CN103012771A - 酸敏感可裂解连接单元及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酸敏感可裂解连接单元及其用途。所述可裂解连接单元的结构式为：
其中，m为1或2，n为0～44中的任一整数，X为Br、NH2、N3或OH，Y为Br、NH2、N3或OH。该类连接单元在酸性条件下可以实现有效裂解；并可与亲水性化合物、疏水性化合物实现高效率连接，得到两亲性嵌段共聚物；该嵌段共聚物自组装胶束可作为药物运输载体。与现有技术相比，合成本发明化合物所需的原料简单易得，合成过程均为常规化学反应，反应条件温和，易于大量合成。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成、药物化学以及生物医药领域，具体涉及一种酸敏感可裂解连接单元及其用途。
背景技术
正常和病理组织中的pH值是有差别的，比如肿瘤和发炎组织的pH值（约6.8）均比血液和正常组织（约7.4）要低一些。而且，虽然细胞的内吞作用通道开始都接近于7.4的生理环境，但到内酶体时pH降到了5.5～6.0，当到达溶酶体时pH还会降得更低，只有4.5～5.0。因此，酸敏感型反应系统已开始在药物运输载体中得到广泛的应用。将难溶于水的抗癌药物包裹或负载到合适的聚合物上能有效改善药物的溶解性、半衰期和靶向性。
两亲性嵌段共聚物表面活性剂的超分子组织有着独一无二的优势。它们不仅涉及到包括微观和纳米结构的新兴领域，而且通过化学修饰可以促使它们的自组装具有更为特殊的应用功能，例如对外在刺激（像温度、压力或pH值等）作出反应。其中，酸敏感的两亲性嵌段共聚物即是被研究和应用得最多的一大类材料。通常，它们利用“质子化作用”使共聚物中不带电荷的疏水段在低的pH值下变得亲水，从而刺激自组装系统不稳定甚至解体。作为药物载体，该自组装体系的不稳定或者解体可以大大促进被负载药物的释放，对在目标区域或特定组织的定点释放提供了一个很好的选择。而且肿瘤细胞和炎症组织都有一个比较微弱的酸性环境，能够使药物从酸敏感性载体中释放出来。
目前文献已报道的酸敏感可裂解单元有trityl,vinyl ether,imine,phosphoramidate,hydrazone,aconityl,acetal等[Bioorganic & Medicinal Chemistry 2012,20,571-582].而我们设计的基于四氢呋喃和四氢吡喃醚可裂解单元,当m,n以及取代基的位置不同时，其完全断裂时所需要的酸性是不一样的，这样合成的嵌段共聚物自组装胶束在同样的酸性条件下，就会以不同的速度释放出抗癌药物，从而可以根据不同需求有效地实现药物的缓慢释放。
发明内容
本发明的目的在于提供了一类四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚对酸敏感可裂解连接单元，它们在酸性条件下可以有效断裂；因此可用于连接亲水性化合物和疏水性化合物，制得酸敏感两亲性嵌段共聚物。该酸敏感两亲性嵌段共聚物的自组装胶束可用于作为药物运输载体；以作为抗癌药物运输载体为例：由于肿瘤细胞的pH值比正常组织低，当包裹了抗癌药物的该类两亲性嵌段共聚物自组装胶束进入肿瘤细胞后，肿瘤组织的弱酸性使胶束解体，从而将包裹的抗癌药物释放出来，实现药物的控制释放,因此可以极大提高药物的生物利用度，减小毒副作用。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
第一方面，本发明涉及一种酸敏感可裂解连接单元，其结构式如式（I）所示：
其中，m为1或2，n为0～44中的任一整数，X为Br、
NH2、N3或OH，Y为Br、NH2、N3或OH。
优选地，所述可裂解单元的结构式如式（II）所示：
优选地，所述具有式（II）所示结构式的可裂解连接单元是通过以下步骤合成的：
a、X-1的合成：2-羟基-3,4-二氢吡喃在NaH的作用下，和溴化苄反应，得到X-1；
b、X-2的合成：X-1在对甲苯磺酸吡啶盐作用下，和2-溴乙醇反应，得到X-2；
c、X-3的合成：X-2在Pd/C催化下，通入氢气，得到X-3；
d、X-4的合成：X-3在氨水作用下得到X-4，X-4即所述具有式（II）所示结构式的可裂解连接单元。
优选地，所述可裂解单元的结构式如式（III）所示：
优选地，所述具有式（III）所示结构式的可裂解连接单元是通过以下步骤合成的：
a、T-1的合成：取D,L或DL-谷氨酸，在盐酸和亚硝酸钠作用下，得到T-1；
b、T-2的合成：T-1在硼烷的醚类溶剂中,发生还原反应得T-2；
c、T-3的合成：取T-2，以二氯甲烷做溶剂，加入咪唑，惰性气体保护下和二甲基叔丁基氯硅烷反应得T-3；
d、T-4的合成：以二氯甲烷做溶剂，T-3在惰性气体保护及冰盐浴下和二异丁基氢化铝反应，得T-4；
e、当n=0时，T-6的合成：取T-4，以二氯甲烷做溶剂，加入溴乙醇和离子交换树脂A-15，在40～50°C回流1～3h，反应得T-6；
当n=1～44中的任一整数时，T-6’的合成：取T-4，以二氯甲烷做溶剂，加入单溴代聚乙二醇和离子交换树脂（Amberlyst）A-15，在40～50°C回流1～3h，反应得T-6’；
f、T-7或T-7’的合成：以四氢呋喃做溶剂，在四丁基氟化铵作用下，T-6或T-6’脱羟基保护，反应得到T-7或T-7’；
g、T-8或T-8’的合成：T-7或T-7’在氨水中发生取代反应,得T-8或T-8’，T-8或T-8’即具有式（III）所示结构式的可裂解连接单元。
优选地，所述可裂解单元的结构式如式（IV）所示：
优选地，所述具有式（IV）所示结构式的可裂解单元是通过以下步骤合成的：
a、T-1的合成：取D,L或DL-谷氨酸，在盐酸和亚硝酸钠作用下，得到T-1；
b、T-2的合成：T-1在硼烷的醚类溶剂中,发生还原反应得T-2；
c、T-3的合成：取T-2，以二氯甲烷做溶剂，加入咪唑，惰性气体保护下和二甲基叔丁基氯硅烷反应得T-3；
d、T-4的合成：以二氯甲烷做溶剂，T-3在惰性气体保护及冰盐浴下和二异丁基氢化铝反应，得T-4；
e、T-6的合成：取T-4，以二氯甲烷做溶剂，加入溴乙醇和离子交换树脂A-15，在40～50°C回流1～3h，反应得T-6；
f、T-7的合成：以四氢呋喃做溶剂，在四丁基氟化铵作用下，T-6脱羟基保护，反应得到T-7；
g、TN的合成：取T-7，加入N,N-二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠，室温反应得到TN，TN即所述具有式（IV）所示结构式的可裂解单元。
优选地，所述可裂解单元的结构式如式（V）所示：
优选地，所述具有式（V）所示结构式的可裂解单元是通过以下步骤合成的：
a、YZ1的合成：丙二酸二乙酯与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷反应得到YZ1；
b、YZ2的合成：YZ1在乙醚、四氢铝锂作用下，发生还原反应得到YZ2；
c、YZ3的合成：YZ2在樟脑磺酸吡啶盐二氯甲烷溶液中发生环化反应得到YZ3；
d、YZ4的合成：YZ3与苄基溴反应得到YZ4；
e、YZ5的合成：YZ4在酸性条件下与1,4-二氧六环反应，去羟基保护基得到YZ5；
