CN103028146B

CN103028146B - 增强型医用复合材料及其制备方法

Info

Publication number: CN103028146B
Application number: CN201110297504.0A
Authority: CN
Inventors: 佘振定
Original assignee: SHENZHEN LANDO BIOMATERIALS CO Ltd
Current assignee: SHENZHEN LANDO BIOMATERIALS CO Ltd
Priority date: 2011-09-29
Filing date: 2011-09-29
Publication date: 2015-06-03
Anticipated expiration: 2031-09-29
Also published as: CN103028146A

Abstract

本发明涉及一种增强型医用复合材料，是由纳米或微米级HA纤维单晶增强在受力部位使用的生物医用基材而成的多孔支架及骨修复材料或骨科固定材料。其制备方法包括以下步骤：选取一定的溶剂将医用聚合物溶解，配制成溶液；将纳米HA纤维单晶、微米HA纤维单晶或者二者的混合物在有机溶剂中超声分散形成均匀的纤维溶液；将前两步骤的溶液按照一定的比例混合，并搅拌形成均匀的混合液；成型加工成所需要的医用增强复合材料。本发明的医用增强复合材料增强效果好，具有更高的力学强度、生物相容性和安全性。具备广泛的应用前景。本发明的方法操作简单，可进行大规模的工业化生产。

Description

增强型医用复合材料及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物医用材料领域，尤其是指一种医用可降解增强复合材料的制备方法。

背景技术

羟基磷灰石（Hydroxyapatite，简写为HA）是人体骨骼中最主要的无机盐成分，可降解、具备良好的骨相容性和诱导性。目前HA作为骨修复材料、人工关节涂层以及其他金属种植体涂层在临床上得到了广泛应用。自上世纪90年代以来，为了进一步提高扩大HA在临床上的使用范围，人们开始研究HA纤维的合成技术，试图采用HA纤维替代一些惰性纤维在临床的应用。目前关于HA纤维制备研究有以下一些方法：水热条件下磷酸二氢钙的溶解-再沉淀法、均匀沉淀法、高温固相合成法等。但是由于HA的结构和性质对制备条件敏感，结晶性和热力学稳定性通常不足，要制备出同时满足长度、均匀性、形貌尺寸等可控的HA纤维，特别是高长径比的HA纳米纤维十分困难。

高长径比纳米级单晶ＨＡ纤维在形成过程中对条件要求十分敏感，相同方法制备出的HA在尺寸上会有极大的差异。目前的研究和报道的微米级的HA纤维的长径比值都在几十到一百多；纳米级HA多为短棒状或针状，长径比更小。而更高长径比的纳米级或微米级HA单晶纤维制备方法的尚未报道。同时现有的报道的一些制备方法还存在纤维的分散性较差，团聚等缺点，这都会导致最终增强效果的不理想，无法获得理想的医用增强复合材料。

发明内容

本发明解决的主要技术问题是提供一种新型的高强度可承力的医用增强复合材料及其制备方法。

为解决上述技术问题，提供一种增强型医用复合材料，是由纳米或微米级羟基磷灰石HA纤维单晶增强在受力部位使用的生物医用基材而成的。

所述在受力部位使用的生物医用基材选自牙桩树脂材料、聚甲基丙烯酸甲酯类聚合物、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚(ε-己内酯)及其共聚物、聚羟基烷基酸酯类聚合物、聚对二氧杂环已酮及其共聚物中的一种或几种。

所述纳米或微米HA纤维中的钙磷元素Ca/P摩尔比为1.50~1.90；其中纳米HA纤维的直径在1~500nm，平均长度超过200μm，最大长径比达1000~5000；所述微米级的HA纤维的直径大于0.5μm且小于20μm；长径比大于200且小于2000。

进一步地，所述纳米或微米HA纤维中掺杂有微量元素或银、镁、碳元素中的一种或多种元素；所述微量元素选自、锶、锌、氟、铜元素中一种或多种微量元素离子；HA纤维中掺杂的微量元素或银、镁、碳元素中的一种或多种元素的含量为0.01~7.8%。

本发明还提供增强型医用复合材料的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：选取一定的溶剂将医用聚合物溶解，配制成溶液；

