在本文中，“细菌内毒素”包括这样一种异质多聚体，其本质是脂多糖(lipopolysaeeharide，LpS)，包括类脂A(lipidA)、核心多糖、O-特异性抗原多糖(O-antigen)三个组成部分。其中类脂A由磷酸葡糖胺双糖主链和与之共价结合的10-18碳的长链脂肪酸组成，即同时含有疏水性的中心及亲水性的边沿，是一种双性分子，又是酸碱两性分子。不同种属的细菌，均具有基本一致的类脂A骨架，是内毒素中最为保守的部分。并且类脂A具有完整内毒素的特性，是LPS的活性中心，对人体健康的危害也最大。核心多糖由连接O-特异性链的外核部分和连接类脂A的内核部分组成。外核部分主要由己糖和庚糖组成，具有较高的糖异源性，某些革兰氏阴性菌核心组分的不同多发生在该结构部分中的己糖分子上。而内核部分则相对稳定，主要由KDO(2-酮基-3-脱氧-D.甘露醇型-辛酮糖酸)和庚糖构成。O-特异性链是由4～40个重复齐聚糖单元组成，每个齐聚糖单元由3-8个单糖分子构成。O-特异性链具有菌体特异性，有些内毒素不存在O-特异性链，这并不影响和损害它的生物活性。O-特异链的结构是内毒素分子中最易发生变化的部分，如：它的单糖分子可被乙酞化糖基化，也可变换重复单元的数目。不同菌种的O-特异链不同，因此它的抗原具有菌种的特异性。细胞外膜上内毒素种类的活跃改变起到自我保护的作用，可以适应周围环境的改变。
在通常的pH条件下，内毒素分子中的糖残基被部分磷酸化(pK1＝1.3，pK2＝8.2，pI＝3.1)，磷酸根基团和KDO携带大量负电荷，因此内毒素分子一般在溶液中显示负电性。
在本文中，“正离子水”也可称为消炎离子水。水在电离时会产生水合离子，这种水称为离子水，分为正离子水和负离子水，本发明所述的正离子水即是指上述离子水中的正离子水。
正离子水可以这样制备得到：通过正负电极，在电场作用下将水分子团打散、变小、重新排列，使其中一部分水的氧化还原电位(ORP)呈正电位，另一部分水ORP呈负电位，最后通过膜分离技术得到正离子水(酸性电解水)和负离子水(碱性电解水)。
为了降低中分子量羟乙基淀粉的细菌内毒素指标，本发明人进行了大量的分析和生产过程监控，结果发现：中分子量羟乙基淀粉中的细菌内毒素来源主要受两个方面影响：1.原料支链淀粉的引入；2.生产过程的引入。而对于后者，只要在生产过程中做好消毒灭菌处理，完全可以控制和避免，所以要去除成品中的细菌内毒素，关键就是要去除或降低支链淀粉中细菌内毒素的引入。这就要求必须对支链淀粉进行预处理。而在对支链淀粉进行预处理的方法中，由于支链淀粉在常温下不溶于水，吸附和超滤的方法无法实施，而在高温下虽然可以破坏细菌内毒素从而达到去除内毒素的目的，但是在高温下支链淀粉极易变性，给随后的生产带来了不利影响。中国专利文献CN101402690A利用糊化的办法处理支链淀粉，同样也存在上述缺点，达不到制备中分子量羟乙基淀粉预期目的。
细菌内毒素是带有大量负电荷的物质，并且易溶于水，而支链淀粉不溶于水，且不带电荷，本发明人通过研究发现用正离子水对支链淀粉中的细菌内毒素进行溶解和过滤，可以达到降低支链淀粉中细菌内毒素的目的。本发明人还发现：只要使支链淀粉和正离子水混合均匀和基本过滤掉支链淀粉滤饼中含有的水分，预处理后的支链淀粉中的内毒素含量就会明显降低，最终生产出来的中分子量羟乙基淀粉的细菌内毒素水平也会明显降低。
本发明的一种实施方案可以是：
1.预处理支链淀粉，其中，用正离子水洗脱法对支链淀粉中的细菌内毒素进行洗脱。
优选包括：
将所述支链淀粉、正离子水混合，在充分搅拌和一定温度和时间的条件下，使所述混合体系充分混合；
在所述混合体系进行离心过滤，并用一定体积的正离子水对滤饼进行冲洗；
当所述一定体积的正离子水不再有从离心机出口流出时，停止所述预处理过程。
其中，优选的是，所述支链淀粉在所述混合体系中的重量比为1∶2～1∶8，优选1∶5；保温温度为30-40℃；一定时间为15-30分钟；冲洗用正离子水与支链淀粉重量比为1∶1～5∶1，优选2∶1。
2.将步骤1得到的预处理后支链淀粉进行水解反应。
3.可将步骤2得到的产物进行中和吸附、超滤、干燥，从而制得中分子量羟乙基淀粉成品；优选的是，中分子量羟乙基淀粉成品的细菌内毒素为5EU/g。
本发明的另一种实施方案可以包括以下步骤：
(1)将正离子水和支链淀粉依次加入容器内，同时开启搅拌使支链淀粉与正离子水混合均匀，并对物料进行保温处理；
(2)一定时间后，对上述溶液进行离心分离；
(3)待分离完全后，再用一定量的正离子水冲洗滤饼；