f、YZ6的合成：YZ5与溴乙醇反应得到YZ6；
g、YZ7的合成：YZ6在钯/碳催化剂作用下,脱苄基得到YZ7；
h、YZ8的合成：YZ7在氨水中发生氨化反应得到YZ8，YZ8即所述具有式（V）所示结构式的可裂解连接单元。
优选地，所述可裂解单元的结构式如式（VI）所示：
优选地，所述具有式（VI）所示结构式的可裂解单元是通过以下步骤合成的：
a、ZY1的合成：γ-丁内酯与甲酸甲酯在氢化钠存在下反应得到ZY1；
b、ZY2的合成：ZY1在乙醚、甲酸甲酯的作用下，发生还原反应得到ZY2；
c、ZY3的合成：ZY2与苄基溴反应得到ZY3；
d、ZY4的合成：ZY3在酸性条件下与1,4-二氧六环反应，去羟基保护基得到ZY4；
e、ZY5的合成：ZY4与溴乙醇反应得到ZY5；
f、ZY6的合成：ZY5在钯/碳催化剂的作用下,脱苄基得到ZY6；
g、ZY7的合成：ZY6在氨水中发生氨化反应得到ZY7，ZY7即所述具有式（VI）所示结构式的可裂解连接单元。
优选地，所述可裂解单元的结构式如式（VII）所示：
优选地，所述具有式（VII）所示结构式的可裂解单元是通过以下步骤合成的：
a、BR1的合成：4-戊烯酸在N-溴代琥珀酰亚胺作用下得到BR1；
b、BR2的合成：BR1在二异丁基氢化铝作用下得到BR2；
c、BR3的合成：BR2在离子交换树脂A-15作用下，与聚乙二醇反应得到BR3；
d、BR4的合成：BR3在氨水作用下得到BR4，BR4即所述具有式（VII）所示结构式的可裂解连接单元。
优选地，所述可裂解单元的结构式如式（VIII）所示：
优选地，所述具有式（VIII）所示结构式的可裂解单元是通过以下步骤合成的：
a、BR1的合成：4-戊烯酸在N-溴代琥珀酰亚胺作用下得到BR1；
b、BR2的合成：BR1在二异丁基氢化铝作用下得到BR2；
c、BR3的合成：BR2在离子交换树脂A-15作用下，与聚乙二醇反应得到BR3；
d、BRN的合成：取BR3，加入N,N-二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠，室温反应得到BRN，即所述具有式（VIII）所示结构式的可裂解单元。
第二方面，本发明还涉及一种前述的酸敏感可裂解连接单元在合成嵌段共聚物中的用途。
优选地，所述可裂解连接单元连接亲水性化合物和疏水性化合物，得到两亲性嵌段共聚物；所述两亲性嵌段共聚物的自组装胶束用于作为药物运输载体。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明的化合物在一定的酸性条件下均可以实现有效裂解，该可裂解连接单元可有效地与亲水链段化合物和疏水链段化合物连接，得到酸敏感的两亲性嵌段共聚物，该嵌段共聚物的自组装胶束可用于药物运输载体以及实现药物控释、缓释。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为实施例1的合成过程示意图；
图2为实施例2的合成过程示意图；
图3为实施例3的合成过程示意图；
图4为实施例4的合成过程示意图；
图5为实施例5的合成过程示意图；
图6为实施例6的合成过程示意图；
图7为实施例7的合成过程示意图；
图8为实施例8的合成过程示意图；
图9为实施例9的合成过程示意图；
图10为实施例10的合成过程示意图；
图11为实施例11的合成过程示意图；
图12为本发明的酸敏感可裂解连接单元的裂解过程示意图；
图13为实施例12的化合物X-6合成过程示意图；
图14为实施例12的化合物X-6裂解过程示意图；
图15为实施例13中的化合物T9的合成过程示意图；
图16为实施例13中的化合物T9的裂解过程示意图；
图17为实施例13中化合物T9-1的HPLC谱图；
图18为实施例13中化合物T9-2的HPLC谱图；
图19为实施例13中化合物T9-A的HPLC谱图；
图20为当pH=2.60的T9-1裂解实验的部分HPLC图，其中图20a为t=5min时的HPLC图，图20b为t=7min时的HPLC图，图20c为t=9min时的HPLC图；
图21为当pH=2.25时的T9-1裂解实验的部分HPLC图，其中图21a为t=5min时的HPLC图，图21b为t=7min时的HPLC图，图21c为t=9min时的HPLC图；
图22为当pH=2.60的T9-2裂解实验的部分HPLC图，其中图22a为t=5min时的HPLC图，图22b为t=7min时的HPLC图，图22c为t=9min时的HPLC图；
图23为当pH=2.25时的T9-2裂解实验的部分HPLC图，其中图23a为t=5min时的HPLC图，图23b为t=7min时的HPLC图，图23c为t=9min时的HPLC图；
图24为实施例14中的化合物T-7，YZ7，ZY6的裂解过程示意图；
图25为实施例15中的化合物T-7，BR3的裂解过程示意图；
图26为实施例16中亲水片段的合成过程示意图；
图27为实施例16中疏水片段的合成过程示意图；
图28为实施例16中嵌段共聚物PEG-PLA的合成过程示意图；
图29为实施例16中嵌段共聚物的GPC图；
图30为实施例17中亲水片段的合成过程示意图；
图31为实施例17中疏水片段的合成过程示意图；
图32为实施例17中嵌段共聚物的合成过程示意图；
图33为实施例18中亲水片段的合成过程示意图；
图34为实施例18中疏水片段的合成过程示意图；
图35为实施例18中嵌段共聚物的合成过程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明所用的原料、试剂均为市售AR、CP级。
本发明所得中间产物及最终产物采用NMR等进行表征。
实施例1、连接单元X-4的合成
连接单元X-4（2-羟甲基-6-(2-胺基乙氧基)-四氢-2H-吡喃）的合成路线示意图如图1所示，合成步骤如下：
（1）X-1的合成：2-羟基-3,4-二氢吡喃在NaH的作用下，和溴化苄反应，得到X-1。
在冰水浴中，N2保护下，将0.6g(15mmol)氢化钠（60%油中）溶解在10mL DMF中，将1.71g(15mmol)2-羟甲基-3,4-二氢吡喃缓慢滴加到DMF中，0°C下搅拌1h，将2.64g(15mmol)溴化苄滴加到反应混合物中，撤去冰水浴，搅拌8h。用10mL饱和氯化铵溶液洗涤，再用（2×50mL）乙醚萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析（石油醚:乙酸乙酯=60:1）得产品无色油状液体2.54g，产率83%。1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.40-7.26(m,5H),6.43(d,J=8.4Hz,1H),4.73-4.68(m,1H),4.62-4.60(m,2H),4.08-4.01(m,1H),3.61(dd,J=8.0,13.6Hz,1H),3.54(dd,J=5.6,13.6Hz,1H),2.18-2.05(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.90-1.83(m,1H),1.78-1.64(m,1H).