步骤2：将纳米HA纤维单晶、微米HA纤维单晶或者二者的混合物在有机溶剂中超声分散形成均匀的纤维溶液；

步骤3：将步骤1和2的溶液按照一定的比例混合，并搅拌形成均匀的混合液；

步骤4：成型加工成所需要的医用增强复合材料。

所述步骤1的医用聚合物主要是指在受力部位使用的生物医用基材，所述在受力部位使用的生物医用基材选自牙桩树脂材料、聚甲基丙烯酸甲酯类聚合物、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚(ε-己内酯)及其共聚物、聚羟基烷基酸酯类聚合物、聚对二氧杂环已酮及其共聚物中的一种或几种；所用溶剂选自氯仿、四氯化碳、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜等中一种或几种的混合物；聚合物溶液的浓度为1-30%；聚合物的分子量在3万-30万之间。

步骤2中的有机溶剂选自氯仿、四氯化碳、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜等中一种或几种的混合物，纤维溶液的浓度为1-10%。

所述步骤3中的混合比值为0.01-20。

当所述第4步骤成型加工成的医用增强复合材料为HA纤维增强的多孔支架及骨修复材料时，该第4步骤的成型加工工艺为：将步骤3的混合液放入模具中，冷冻干燥，制备得到HA纤维增强的多孔支架材料或骨修复材料。

或者，当所述第4步骤成型加工成的医用增强复合材料为HA纤维增强骨科固定器械时，该第4步骤中成型加工工艺包括以下步骤：

A) 将步骤3的混合物进行冷冻干燥或直接烘干；

B) 放入热熔挤出制造粒机，制备含HA纤维的聚合物颗粒；

C) 含HA纤维的聚合物颗粒加入到热压成型机内，加工成不同尺寸的骨板或骨钉;

E) 然后灭菌包装。

所述步骤2的HA纤维是由以下步骤制成：

a)：配制一定浓度的稀硝酸溶液，加入一定量的钙盐和磷酸盐，配制成含有一定钙离子和磷酸根浓度的溶液；

b)：随后加入一定量的pH调节剂，并控制在一定的浓度范围内；

c)：然后加入一定量的表面活性剂，并搅拌混合均匀，表面活性剂控制在一定的浓度范围内；

d)：将溶液倒入高压釜内，在一定温度下反应一定时间后，冷却至室温；

e)：将高压釜内的溶液进行离心，将所得沉淀烘干，制备得到纳米级或微米级的HA纤维。

所述制备HA纤维的步骤a中，硝酸的浓度为0.01~0.8 mmolL^-1，钙盐选自硝酸钙、氯化钙中一种或二者组合，磷酸盐选自磷酸氨、磷酸氢二氨、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾中的一种或多种的组合，钙盐及磷酸盐两种盐溶解于硝酸所形成的混合溶液中钙离子浓度范围为10~100 mmolL^-1，磷酸根的浓度范围是10~100 mmolL^-1，钙盐及磷酸盐溶解于硝酸所形成的混合溶液中钙离子和磷酸根离子的摩尔浓度比为1:1。

所述步骤a中进一步包括加入一种或多种微量元素或银、镁、碳元素的盐，所述微量元素、银、镁、碳元素的盐选自硝酸银、磷酸氢锶、碳酸锶、硝酸锌、六氟磷酸、氟化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、氯化镁、硝酸铜中一种或多种，浓度范围为0.001~10 mmolL^-1。

所述步骤b中，pH调节剂选自乙酰胺、二甲基乙酰胺、三甲基乙酰胺中的一种或多种的组合，浓度范围为0.1~2 molL^-1。

所述步骤c中，表面活性剂选自阴离子表面活性剂中的十二烷基硫酸三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基聚氧乙烯醚硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基硫酸钠中的一种或多种的组合，浓度范围为1~50 mmolL^-1。