(4)冲洗完成后，继续离心，滤液出口再无滤液流出，即可停止过滤，并把滤饼再输送至水解罐内。
(5)进行水解和后续工艺过程。
上述步骤(1)中正离子水和支链淀粉的重量比为1∶2～1∶8，保温温度为30-40℃。
上述步骤(2)中一定时间为15-30分钟。
上述步骤(3)中一定量的正离子水与支链淀粉的重量比为1∶1～5∶1。
上述步骤(4)由于后续的水解过程本身还要加水进行水解，所以滤饼不用烘干，离心完后即可进行下步操作。
本发明人通过研究发现：只要待预处理过程中的离心机内没有滤液流出，即可停止离心，转移出滤饼至水解罐内进行下部水解反应和后续工艺过程，这样生产出来的中分子量羟乙基淀粉质量稳定，并且细菌内毒素含量相当低，达到业内领先水平。
为了更好的理解本发明，以下通过例子进一步解释或说明本发明内容，但这些例子不应被理解为对本发明保护范围的限制。
在以下例子中，支链淀粉为玉米支链淀粉，可得自河南成果化工有限公司；767针用活性炭可得自上海针用活性炭厂；环氧乙烷可得自四川成都化工股份有限公司；正离子水可通过将自来水经砂芯过滤和活性炭过滤后通过电解离子水机(可得自玉环昶坤机械设备有限公司，型号为618-B)制备得到，但不限于此，还可以使用其它方法制备得到的正离子水或商购的正离子水。
实施例1
1.支链淀粉预处理方法
在调配桶内加入正离子水200L和支链淀粉100kg，开启搅拌使两者混合均匀，30℃保温15分钟，然后离心分离，并用100L正离子水冲洗滤饼，所得到的滤饼为经预处理的支链淀粉。
2.中分子量羟乙基淀粉的制备过程
1)水解
在水解罐中加入纯化水500L和盐酸溶液(36％-38％)5L，开启搅拌，再加入经预处理的支链淀粉，搅拌均匀后，开启蒸汽加热，维持罐内温度82-92℃，用黏度法控制水解进程，当水解达到工艺规定要求，停止水解。
2)醚化
先将固体氢氧化钠16Kg溶解于200L纯化水中配成溶液，将上述酸水解物料搅拌冷却至25℃，将NaOH溶液均匀加入酸水解物料中，密闭醚化罐，抽真空，维持罐内温度20-24℃，通入环氧乙烷40Kg，反应4小时，醚化结束，并在室温下放置8小时。
3)吸附
以10kg 767针用活性炭为吸附剂，经板框压滤，将醚化料液中杂质和少部分细菌内毒素除去。
4)超滤
采用30万截留相对分子质量(KD)的滤膜将剩余细菌内毒素除去后，再采用10万截留相对分子质量(KD)的超滤膜对最终分子量进行筛选，完成料液精制。
5)干燥
将精制的超滤浓缩料液置于喷雾干燥器的储罐中，经离心雾化干燥，得到中分子量羟乙基淀粉的原料成品。
3.检测方法
中分子量羟乙基淀粉成品的细菌内毒素检测是通过以下方法检测的：中国药典附录XI的E部分的细菌内毒素检查法之动态浊度法。
收率的计算方法为：
收率＝成品重量÷支链淀粉重量×100％
具体实验结果参见下表1。
实施例2
1.支链淀粉预处理方法
在调配桶内加入正离子水500L和支链淀粉100kg，开启搅拌使两者混合均匀，30℃保温15分钟，然后离心分离，并用200L正离子水冲洗滤饼，所得到的滤饼为经预处理的支链淀粉。
2.中分子量羟乙基淀粉的制备过程
同实施例1。
3.检测方法
同实施例1。
具体实验结果参见下表1。
实施例3
1.支链淀粉预处理方法
在调配桶内加入正离子水800L和支链淀粉100kg，开启搅拌使两者混合均匀，30℃保温15分钟，然后离心分离，并用500L正离子水冲洗滤饼，所得到的滤饼为经预处理的支链淀粉。
2.中分子量羟乙基淀粉的制备过程
同实施例1。
3.检测方法
同实施例1。
具体实验结果参见下表1。
比较例1
1.支链淀粉预处理方法
在调配桶内加入纯化水200L和支链淀粉100kg，开启搅拌使两者混合均匀，30℃保温15分钟，然后离心分离，并用100L纯化水冲洗滤饼，所得到的滤饼为经预处理的支链淀粉。
2.中分子量羟乙基淀粉的制备过程
同实施例1。
3.检测方法
同实施例1。
具体实验结果参见下表1。
比较例2
1.支链淀粉预处理方法
在调配桶内加入纯化水500L和支链淀粉100kg，开启搅拌使两者混合均匀，30℃保温15分钟，然后离心分离，并用200L纯化水所得到的滤饼为经预处理的支链淀粉。
2.中分子量羟乙基淀粉的制备过程
同实施例1。
3.检测方法
同实施例1。
具体实验结果参见下表1。
比较例3
1.支链淀粉预处理方法
在调配桶内加入纯化水800L和支链淀粉100kg，开启搅拌使两者混合均匀，30℃保温15分钟，然后离心分离，并用500L纯化水所得到的滤饼为经预处理的支链淀粉。