（2）X-2的合成：X-1在对甲苯磺酸吡啶盐作用下，和2-溴乙醇反应，得到X-2。
0.625g(5mmol)2-溴乙醇溶于5mL二氯甲烷，加入0.25g(1mmol)吡啶对甲苯磺酸盐，搅拌5min后，再加入1.02g(5mmol)化合物X-1，室温下搅拌6h后完全反应。减压旋去溶剂，然后加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析（石油醚:乙酸乙酯=60:1）得产品无色油状液体1.5g，产率91%。核磁结果显示含有两种非对映异构体。Major Isomer(trans-X-2).1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.35-7.26(m,5H),4.93(m,1H),4.61-4.54(m,2H),4.05-3.96(m,2H),3.87-3.76(m,1H),3.58-3.41(m,4H),1.91-1.79(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.67-1.54(m,3H),1.51-1.37(m,1H).Minor Isomer (cis-X-2).1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:4.48(dd,J=2.0,9.2Hz,1H),4.14(ddd,J=5.6,7.2,11.2Hz,1H),3.70-3.63(m,1H).
（3）X-3的合成：X-2在Pd/C催化下，通入氢气，得到X-3。
0.11g(0.34mmol)化合物X-2溶于4mL甲醇，加入15mg 10%钯碳，通入氢气，室温下反应1h。过滤，减压旋去溶剂，得无色油状液体（含不可分离的两种非对映异构体）78mg(0.34mmol)，产率97%。Major Isomer(trans-X-3).1H NMR(400M,CD3OD)δ:4.89(d,J=2.0Hz,1H),4.01-3.95(m,1H),3.89-3.79(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.60-3.45(m,4H),1.93-1.82(m,1H),1.79-1.66(m,1H),1.66-1.51(m,3H),1.38-1.27(m,1H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ:97.31,69.80,67.02,65.16,30.47,29.27,26.72,17.24.Minor Isomer(cis-X-3).1H NMR(400MHz,CD3OD,distinctive peaks)δ:4.51(dd,J=2.0,9.6Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),3.60-3.45(m,1H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ:102.38,76.87,68.54,64.76,30.73,30.20,26.44,21.26.IR(KBr)ν:3427,2943,1719,1640,1451,1361,1276,1198,1125,1084,1033,977,890,856,787,662,570,471cm-1.HRMS(ESI)calcd forC8H15O3BrNa(M+Na)+261.0102,found 261.0093.
（4）X-4的合成：X-3在氨水作用下得到X-4。
70mg(0.29mmol)化合物X-3溶于3mL氨水，室温下反应3天。加适量乙醇，减压旋去溶剂，得无色油状液体X-4（含不可分离的两种非对映异构体）49mg(0.28mmol)，产率96%。Major Isomer(trans-X-4).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:4.88(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.54-3.47(m,2H),3.18(t,J=4.8Hz,2H),1.96-1.73(m,2H),1.69-1.49(m,2H),1.43-1.28(m,2H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ:97.66,70.02,65.07,63.03,39.46,28.98,26.49,17.14.Minor Isomer(cis-X-4).1H NMR(400MHz,CD3OD,distinctive peaks)δ:4.51(dd,J=2.0,9.2Hz,1H),4.01-3.97(m,1H),3.62-3.60(m,1H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ:102.52,77.04,65.08,64.59,39.89,30.55,26.08,21.17.IR(KBr)ν:3391,2942,1614,1452,1398,1125,1077,1026cm-1.HRMS(ESI)calcdfor C8H18NO3(M+H)+176.1287,found 176.1288.
实施例2、连接单元T-8的合成
连接单元T-8（5-羟甲基-2-(2-氨基乙氧基)-四氢呋喃）的合成路线示意图如图2所示，合成步骤如下：
（1）T-1的合成：D、L或DL-谷氨酸在亚硝酸钠存在下，反应得到T-1。
所述步骤具体为：在500mL单口瓶中加入10.00g(68mmol)D、L或DL-谷氨酸，再加入盐酸溶液（14mL浓盐酸溶于28mL水）将固体溶解。反应液于冰水浴下搅拌30min，然后保持温度滴加亚硝酸钠水溶液（7.00g，100mmol，溶于30mL水），滴加过程中有红棕色的气体产生。滴加完毕后，继续在冰水浴下搅拌3h，然后升至室温搅拌过夜。减压蒸去水，出现白色固体和淡黄色油状液体，加入150mL乙酸乙酯溶解，滤去不溶的白色固体，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得9.52g淡黄色油状液体，不经纯化直接用于下一步反应。
（2）T-2的合成：T-1在硼烷的醚类溶剂中，发生还原反应得T-2。
所述步骤具体为：取9.52g化合物T-1（粗品）置于500mL两口瓶中，氮气保护下注入150mL无水四氢呋喃，室温下搅拌使完全溶解。在冰水浴下，4h内缓慢向反应体系中滴加9mL 10M硼烷/二甲硫醚溶液。滴加完毕后，继续在室温下搅拌4h，然后加入100mL甲醇淬灭反应。减压蒸去溶剂，再加入100mL甲醇，旋去溶剂得8.30g黄色油状液体。取少量，硅胶柱层析分离，20:1DCM/MeOH为淋洗剂，得纯品用于1H NMR分析。其余的不经纯化直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ4.58-4.66(m,1H),3.89(dd,J=3.0,12.6Hz,1H),3.63(dd,J=4.5,12.6Hz,1H),2.46-2.68(m,2H),2.11-2.29(m,2H).