所述步骤d中，反应温度范围80~180℃，反应时间3~12 h。

上述技术方案至少具有如下有益效果：

本发明的医用增强复合材料增强效果好，具有更高的力学强度、生物相容性和安全性。具备广泛的应用前景。

进一步地，本发明的医用增强复合材料可引入一些人体所需的微量元素或银、镁、碳元素。

本发明的制备方法，本发明的方法操作简单，可进行大规模的工业化生产。

附图说明

图1是实例1制得的HA纳米纤维SEM图。

图2是不同实例制备ＨＡ纤维的XRD图谱：（a）是实例1制备得到的XRD图谱；（b）是实例2制备得到的XRD图谱；（b）是实例3制备得到的XRD图谱。

图3是实例1制得的HA纳米纤维选区电子衍射斑点图。

图4是实例2制得的HA纳米纤维TEM图。

图5是实例2制得的HA纳米纤维选区电子衍射斑点图。

图6是实例3制得的HA微米纤维SEM图。

图7是实例3制得的HA微米纤维选区电子衍射斑点图。

图8是实例4采用纳米和微米的HA混合纤维增强左旋PLLA多孔支架的微观示意图。

图9是实例5采用纳米HA纤维增强左旋PLLA骨钉的微观示意图。

具体实施方式

本发明医用增强复合材料，其制备方法包括以下步骤：

步骤1：选取一定的溶剂将医用聚合物溶解，配制成溶液；

步骤2：将纳米HA纤维单晶、微米HA纤维单晶或者二者的混合物在有机溶剂中超声分散均匀；

步骤3：将步骤1和2的溶液按照一定的比例混合，并搅拌均匀；

步骤4：成型加工成所需要的医用增强复合材料。

其中，步骤1的医用聚合物主要是指在受力部位使用的生物医用基材，包括选自牙桩树脂材料、聚甲基丙烯酸甲酯类聚合物、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚(ε-己内酯)及其共聚物、聚羟基烷基酸酯类聚合物、聚对二氧杂环已酮及其共聚物中的一种或几种；所用溶剂选自氯仿、四氯化碳、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜等中一种或几种的混合物；聚合物溶液的浓度为1-30%；聚合物的分子量在3万-30万之间。

步骤2中的有机溶剂也是选自氯仿、四氯化碳、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜等中一种或几种的混合物；纤维溶液的浓度为1~10%。当纳米、微米HA纤维混合使用时，可根据增强要求来选择混合比例，例如纳米、微米HA纤维混合比例可在0.1~10的范围，但也可根据具体的要求进行调整。

纳米或微米HA纤维单晶的制备方法进一步包括以下步骤：

（a）配制一定浓度的稀硝酸溶液，加入一定量的钙盐和磷酸盐，配制成含有一定钙离子和磷酸根浓度的溶液，固定钙离子和磷酸根离子的摩尔浓度比为1:1，同时可选择性加入或不加入一种或多种微量元素或银、镁、碳元素的盐；

（b）随后加入一定量的pH调节剂，并控制在一定的浓度范围内；

（c）然后加入一定量的表面活性剂，并搅拌数分钟使其混合均匀，表面活性剂控制在一定的浓度范围内；

（d）将溶液倒入高压釜内，使溶液占高压釜总体积的70%~80%，随后密闭容器，在一定温度下反应数小时，然后自然冷却12 h以上至室温；

（e）最后，将高压釜内的溶液装入离心管中，采用一定的速度离心一定时间，如数分钟，滤去上清液后加入去离子水洗涤，随后再离心，可反复4~5次。最后将沉淀在烘箱中烘干，制备得到纳米级或微米级的羟基磷灰石纤维。

优选地，该步骤a中，硝酸的浓度为0.01~0.8 mmolL^-1，钙盐选自硝酸钙、氯化钙中一种或二种。磷酸盐选自磷酸氨、磷酸氢二氨、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾等中的一种或几种组合使用。钙盐及磷酸盐两种盐溶解于硝酸所形成的混合溶液中钙离子浓度范围为10~100 mmolL-1，磷酸根的浓度范围10~100 mmolL-1，钙离子和磷酸根离子的摩尔浓度比为1:1，不同于目前各种报道所采用1.67的比例。微量元素或银、镁、碳元素的盐选自硝酸银、磷酸氢锶、碳酸锶、硝酸锌、六氟磷酸、氟化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、氯化镁、硝酸铜等中的一种或多种，优选浓度范围0.001~10 mmolL-1，从而可制得由微量元素锶、锌、氟、碳、铜或银、镁、碳元素等一种或几种元素掺杂的HA纤维。HA纤维中微量元素或银、镁、碳元素含量为0.01~7.8%。

所述步骤b中，pH调节剂选自乙酰胺、二甲基乙酰胺、三甲基乙酰胺等中的一种或几种的组合，优选浓度范围为0.1~2 molL^-1。

所述步骤c中，表面活性剂选自阴离子表面活性剂中的十二烷基硫酸三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基聚氧乙烯醚硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基硫酸钠等中的一种或几种的组合，优选浓度范围为1~50 mmolL^-1。