2.中分子量羟乙基淀粉的制备过程
同实施例1。
3.检测方法
同实施例1。
具体实验结果参见下表1。
比较例4
1.中分子量羟乙基淀粉的制备过程
1)水解
在水解罐中加入纯化水500L和盐酸溶液(36％-38％)5L，开启搅拌，再加入未经预处理的支链淀粉100kg，搅拌均匀后，开启蒸汽加热，维持罐内温度82-92℃，用黏度法控制水解进程，当水解达到工艺规定要求，停止水解。
2)醚化
先将固体氢氧化钠16Kg溶解于200L纯化水中配成溶液，将上述酸水解物料搅拌冷却至25℃，将NaOH溶液均匀加入酸水解物料中，密闭醚化罐，抽真空，维持罐内温度20-24℃，通入环氧乙烷40Kg，反应4小时，醚化结束，并在室温下放置8小时。
3)吸附
以10kg 767针用活性炭为吸附剂，经板框压滤，将醚化料液中杂质和少部分细菌内毒素除去。
4)超滤
采用30万截留相对分子质量(KD)的滤膜将剩余细菌内毒素除去后，再采用10万截留相对分子质量(KD)的超滤膜对最终分子量进行筛选，完成料液精制。
5)干燥
将精制的超滤浓缩料液置于喷雾干燥器的储罐中，经离心雾化干燥，得到中分子量羟乙基淀粉的原料成品。
2.检测方法
同实施例1。
具体实验结果参见下表1。
比较例5
1.中分子量羟乙基淀粉的制备过程
与比较例4大致相同，不同之处在于所用未经预处理的支链淀粉的批次不同。
2.检测方法
同实施例1。
具体实验结果参见下表1。
比较例6
1.中分子量羟乙基淀粉的制备过程
与比较例4大致相同，不同之处在于所用未经预处理的支链淀粉的批次不同。
2.检测方法
同实施例1。
具体实验结果参见下表1。
表1 实施例1-3和比较例1-6的结果数据
| 成品细菌内毒素(EU/g) | 收率(％) | |
| 实施例1 | 4.890 | 52 |
| 实施例2 | 1.826 | 49 |
| 实施例3 | 1.110 | 36 |
| 比较例1 | 19.240 | 54 |
| 比较例2 | 11.982 | 48 |
| 比较例3 | 8.757 | 32 |
| 比较例4 | 25.312 | 54 |
| 比较例5 | 38.426 | 52 |
| 比较例6 | 35.874 | 55 |
通过表1可以看出，与不对支链淀粉进行预处理相比，对支链淀粉进行预处理后得到的成品的细菌内毒素水平要低很多，而用正离子水预处理支链淀粉的情况又较用纯化水预处理要好。上述实验证明，采用一定量的正离子水进行预处理支链淀粉的方法大大降低了中分子量羟乙基淀粉的细菌内毒素水平，提高产品内在质量，且收率无明显变化。由表1可以还看出，将支链淀粉与正离子水以1∶5的重量比进行混合已经可以将成品的细菌内毒素降至1.8EU/g左右，因此出于成本的考虑，支链淀粉与正离子水以1∶5的重量比进行混合是适宜的。
Claims (6)
1.一种中分子量羟乙基淀粉的制备方法，其包括：
i)对支链淀粉进行预处理；以及
ii)将步骤i)得到的经预处理后的支链淀粉进行水解反应，以制备中分子量羟乙基淀粉，
其中，步骤i)所述的预处理方法包括：
a)将所述支链淀粉与正离子水进行混合，使得所述支链淀粉中的细菌内毒素溶解在所述正离子水中；以及
b)将步骤a)所形成的混合体系进行固液分离，收集所得固相，从而得到经预处理后的支链淀粉。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的步骤a)中的所述支链淀粉与所述正离子水的重量比为1:(2-8)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述的步骤a)中，将所述的支链淀粉与所述的正离子水在30-40℃的温度下进行混合。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，在所述的步骤a)中，所述混合包括将所述支链淀粉与所述正离子水均匀搅拌15-30分钟。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述的步骤b)还包括：将所述的固相用正离子水进行冲洗，然后再进行第二次固液分离，收集该第二次固液分离所得固相。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，进行所述的冲洗时所用的正离子水与被冲洗的固相的重量比为(1-5):1。
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