（3）T-3的合成：T-2的羟基被保护，得T-3。
所述步骤具体为：取化合物T-2粗品8.30g置于250mL两口瓶中，加入5.90g（86mmol）咪唑。氮气保护下注入100mL二氯甲烷。将二甲基叔丁基氯硅烷（TBSCl）11.90g（79mmol）溶于50mL二氯甲烷中，注射到上述体系中，室温下搅拌反应17h。反应完毕后加入二氯甲烷稀释，依次用2M HCl、水和饱和NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得12.49g黄色油状液体。硅胶柱层析分离，15:1石油醚/乙酸乙酯淋洗，得淡黄色化合物T-34.32g，三步反应总收率为27.6%。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.54-4.59(m,1H),3.84(dd,J=3.2,11.2Hz,1H),3.67(dd,J=3.2,11.2Hz,1H),2.40-2.61(m,2H),2.14-2.26(m,2H),0.87(s,9H),0.05(d,J=4.0Hz,6H).
（4）T-4的合成：T-3发生还原反应得T-4。
所述步骤具体为：取化合物T-34.32g(19.0mmol)于两口烧瓶中，N2保护下注入45mL二氯甲烷，搅拌溶解，冰盐浴下（-15°C），缓慢注入24.4mL二异丁基氢化铝 （DIBAL-H）（1M in Toluene，24.4mmol）。搅拌30min后，TLC监测显示原料已消失。停止搅拌，加入120mL 0.2M HCl淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和NaHCO3溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得无色液体3.44g，产率78%。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.38-5.56(m,1H),4.25-4.29(m,1H),3.80(dd,J=2.8,10.4Hz,1H),3.57(dd,J=2.8,10.8Hz,1H),2.16(s,2H),1.92-1.98(m,2H),0.92(s,9H),0.11(s,6H).
（5）T-6的合成：T-4与溴乙醇反应，得T-6。
所述步骤具体为：取232mgT4（1mmol），加入15mL二氯甲烷溶解，加入250mg溴乙醇（2mmol），加入50mg Amberlyst A-15，50°C加入回流2h。停止反应，过滤除去A-15，用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。减压蒸出溶剂，得600mg淡黄色油状液体。用硅胶装柱，石油醚:乙酸乙酯=100:1柱分离，得到较小极性的产物T-6-184.5mg，产率25%；较大极性产物T-6-267.6mg，产率20%，总收率45%.
T-6-1顺式异构体1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.18(d,J=4.8Hz,1H),4.16-4.19(m,1H),3.92-3.96(m,1H),3.73-3.76(m,1H),3.61(d,J=4.4Hz,2H),3.46-3.50(m,2H),1.89-2.08(m,3H),1.69-1.73(m,1H),0.89(s,9H),0.06(d,J=2.0Hz,6H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ104.67,79.02,67.29,65.41,32.08,31.10,25.93,25.31,18.36,-5.26,-5.31.HRMS:calc for C13H27O3SiBrNa[M+Na]+361.0811,found 361.0835.IR(KBr,cm-1):2954,2929,2858,1465,1254,1102,839,777.
T-6-2顺式异构体1H NMR(CDCl 3,400MHz):δ5.13(d,J=4.0Hz,1H),4.11-4.14(m,1H),3.92-3.97(m,1H),3.68-3.75(m,2H),3.57-3.61(m,1H),3.44-3.50(m,2H),1.93-2.01(m,3H),1.78-1.80(m,1H),0.90(s,9H),0.07(s,6H).13C NMR(CDCl 3,100MHz):δ104.36,81.26,67.21,67.19,32.82,30.97,26.24,25.93,18.36,-5.25,-5.28.HRMS:calc for C13H27O3SiBrNa[M+Na]+361.0811,found361.0836.IR(KBr,cm-1):2928,2858,1465,1254,1098,840,777.
（6）T-7的合成：T-6的羟基去保护，得T-7。
所述步骤具体为：取T-6-1110mg（0.32mmol），加入5ml THF，搅拌10min，然后加入0.65ml（0.65mmol）1M的TBAF溶液（in THF）。室温下搅拌60min，TLC发现原料已消失，直接旋干柱层析，用硅胶装柱，PE/EA=5/1淋洗，得到无色油状产物T-7-160mg，产率83.3%。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.19(d,J=4.8Hz,1H),4.204.26(m,1H),3.93-3.96(m,1H),3.69-3.76(m,2H),3.44-3.52(m,3H),1.95-2.06(m, 3H),1.64-1.68(m,1H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ104.59,78.62,67.34,64.78,32.41,30.94,24.87.HRMS:calc for C7H13BrO3Na[M+Na]+246.9946,found 246.9929.IR(KBr,cm-1):3449,2924,1189,1104,1028
取上一步得到的T-6-270mg（0.21mmol），加入5ml THF，搅拌10min，然后加入0.41ml（0.41mmol）1M的TBAF溶液（in THF）。室温下搅拌40min，TLC发现原料已消失，直接旋干柱层析，用硅胶装柱，PE/EA=5/1淋洗，得到无色油状产物T-7-242mg，产率87.9%。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.15(d,J=4.4Hz,1H),4.26-4.32(m,1H),3.99-4.02(m,1H),3.74-3.81(m,2H),3.55(dd,J1=5.2,J2=12.0Hz,1H),3.49(t,J=6.0Hz,2H),1.92-2.07(m,4H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ104.74,81.55,67.93,65.61,33.25,30.79,24.33.HRMS:calc for C7H13BrO3Na[M+Na]+246.9946,found 246.9938.IR(KBr,cm-1):3448,2930,1197,1058,1028。
T-7-1和T-7-2是一对非对映异构体。
（7）T-8的合成：T-7在氨水中发生取代反应，得T-8。
所述步骤具体为：取上一步得到的T-7-140mg，溶于2ml氨水，室温下反应40h，点板发现原料已基本消失。加适量乙醇，减压旋去溶剂，得无色油状液体T-8-128mg，产率97%。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ5.20-5.22(m,1H),4.17-4.23(m,1H),3.87-3.95(m,1H),3.64-3.78(m,1H),3.56-3.61(m,1H),3.47-3.53(m,1H),3.15(t,J=4.8Hz,1H),1.91-2.10(m,3H),1.64-1.70(m,1H).13C NMR(CD3OD,100MHz):δ104.72,79.11,63.87,62.95,39.53,31.54,24.86.HRMS:calc for C7H16NO3[M+H]+162.1130,found 162.1135.IR(KBr,cm-1):3382,2951,1607,1497,1459,1194,1097,1056,1021,829.