步骤d在具体实例中，高压釜的体积为10~1000mL，反应温度范围80~180℃。反应时间3~12 h。

按上方法制得的纳米或微米HA纤维中的钙磷元素Ca/P摩尔比为1.50~1.90。试验证明，所制得的纳米或微米HA纤维具备良好的组织相容性。采用GB/T16886.5和GB/T16886.12中规定的试验方法，实验测试结果表明HA纤维的细胞毒性为0级。扫描电镜（SEM）和透射电镜（TEM）结果统计分析表明纳米HA纤维的直径在1~500纳米，平均长度超过200μm，长径比高达1000~5000。微米级的HA纤维的直径直径大于0.5μm而小于20μm，长径比达200~2000。X射线衍射分析（XRD）和透射电镜选区电子衍射（SAED）证明所制备纳米或微米HA纤维为单晶，因此比多晶纤维具备更好的力学性能。透射电镜X射线能谱仪（EDX）结果表明纳米或微米HA纤维中Ca/P摩尔比平均值在1.50~1.90之间，不含微量元素或银、镁、碳元素的HA纤维的Ca/P摩尔平均值与其理论是一致的，为1.67。优选地Ca/P摩尔比平均值为1.60~1.80。等离子质谱（ICP）检测证明微量元素或银、镁、碳元素能够掺杂进入纳米或微米HA纤维中。同时HA纤维分散性好，无明显的团聚，因此该材料能用于各种生物材料及产品的增强。

其中，当步骤a中钙离子浓度范围为35~45 mmolL-1，磷酸根的浓度范围是35~45 mmolL-1，步骤d中的反应温度120~140℃，反应时间4~6小时的条件下，可制备得到纳米级HA纤维；其他反应条件下适合制备微米级的HA纤维。

步骤3中的混合比值为0.01-20。

其中第4步骤成型加工成的医用增强复合材料为HA纤维增强的多孔支架及骨修复材料或者为HA纤维增强聚合物类生物医用基材制备骨科固定器械。

当成型加工成的医用增强复合材料为HA纤维增强的多孔支架或骨修复材料时，该第4步骤中成型加工工艺为放入模具中，冷冻干燥，制备得到HA纤维增强的多孔支架或骨修复材料。

当成型加工成的医用增强复合材料为HA纤维增强聚合物类生物医用基材制备骨科固定器械时，该第4步骤中成型加工工艺进一步包括：

A) 将步骤3的混合物进行冷冻干燥或直接烘干；

B) 放入热熔挤出制造粒机，制备含HA纤维的聚合物颗粒，优选地颗粒尺寸大于1毫米，小于1厘米；

C) 含HA纤维的聚合物颗粒加入到热压成型机内，加工成不同尺寸的骨板或骨钉

E）然后灭菌包装，成为产品。

当然，也可只加工成步骤B中的聚合物颗粒，在制备成不同医用材料时再根据具体需要进行最后成型。

按上述方法可知，本发明的医用复合材料，是由纳米和/或微米HA纤维增强在受力部位使用的生物医用基材而成的。该医用复合材料包括多孔支架材料或骨修复材料、骨科固定器械等。本实施例中，该医用复合材料为纳米和/或微米HA纤维单晶增强的牙桩树脂材料、聚甲基丙烯酸甲酯类聚合物、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚(ε-己内酯)及其共聚物、聚羟基烷基酸酯类聚合物、聚对二氧杂环已酮及其共聚物中的一种或几种组合的聚合物医用复合材料。例如纳米和/或微米HA纤维增强牙桩树脂材料的骨修复材料、纳米和/或微米HA纤维增强左旋聚乳酸PLLA或者聚羟基丁酸戊酸共聚酯PHBV支架材料或骨固定器械。

例如，将HA纳米或微米纤维用于增强左旋聚乳酸（PLLA），制备高力学强度的可降解多孔支架材料、骨钉、骨板以及手术缝合线等骨科固定器械。

纳米或微米级HA纤维来增强左旋聚乳酸（PLLA），可制备高强度的多孔支架材料、可降解骨钉、骨板等植入器械。按照国家标准GB/T 1040《塑料拉伸性能的测定》或ISO527进行力学性能测试，结果表明以不同用量的HA纤维来增强PLLA获得的医用复合材料，其力学性能比单纯的PLLA提高8%-40%。

纳米或微米级HA纤维来增强聚羟基丁酸戊酸共聚酯（PHBV）获得的医用复合材料，并按照国家标准GB/T 1040《塑料拉伸性能的测定》或ISO527进行力学性能测试，结果表明采用不同用量的纳米或微米级HA纤维单晶来增强PHBV获得的医用支架材料，其力学性能比单纯的PHBV提高30%-40%。

纳米或微米级HA纤维来增强牙桩树脂所获得的骨修复材料，并按照国家标准GB/T 1040《塑料拉伸性能的测定》或ISO527进行力学性能测试，结果表明采用不同用量的纳米或微米级HA纤维来增强牙桩树脂获得的骨修复材料，其力学性能与玻璃纤维增强的牙桩树脂相当，因此可以替代玻璃纤维在临床上的使用，使牙桩的力学性能可提高5-10%，更重要的是HA纤维比玻璃纤维具备更好的生物相容性和安全性。

在第一实施例中，以聚合物类生物医用基材制备多孔支架材料为例，说明本发明的增强医用复合材料及其具体制备方法，包括：

步骤1：选取一定的溶剂将医用聚合物溶解，配制成溶液；

步骤2：将纳米HA纤维、微米纤维或者二者的混合物在一定的有机溶剂超声分散均匀；

步骤4：放入模具中，冷冻干燥，制备得到HA纤维增强的多孔骨修复材料。

其中，步骤1中的聚合物选自聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚(ε-己内酯)及其共聚物、聚羟基烷基酸酯类聚合物、聚对二氧杂环已酮及其共聚物中的一种；溶剂选自氯仿、四氯化碳、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜等中一种或几种的混合物；聚合物溶液的浓度为1-30%；聚合物的分子量在3万-30万之间。

步骤2中溶剂选自氯仿、四氯化碳、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜等中一种或几种的混合物；纤维溶液的浓度为1-10%。

优选地，步骤3中的混合比值为0.01-20。

在第二实施例中，以HA纤维增强聚合物类生物医用基材制备骨科固定器械为例来说明本发明的增强医用复合材料及其具体方法，包括：

步骤1：选取一定的溶剂将医用聚合物溶解，配制成溶液；

步骤2：将纳米纤维、微米纤维或者二者的混合物在一定的有机溶剂超声分散均匀；

步骤3：将步骤1和2的溶液混合，并搅拌均匀；

步骤4：将步骤3中制得的混合溶液冷冻干燥或直接烘干；

步骤5：将步骤4的样品放入热熔挤出制造粒机，制备含HA纤维的聚合物颗粒；

步骤6：含HA纤维的聚合物颗粒加入到热压成型机内，加工成不同尺寸的聚合物骨钉或骨板；

步骤7：将步骤6制备成的骨板或骨钉灭菌包装，成为产品。

优选地，步骤1中的聚合物选自聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚(ε-己内酯)及其共聚物、聚羟基烷基酸酯类聚合物、聚对二氧杂环已酮及其共聚物中的一种；溶剂选自氯仿、四氯化碳、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜等中一种或几种的混合物；聚合物溶液的浓度为1-30%；聚合物的分子量在3万-30万之间。

优选地，步骤2中溶剂选自氯仿、四氯化碳、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜等中一种或几种的混合物；纤维溶液的浓度为1-10%。

优选地，步骤3中的混合比例为0.01-20。

优选地，步骤5中颗粒尺寸大于1毫米，小于1厘米。

第6步骤中，聚乳酸的热成型温度范围可以是140-190℃，聚(ε-己内酯)约为55-75℃，聚羟基烷基酸酯类聚合物约为170-220℃。

下面通过具体实例并参照附图对本发明进行更详细的说明。应该理解的是，以下所述的实例仅是用于说明而不是限制本发明。

实例1

本实例说明本发明所用HA纳米纤维及其具体制备方法，以及由其制备的增强医用复合材料。制备HA纳米纤维的步骤如下：

（1）配制浓度为的0.08 mmolL^-1硝酸溶液，并向其加入硝酸钙钙盐和磷酸氨并溶解，配制成钙离子浓度和磷酸根离子浓度均为40 mmolL^-1的溶液，固定钙磷摩尔浓度比为1:1。然后加入磷酸氢锶盐并溶解，其浓度为0.001~0.1 mmolL^-1。