取上一步得到的T-7-240mg，溶于2mL氨水，室温下反应40h。加适量乙醇，减压旋去溶剂，得无色油状液体T-8-228mg，产率97%。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.15(d,J=4.0Hz,1H),4.22-4.23(m,1H),3.97-4.02(m,2H),3.89(dd,J=2.4,12.0Hz,1H),3.67(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),3.38-3.44(m,1H),3.19-3.25(m,1H),1.97-2.05(m,3H),1.81-1.87(m,1H).13C NMR(CD3OD,100MHz):δ105.02,81.38,64.01,63.49,39.78,32.68,24.20.HRMS:calc for C7H16NO3[M+H]+162.1130,found 162.1128.IR(KBr,cm-1):3416,2925,1619,1499,1458,1195,1094,1057,1021,815.
T-8-1和T-8-2是一对非对映异构体。
实施例3、连接单元T-8'的合成
合成路线示意图如图3所示，合成步骤如下：
（1）T-1-T-4的合成与实施例2所述相同。
（2）T-6'的合成：T-4与溴代三聚乙二醇反应，得T-6'。
所述步骤具体为：取232mgT-4（1mmol），加入15mL二氯甲烷溶解，加入426mg单溴代三乙二醇（2mmol），加入50mg Amberlyst A-15，40°C加入回流2h。停止反应，过滤除去A-15，用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。减压蒸出溶剂，得600mg淡黄色油状液体。用硅胶装柱，石油醚：乙酸乙酯=10:1柱分离，得淡绿色T-6'纯品128mg，产率为30%。trans:1H NMR(CDCl3,400M)δ:5.11(d,J=4Hz,1H),4.17-4.07(m,1H),3.84-3.77(m,3H),3.71-3.52(m,9H),3.49-3.45(m,2H),2.07-1.85(m,4H),0.90(s,9H),0.07(s,6H);cis:5.16(dd,J=1.6,4.8Hz,1H).trans: 13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:104.22,80.96,70.67,70.60,70.55,67.35,66.10,32.73,29.69,26.37,25.94,14.11,-5.31.cis:13C NMR(100MHz,CDCl 3)δ:104.59,78.74,71.24,70.57,70.54,66.32,65.47,31.99,30.26,25.91,25.45,18.35,-5.27.IR(KBr)ν:3450,2928,2861,1640,1464,1354,1253,1189,1125,1057,1026,841,777,667cm-1.HRMS(ESI)calcd for C17H36O5SiBr(M+H)+427.1515,found427.1520.
（3）T-7'的合成：T-6'的羟基去保护，得T-7'。
所述步骤具体为：取213mgT-6'（1mmol），加入5mL四氢呋喃溶解，搅拌10min，加入1mLTBAF溶液（1M in THF）。室温下搅拌1h。停止反应，减压蒸出溶剂，得430mg黄色油状液体。用硅胶装柱，石油醚：乙酸乙酯=4:1柱分离，得淡黄色液体T-7'纯品237mg，产率为76%。trans:1H NMR(CDCl3,400M)δ:5.20(d,J=4.8Hz,1H),4.29-4.25(m,1H),3.88-3.80(m,3H),3.77-3.73(m,1H),3.71-3.58(m,7H),3.53-3.45(m,3H),2.12-1.92(m,2H),1.89-1.82(m,1H),1.71-1.59(m,1H);cis:5.14(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),4.23-4.20(m,1H).trans:13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:104.22,81.44,71.39,70.71,70.59,66.82,64.59,33.36,31.92,29.35,23.57.cis:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:104.57,78.38,71.25,70.66,70.54,66.45,64.88,32.41,30.28,29.69,24.99.IR(KBr)ν:3463,2923,1731,1640,1459,1349,1287,1108,1051,874,744,665,571cm-1.HRMS(ESI)calcd for C11H21O5NaBr(M+Na)+335.0470,found 335.0469.
（4）T-8'的合成：T-7'在氨水中发生取代反应，得T-8'。
所述步骤具体为：取44mgT-7'（0.14mmol），加入5mL氨水，40°C搅拌4d。停止反应，减压蒸出溶剂，得到白色不溶物。加入30mL水，20mL二氯甲烷萃取。将水相旋干，再用甲醇洗涤，过滤，将滤液旋干得到33mg液体，产率为95%。trans:1HNMR(CD3OD,400M)δ:5.12(d,J=4Hz,1H),4.18-4.12(m,1H),3.82-3.77(m,1H),3.73(t,J=3.9Hz,2H),3.78-3.62(m,6H),3.61-3.55(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.14(t,J=3.9Hz,2H),2.06-1.95(m,2H),1.89-1.82(m,1H),1.70-1.63(m,1H);cis:5.19(dd,J=1.6,4.8Hz,1H).13C NMR(CD3OD,100MHz)δ:104.50,78.74,70.25,70.07,69.82,66.44,65.95,63.93,39.32,31.52,24.89.IR(KBr)ν:3400,2924,1625,1458,1349,1103,1052,991,869,563cm-1.HRMS(ESI)calcdfor C11H23NO5Na(M+Na)+272.1474,found 272.1473.
实施例4、连接单元T-8”的合成
合成路线示意图如图4所示，合成步骤如下：
（1）T-1-T-4的合成与实施例2所述相同。
（2）T-6”的合成：T-4与溴代聚乙二醇(分子量为2000)反应，得T-6”。
所述步骤具体为：取1mmol T-4，加入15mL二氯甲烷溶解，加入2mmol单溴代聚乙二醇2000，加入50mg Amberlyst A-15，50°C加入回流2h。停止反应，过滤除去A-15，用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。减压蒸出溶剂，得600mg淡黄色油状液体。用硅胶装柱，石油醚：乙酸乙酯=5:1柱分离，得淡绿色T-6”纯品213mg。1H NMR(CDCl3,400M):δ5.19(d,J=4.8Hz,1H),4.22-4.19(m,1H),3.87-3.73(m,3H),3.78-3.58(m,217H),3.52-3.45(m,2H),2.07-1.80(m,4H),0.90(s,9H),0.07(s,6H).