（2）随后加入pH调节剂二甲基乙酰胺，继续搅拌使其溶解，二甲基乙酰胺的完全溶解后的浓度为0.6 molL^-1。

（3）然后加入表面活性剂十二烷基硫酸三乙醇胺，并搅拌数分钟使其混合均匀，表面活性剂的浓度为10 mmolL^-1。

（4）将溶液倒入高压釜内，使溶液占高压釜总体积的70%~80%，随后密闭容器。在140 ℃温度下反应4 h，然后自然冷却12h以上至室温。

（5）最后，将高压釜内的溶液装入离心管中，采用1000 r/min的速度离心5 min，滤去上清液后加入去离子水洗涤，随后再离心，反复4~5次。最后将沉淀在60℃的烘箱中烘干，制备得到纳米级的HA纤维。

参照图1~3，本实例制备得到的纳米级的HA纤维经扫描电镜（SEM）的形貌如图1所示，纤维的直径为10~30 nm，长度最长可达400 μm，平均长度约200~230 μm。XRD结果如图2图谱(a)所示，与羟基磷灰石的国际标准卡片JCPDS 09-0432相吻合，表明合成的HA纤维为HA纯相。选区电子衍射图斑点证实该纳米纤维为单晶体（如图3）。EDX测量纳米HA纤维中Ca/P摩尔比平均值为1.63，比理论值1.67略低，主要原因是晶格中的部分钙原子被锶原子所替代而致；ICP检测该纳米HA纤维中锶元素的含量为2.7~7.8%。HA纳米纤维分散性好，无明显的团聚。

采用该纤维来增强左旋聚乳酸（PLLA），按本发明制备增强医用复合材料的步骤可制备高强度的多孔支架材料、可降解骨钉、骨板等植入器械。按照国家标准GB/T 1040《塑料拉伸性能的测定》或ISO527进行力学性能测试，结果表明采用本实例制备得到的纤维以不同的量来增强PLLA，其力学性能比单纯的PLLA提高8%-40%。

例2

（1）配制浓度为的0.05 mmolL^-1硝酸溶液，并向其加入硝酸钙钙盐和磷酸氨并溶解，配制成钙离子浓度和磷酸根离子浓度均为45 mmolL^-1的溶液，固定钙磷摩尔浓度比为1:1。

（2）随后加入pH调节剂乙酰胺，继续搅拌使其溶解，乙酰胺的完全溶解后的浓度为0.5 molL^-1。

（3）然后加入表面活性剂十二烷基硫酸钠，并搅拌数分钟使其混合均匀，表面活性剂的浓度为10 mmolL^-1。

（4）将溶液倒入高压釜内，使溶液占高压釜总体积的70%~80%，随后密闭容器。在140 ℃温度下反应6 h，然后自然冷却12 h以上至室温。

（5）最后，将高压釜内的溶液装入离心管中，采用1000 r/min的速度离心5 min，滤去上清液后加入去离子水洗涤，随后再离心，反复4~5次。最后将沉淀在60 ℃的烘箱中烘干，制备得到纳米级的HA纤维。

参照图2和图4~5，本实例制备得到的纳米级的HA纤维的形貌如图4所示，纤维的平均直径为200 nm，长度最长可达350 μm，平均长度约200 μm。XRD结果如图2中的图谱(b)所示，与羟基磷灰石的国际标准卡片JCPDS 09-0432相吻合，表明合成的HA纤维为HA纯相。选区电子衍射图斑点证实该纳米纤维为单晶体（如图5）。EDX测量纳米HA纤维中Ca/P摩尔比平均值为1.67，与理论值1.67一致。纳米HA纤维分散性好，无明显团聚。

按本发明制备增强医用复合材料的方法，采用该纤维来增强聚羟基丁酸戊酸共聚酯（PHBV），并按照国家标准GB/T 1040《塑料拉伸性能的测定》或ISO527进行力学性能测试，结果表明采用本实例制备得到的纤维以不同的量来增强PHBV所制得的医用复合材料，其力学性能比单纯的PHBV提高30%~40%。

例3

本实例说明本发明所用HA微米纤维及其具体制备方法，以及由其制备的增强医用复合材料。制备HA微米纤维的步骤如下：

（1）配制浓度为的0.05 mmolL^-1硝酸溶液，并向其加入硝酸钙钙盐和磷酸氨并溶解，配制成钙离子浓度和磷酸根离子浓度均为60 mmolL^-1的溶液，固定钙磷摩尔浓度比为1:1。

（2）随后加入pH调节剂三甲基乙酰胺，继续搅拌使其完全溶解，其浓度为1 molL^-1。

（4）将溶液倒入高压釜内，使溶液占高压釜总体积的70%~80%，随后密闭容器。在180℃温度下反应3 h，然后自然冷却12 h以上至室温。

（5）最后，将高压釜内的溶液装入离心管中，采用1000 r/min的速度离心5 min，滤去上清液后加入去离子水洗涤，随后再离心，反复4~5次。最后将沉淀在60 ℃的烘箱中烘干，制备得到微米级的HA纤维。