（3）T-7”的合成：T-6'的羟基去保护，得T-7”
所述步骤具体为：取1mmol T-6”，加入5mL四氢呋喃溶解，搅拌10min，加入1mLTBAF溶液（1M in THF）。室温下搅拌1h。停止反应，减压蒸出溶剂，得470mg黄色油状液体。用硅胶装柱，石油醚：乙酸乙酯=4:1柱分离，得淡黄色液体T-7”纯品356mg。 1H NMR(CDCl3,400M):δ5.13(d,J=4.8Hz,1H),4.294.35(m,1H),3.88-3.73(m,4H),3.71-3.58(m,215H),3.53-3.45(m,3H),2.12-1.92(m,2H),1.89-1.82(m,1H),1.71-1.59(m,1H).
（4）T-8”的合成：T-7”在氨水中发生取代反应，得T-8”。
所述步骤具体为：取0.14mmol T-7”，加入5mL氨水，40°C搅拌4d。停止反应，减压蒸出溶剂，得到57mg液体。1H NMR(CD3OD,400M):δ5.19(d,J=4Hz,1H),4.17-4.12(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.73(m,2H),3.81-3.57(m,214H),3.57-3.47(m,3H),3.14(t,J=3.9Hz,2H),2.05-1.95(m,2H),1.89-1.83(m,1H),1.71-1.63(m,1H).
实施例5、连接单元TN的合成
合成路线示意图如图5所示，合成步骤如下：
（1）T-1-T-7的合成与实施例2所述相同。
（2）TN的合成：取T-7，加入N,N-二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠，室温反应得到TN。
所述步骤具体为：将T-7-142mg（0.12mmol）溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入49mg（0.75mmol）NaN3，室温下搅拌反应四天。反应完成后，加入适量水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再用水洗三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得化合物TN 15mg，产率40%。1H NMR(CDCl3,400M):δ5.19(d,J=3.6Hz,1H),4.23-4.29(m,1H),3.86-3.91(m,1H),3.72(dd,J=3.2,11.6Hz,1H),3.57-3.63(m,1H),3.50-3.54(m,1H),3.35-3.39(m,2H),1.88-2.13(m,3H),1.64-1.72(m,1H).13C NMR(CDCl3,400M):δ104.63,78.59,66.18,64.84,50.80,32.45,24.85.IR(KBr)ν:3446,2925,2874,2104,1286,1104,1052,995cm-1.HRMS:calc for C7H13N3O3Na[M+Na]+210.0855,found 210.0834.
实施例6、连接单元ZY7的合成
ZY系列3-羟甲基-2-(2-氨基乙氧基)-四氢呋喃，即ZY7合成示意图如图6所示，合成步骤如下：
（1）ZY1的合成：γ-丁内酯与甲酸甲酯在氢化钠存在下反应得ZY1。
所述步骤具体为：取0.4g氢化钠（60%煤油中），加入10mL乙醚，剧烈搅拌。加入0.6g甲酸甲酯，加入0.86g γ-丁内酯，搅拌20h。停止反应，将反应物过滤，正己烷、乙醚洗涤滤饼。向滤饼中加入3mL甲醇溶解，加入4mL氯化氢/甲醇溶液，搅拌1h。用氢氧化钠中和，过滤除去不溶物，将滤液浓缩。用200-300目硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯=5:1），得到无色液体0.78g，产率48%。核磁共振显示有两种非对映异构体。cis-ZY1:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.09(d,J=5.1Hz,1H),4.07-3.97(m,1H),3.95-3.88(m,1H),3.70(s,3H),3.31(s,3H),3.12-3.01(m,1H), 2.23-2.16(m,2H).trans-ZY1:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks):δ5.17(s,1H),3.34(s,3H),2.52-2.38(m,1H),2.08-1.97(m,1H).
（2）ZY2合成：ZY1发生还原反应得到ZY2。
所述步骤具体为：取0.4g ZY1，加入5mL乙醚，加入2.5mL四氢铝锂。加热回流2h。加入乙酸乙酯淬灭反应，加入水，用乙酸乙酯多次萃取，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂得到无色液体0.3g，产率91%。cis-ZY2:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.96(d,J=4.8Hz,1H),4.00-3.82(m,2H),3.74-3.66(m,2H),3.35(s,3H),2.38-2.28(m,1H),1.99(s,1H),1.94-1.87(m,2H).trans-ZY2:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks):δ4.86(s,1H),3.60-3.50(m,2H),3.33(s,3H),2.13-2.04(m,1H),1.60-1.52(m,1H).
（3）ZY3合成：ZY2与苄基溴反应得到ZY3。
所述步骤具体为：取0.7g氢化钠（60%煤油中），加入80mL DMF，加入1.8g ZY2，加入3.4mL溴化苄，搅拌反应2h。加入300mL水，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂。用200-300目硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯=10:1），得到淡黄色液体2.7g，产率88%。cis-ZY3:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.26(m,5H),4.92(d,J=4.5Hz,1H),4.53(s,2H),4.02-3.83(m,2H),3.70-3.64(m,1H),3.52-3.47(m,1H),3.33(s,3H),2.53-2.40(m,1H),2.16-1.98(m,1H),1.60-1.50(m,1H).trans-ZY3:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks):δ4.85(s,1H),3.38-3.34(m,2H),3.34(s,3H).
（4）ZY4合成：ZY3在酸性条件下,去羟基保护基得到ZY4。
所述步骤具体为：取0.5g ZY3，加入10mL 1,4-二氧六环，加入10mL稀盐酸（浓度为0.1M）。反应两天。用二氯甲烷萃取反应液，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂。用200-300目硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯=5:1），得到淡黄色液体0.31g，产率67%。cis-ZY4:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.26(m,5H),5.44(t,J=3.6Hz,1H),4.55(s,2H),4.10(td,J=4,8.8Hz,1H),4.03(q,J=8Hz,1H),3.71(dd,J=6,6.8Hz,1H),3.62(dd,J=4,5.6Hz,1H),3.46(s,1H),2.43-2.38(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.94-1.83(m,1H).trans-ZY4:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks):δ5.37(s,1H),4.53(s,2H),4.03(q,J=8Hz,1H),3.92(td,J=5.2,8.4Hz,1H),3.42-3.34(m,2H),3.10(s,1H),2.52-2.44(m,1H),2.21-2.12(m,1H),1.66-1.58(m,1H).
（5）ZY5合成：ZY4与溴乙醇反应得到ZY5。
所述步骤具体为：取104mg ZY4，加入5mL二氯甲烷，加入125mg 2-溴乙醇，加入20mg Amberlyst A-15，反应2h。停止反应，过滤除去A-15，用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂。用200-300目硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯=10:1），得到淡黄色液体125mg，产率80%。cis-ZY5:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.27(m,5H),5.07(d,J=4.4Hz,1H),4.54(s,2H),4.01(td,J=3.6,8.8Hz,1H),3.94-3.90(m,2H),3.73-3.68(m,2H),3.54(dd,J=2.4,6.8Hz,1H),3.49-3.42(m,2H),2.48-2.40(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.80-1.70(m,1H). 13C NMR(100MHz,CDCl3):δ138.55,128.37,127.66,127.58,103.26,73.31,69.17,67.26,66.82,44.73,31.06,26.70.trans-ZY5:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctivepeaks):δ5.03(s,1H),4.53(s,2H),3.97-3.85(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.38(s,1H),3.36(s,1H),2.58-2.49(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.61-1.52(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ138.20,128.43,127.68,127.58,106.42,73.06,70.88,67.45,66.59,45.74,30.89,26.85.IR(KBr)ν:3454,3025,2862,1628,1452,1374,1085,1027,917,740,698cm-1.HRMS(ESI)calcd for C14H19O3NaBr(M+Na)+337.0415,found 337.0421.
（6）ZY6合成：ZY5在钯/碳催化剂的作用下,脱苄基得到ZY6。
所述步骤具体为：取80mg ZY5，加入5mL甲醇，加入10mg 10%钯碳，抽真空，通氢气，反应2h。停止反应，过滤除去钯碳，减压蒸出溶剂，得到无色液体54mg，产率95%。cis-ZY5:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.13(d,J=4.8Hz,1H),4.06-4.00(m,1H),3.95-3.90(m,2H),3.72-3.69(m,1H),3.49-3.45(m,2H),3.36(s,1H),3.34(s,1H),2.44-2.33(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.94-1.87(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ104.85,67.27,67.04,60.82,45.53,31.49,25.05.trans-ZY5: 1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks):δ5.02(s,1H),3.98-3.84(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.54-3.50(m,1H),2.16-2.07(m,1H),1.61-1.52(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ106.36,67.43,66.68,63.68,47.98,30.97,26.64.IR(KBr)ν:3438,2932,2886,1722,1453,1364,1282,1220,1102,1031,923.HRMS(ESI)calcd for C7H13O3NaBr(M+Na)+246.9946,found 246.9975.
（7）ZY7合成：ZY6在氨水中发生氨化反应得到ZY7。
所述步骤具体为：取100mg ZY6，加入10mL氨水，反应2d。停止反应，减压蒸 出溶剂，得到无色液体70mg，产率98%。cis-ZY7:1H NMR(400MHz,D2O):δ5.12(d,J=4.8Hz,1H),4.05-4.01(m,1H),4.00-3.90(m,2H),3.76-3.68(m,1H),3.33-3.31(m,2H),3.23-3.16(m,2H),2.43-2.36(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.75-1.65(m,1H).13C NMR(100MHz,CD3OD):δ103.43,67.33,62.26,60.16,45.64,39.37,25.57.trans-ZY7:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks):δ5.03(s,1H),3.89-3.84(m,1H),3.56-3.45(m,2H),2.15-2.07(m,1H),1.62-1.54(m,1H).13C NMR(100MHz,CD3OD):δ106.49,67.11,63.42,62.11,47.26,39.32,26.22.IR(KBr)ν:3385,2951,2835,1598,1485,1389,1095,1019,917cm-1.HRMS(ESI)calcd forC7H16NO3(M+H)+162.1130,found 162.1115.
实施例7、连接单元YZ8的合成
YZ系列4-羟甲基-2-(2-氨基乙氧基)-四氢呋喃,即YZ8合成示意图如图7所示，合成步骤如下：
（1）YZ1合成：丙二酸二乙酯与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷反应得到YZ1。
所述步骤具体为：取2.7g(67.5mmol)氢化钠（60%煤油中），加入50mLDMF，剧烈搅拌。加入9g(56.2mmol)丙二酸二乙酯，加入10.39g(61.8mmol)2-溴-1,1-二甲氧基乙烷，100°C搅拌12h。停止反应，加入50mL水，用100mL二氯甲烷萃取。有机层用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到12.8g淡黄色油状液体。用200-300目硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到无色液体5.6g，产率40%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.42(t,J=5.6Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,4H),3.48(t,J=5.6Hz,1H),3.33(s,6H),2.23-2.19(m,2H),1.27(t,J=7.2Hz,6H).
（2）YZ2合成：YZ1发生还原反应得到YZ2。
所述步骤具体为：取2.2g(8.86mmol)YZ1，加入10mL乙醚，加入20mL(20mmol)四氢铝锂(1.0M in THF)。室温搅拌2h。加入乙酸乙酯淬灭反应，加入水，用乙酸乙酯多次萃取，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂得到淡黄色液体1.02g，产率70%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.51(t,J=5.6Hz,1H),3.77-3.65(m,4H),3.36(s,6H),2.86(s,2H),1.93-1.86(m,1H),1.71-1.68(m,2H).
（3）YZ3合成:YZ2在樟脑磺酸吡啶盐二氯甲烷溶液中发生环化反应得到YZ3。
所述步骤具体为：取272mg(1.66mmol)YZ2，加入3mL二氯甲烷溶解，加入0.22M樟脑磺酸吡啶盐二氯甲烷溶液。搅拌18h。停止反应，减压蒸出溶剂。用200-300目 硅胶柱层析（二氯甲烷:甲醇=20:1），得到淡黄色液体188mg，产率85%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.09-5.07(m,0.23H),5.02-4.98(m,0.77H),4.05-3.92(m,1H),3.71-3.49(m,3H),3.33-3.30(m,3H),2.62-2.54(m,0.77H),2.52-2.46(m,0.23H),2.21-2.13(m,0.46H),2.00-1.95(m,0.77H),1.75-1.70(m,0.77H).
（4）YZ4合成：YZ3用苄基保护得到YZ4。
所述步骤具体为：取0.7g(17.5mmol)氢化钠（60%煤油中），加入80mL DMF，加入1.8g(14mmol)YZ3，加入3.4mL(29mmol)溴化苄，搅拌反应2h。加入300mL水，用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂。用200-300目硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10:1），得到淡黄色液体2.3g，产率76%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.30(m,5H),5.02-5.00(m,1H),4.50(s,2H),4.07-3.96(m,1H),3.75-3.63(m,1H),3.56-3.45(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.32(m,3H),2.74-2.67(m,0.5H),2.60-2.52(m,0.5H),2.24-2.13(m,0.5H),2.02-1.96(m,0.5H),1.74-1.68(m,0.5H),1.66-1.60(m,0.5H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δMajor:138.22,128.44,127.68,127.66,105.06,73.20,72.50,69.40,54.58,38.12,35.83.Minor:138.28,128.41,127.69,127.65,105.26,73.10,72.96,70.17,54.74,37.28,35.84.IR(KBr)ν:3456,3029,2948,1953,1739,1600,1449,1364,1260,1207,1097,1026cm-1.HRMS(ESI)calcd for C13H18O3Na(M+Na)+245.1154,found 245.1148.