参照图2和图6~7，本实例制备得到的微米级的HA纤维的形貌如图6所示，纤维的直径为1~10μm，长度最长可达400μm，平均长度约200μm。XRD结果如图2中图谱(c)所示，XRD的结果与羟基磷灰石的国际标准卡片JCPDS 09-0432相吻合，表明合成的HA纤维为HA纯相。选区电子衍射图斑点证实该HA微米纤维为单晶体（如图7）。EDX测量微米HA纤维中Ca/P摩尔比平均值为1.67，与理论值1.67一致。微米级的HA纤维分散性好，无明显的团聚。

按本发明制备增强型医用复合材料的方法，采用该纤维来增强牙桩树脂，并按照国家标准GB/T 1040《塑料拉伸性能的测定》或ISO527进行力学性能测试，结果表明采用结果表明采用本实例制备得到的纤维以不同的量来增强牙桩树脂所制得的医用复合材料，其力学性能与玻璃纤维增强的牙桩树脂相当，因此可以替代玻璃纤维在临床上的使用，使牙桩的力学性能可提高5~10%，更重要的是HA纤维比玻璃纤维具备更好的生物相容性和安全性。

例4

本实例以制备HA纤维用增强左旋PLLA多孔支架材料为例，来说明本发明的增强型医用复合材料及其制备方法，具体制备步骤如下：

步骤1：选取分子量为10万的PLLA在1,4-二氧六环溶解，配制成10%的PLLA溶液；

步骤2：将纳米纤维和微米HA纤维混合物按照1:1的比例在二氯甲烷中超声分散均匀，制成浓度为1%的溶液；其中，超声混合是将盛放纤维溶液的容器放入超声器内，超生频率20-200赫兹和混合时间5-30分钟；

步骤3：将步骤1和2的溶液混按照4:1比例混合，并搅拌均匀；

步骤4：放入模具中，冷冻干燥，制备得到HA纤维增强的PLLA多孔支架材料。

本实例制备得到的HA纤维增型PLLA多孔支架材料的微观形貌图如图8，证明纳米和微米纤维能均匀分布在PLLA基体中，纤维如箭头所示。增强后的PLLA多孔支架材料比未增强的压缩强度和拉伸强度分别提高11%和34%。

例5

本实例以制备HA纤维增强PLLA骨科固定器械为例，来说明本发明的增强型医用复合材料及其制备方法，具体制备步骤如下：

步骤1：选取分子量为20万的PLLA在1,4-二氧六环溶解，配制成8%的PLLA溶液；

步骤2：将纳米纤维在丙酮中超声分散均匀，制成浓度为1%的溶液；

步骤3：将步骤1和2的溶液混按照1:1比例混合，并搅拌均匀，然后直接烘干；

步骤4：将步骤3中制得的样品放入热熔挤出制造粒机，制备含HA纤维的聚合物颗粒，颗粒尺寸5毫米。

步骤5：含HA纤维的聚合物颗粒加入到热压成型机内，加工成不同尺寸的骨钉或骨板；

步骤6：将步骤5制备成的骨板或骨钉，灭菌包装，成为产品。

本实例制备得到的纳米HA纤维增型PLLA骨科固定器械的微观形貌图如图9，证明纳米纤维能均匀分布在PLLA基体中，纤维如箭头所示。增强后的PLLA骨科固定器械比未增强的压缩强度和拉伸强度分别提高20%和39%。

Claims

1.一种增强型医用复合材料，是由纳米或微米级羟基磷灰石HA纤维单晶增强在受力部位使用的生物医用基材而成的多孔支架或骨修复材料或骨科固定材料；所述在受力部位使用的生物医用基材选自牙桩树脂材料、聚甲基丙烯酸甲酯类聚合物、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚(ε-己内酯)及其共聚物、聚羟基烷基酸酯类聚合物、聚对二氧杂环已酮及其共聚物中的一种或几种；所述纳米或微米HA纤维中的钙磷元素Ca/P摩尔比为1.50～1.90；其中纳米HA纤维的直径在1～500nm，平均长度超过200μm，最大长径比达1000～5000；所述微米级的HA纤维的直径大于0.5μm且小于20μm；长径比大于200且小于2000。

2.如权利要求1所述的增强型医用复合材料，其特征在于：所述纳米或微米HA纤维中掺杂有微量元素或银、镁、碳元素中的一种或多种元素；所述微量元素选自锶、锌、氟、铜元素中一种或多种微量元素离子；HA纤维中掺杂的微量元素或银、镁、碳元素中的一种或多种元素的含量为0.01～7.8%。

3.一种如权利要求1所述增强型医用复合材料的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：选取一定的溶剂将医用聚合物溶解，配制成溶液；

步骤2：将纳米HA纤维单晶、微米HA纤维单晶或者二者的混合物在有机溶剂中超声分散形成均匀的纤维溶液，具体是由以下步骤制成：

a)：配制浓度为0.01～0.8 mmolL^-1的稀硝酸溶液，加入钙盐和磷酸盐，配制成含有钙离子和磷酸根的溶液，所述钙盐及磷酸盐两种盐溶解于硝酸所形成的混合溶液中钙离子浓度范围为10～100 mmolL^-1，磷酸根的浓度范围是10～100 mmolL^-1，钙盐及磷酸盐溶解于硝酸所形成的混合溶液中钙离子和磷酸根离子的摩尔浓度比为1：1；

b)：随后加入pH调节剂，并控制pH的浓度范围为0.1～2 molL^-1；

c)：然后加入表面活性剂，并搅拌混合均匀，表面活性剂控制在浓度范围为1～50 mmolL^-1内；

d)：将溶液倒入高压釜内，在反应温度范围80～180℃下反应3～12 h后，冷却至室温；

e)：将高压釜内的溶液进行离心，将所得沉淀烘干，制备得到纳米级或微米级的HA纤维；

步骤4：成型加工成所需要的医用增强复合材料；

其中，所述步骤1的医用聚合物主要是指在受力部位使用的生物医用基材，所述在受力部位使用的生物医用基材选自牙桩树脂材料、聚甲基丙烯酸甲酯类聚合物、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚(ε-己内酯)及其共聚物、聚羟基烷基酸酯类聚合物、聚对二氧杂环已酮及其共聚物中的一种或几种；步骤1所用溶剂选自氯仿、四氯化碳、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜中一种或几种的混合物；步骤1的聚合物溶液浓度为1～30%，聚合物的分子量在3万～30万之间；步骤2中的有机溶剂选自氯仿、四氯化碳、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜中一种或几种的混合物，纤维溶液的浓度为1-10%；所述步骤3中的混合比例为0.01～20。

4.如权利要求3所述的增强型医用复合材料的制备方法，其特征在于：当所述第4步骤成型加工成的医用增强复合材料为HA纤维增强的多孔支架或骨修复材料时，该第4步骤的成型加工工艺为：将步骤3的混合液放入模具中，冷冻干燥，制备得到HA纤维增强的多孔支架材料或骨修复材料；或者，当所述第4步骤成型加工成的医用增强复合材料为骨科固定器械时，该第4步骤的成型加工工艺包括以下步骤：

A) 将步骤3的混合物进行冷冻干燥或直接烘干；

B) 放入热熔挤出制造粒机，制备含HA纤维的聚合物颗粒；

C) 含HA纤维的聚合物颗粒加入到热压成型机内，加工成不同尺寸的骨板或骨钉；

E) 然后灭菌包装。

5.如权利要求3所述的增强型医用复合材料的制备方法，其特征在于：所述制备HA纤维的步骤a中，钙盐选自硝酸钙、氯化钙中一种或二者组合，磷酸盐选自磷酸氨、磷酸氢二氨、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾中的一种或多种的组合；所述步骤b中，pH调节剂选自乙酰胺、二甲基乙酰胺、三甲基乙酰胺中的一种或多种的组合；所述步骤c中，表面活性剂选自阴离子表面活性剂中的十二烷基硫酸三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基聚氧乙烯醚硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基硫酸钠中的一种或多种的组合。

6.如权利要求3所述的增强型医用复合材料的制备方法，其特征在于：所述制备HA纤维的步骤a中，进一步包括加入一种或多种微量元素或银、镁、碳元素的盐，所述微量元素、银、镁、碳元素的盐选自硝酸银、磷酸氢锶、碳酸锶、硝酸锌、六氟磷酸、氟化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、氯化镁、硝酸铜中一种或多种，浓度范围为0.001～10 mmolL^-1。