（5）YZ5合成：YZ4在酸性条件下去羟基保护基得到YZ5。
所述步骤具体为：取0.5g(2.3mmol)YZ4，加入10mL 1,4-二氧六环，加入10mL稀盐酸（浓度为0.1M）。反应两天。用二氯甲烷萃取反应液，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂。用200-300目硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到淡黄色液体0.38g，产率81%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.28(m,5H),5.44-5.43(m,0.42H),5.43-5.40(m,0.58H),4.57(s,1.16H),4.51(s,0.84H),4.16-4.12(m,0.42H),4.07-4.02(m,0.58H),3.88-3.84(m,0.58H),3.74-3.70(m,0.42H),3.56-3.49(m,1.16H),3.44-3.34(m,0.84H),2.81-2.74(m,0.42H),2.59-2.54(m,0.58H),2.26-2.19(m,0.58H),2.04-1.98(m,0.42H),1.77-1.73(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δMajor:137.31,128.60,127.94,127.66,104.24,98.39,73.58,71.61,69.44,37.38,37.05.Minor:138.18,128.45,128.05,127.70,104.23,98.54,73.12,72.23,69.86,37.30,37.61.IR(KBr)ν:3420,3030,2945,2862,1720,1605, 1450,1364,1259,1203,1092,1020cm-1.HRMS(ESI)calcd for C12H16O3Na(M+Na)+231.0997,found 231.0966.
（6）YZ6合成：YZ5与溴乙醇反应得到YZ6。
所述步骤具体为：取104mg(0.5mmol)YZ5，加入5mL二氯甲烷，加入125mg(1mmol)2-溴乙醇，加入20mg Amberlyst A-15，反应2h。停止反应，过滤除去A-15，用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂。用200-300目硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10:1），得到淡黄色液体133mg，产率85%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.28(m,5H),5.16-5.15(m,1H),4.51(s,2H),4.07-4.00(m,1H),3.96-3.88(m,1H),3.77-3.69(m,2H),3.59-3.32(m,4H),2.77-2.68(m,0.58H),2.61-2.53(m,0.42H),2.19-2.12(m,0.42H),2.08-2.02(m,0.58H),1.75-1.70(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δMajor:138.19,128.45,127.74,127.66,73.12,72.38,69.69,67.23,37.23,35.85.31.04.Minor:138.29,128.42,127.70,127.65,73.20,72.94,70.52,67.24,37.82,35.78,31.13.IR(KBr)ν:3443,2965,2860,1618,1451,1381,1269,1201,1098,1022cm-1.HRMS(ESI)calcdfor C14H19O3NaBr(M+Na)+337.0415,found 337.0391.
（7）YZ7合成：YZ6在钯/碳催化剂作用下去掉苄基保护基得到YZ7。
所述步骤具体为：取80mg(0.25mmol)YZ6，加入5mL甲醇，加入10mg 10%钯碳，抽真空，通氢气，反应2h。停止反应，过滤除去钯碳，减压蒸出溶剂，得到无色液体50mg，产率90%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.18-5.16(m,0.4H),5.09-5.07(m,0.6H),4.05-3.93(m,0.4H),3.90(t,J=5.6Hz,2H),3.81-3.63(m,2H),3.53(m,J=5.6Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),3.33-3.21(m,0.6H),2.64-2.56(m,0.6H),2.53-2.48(m,0.4H),2.19-1.92(m,2H),1.77-1.61(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δMajor:104.01,69.24,67.14,64.72,39.17,35.80,31.04.Minor:104.30,68.54,67.22,64.99,39.58,35.51,30.91.IR(KBr)ν:3435,2961,1738,1639,1386,1261,1092,1022cm-1.HRMS(ESI)calcd for C7H13O3NaBr(M+Na)+246.9946,found 246.9945.
（8）YZ8合成：YZ7在氨水中发生氨化反应得到YZ8。
所述步骤具体为：取44mg(0.2mmol)YZ7，加入10mL氨水，反应2d。停止反应，减压蒸出溶剂，得到无色液体29mg，产率93%。1H NMR(400MHz,D2O):δ5.23-5.22(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.84-3.77(m,1H),3.68-3.48(m,4H),3.34-2.97(m, 2H),2.67-2.59(m,0.6H),2.50-2.46(m,0.4H),2.28-2.25(m,0.4H),2.06-1.95(m,0.6H),1.79-1.65(m,1H).13C NMR(100MHz,D2O):δMajor:104.44,69.65,63.32,63.12,39.18,38.56,34.79.Minor:104.71,69.33,63.40,63.25,39.37,38.39,34.54.IR(KBr)ν:3391,2943,1614,1452,1398,1125,1077,1027cm-1.HRMS(ESI)calcd for C7H16NO3(M+H)+162.1130,found 162.1109.
实施例8、连接单元BR4的合成
BR系列5-胺甲基-2-(2-羟基乙氧基)-四氢呋喃，即BR4合成示意图如图8所示，合成步骤如下：
（1）BR1的合成：4-戊烯酸在N-溴代琥珀酰亚胺作用下得到BR1；
取4-戊烯酸8.76g(87.4mmol)，加入90mL四氢呋喃和10mL水的混合液，15°C搅拌溶解。将N-溴代琥珀酰亚胺17.1g(114.0mmol)加入反应液中，15°C下搅拌10min。室温下搅拌反应2h。减压蒸出溶剂，用100mL甲苯、石油醚(2:1，v/v)溶解，分别用2×50mL水、50mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到10g黄色液体。减压蒸馏得到9.38g淡黄色液体，b.p.82-88°C(0.1Torr)，产率60%。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:4.77-4.70(m,1H),3.58-3.50(m,2H),2.70-2.51(m,2H),2.48-2.39(m,1H),2.11-2.06(m,1H).
（2）BR2的合成：BR1在二异丁基氢化铝作用下得到BR2；
取BR11.78g(10mmol)，抽真空，氮气保护，加入20mL二氯甲烷，-78°C下搅拌溶解。取二异丁基氢化铝溶液12mL(1.0M in toluene)，缓慢滴加入反应瓶中，-78°C下搅拌反应3h。缓慢滴加2mL水，淬灭反应。分别用2×20mL水，20mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到1.22g淡黄色液体，产率68%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.62-5.60(m,0.5H),5.56-5.54(m,0.5H),4.50-4.44(m,0.5H),4.32-4.26(m,0.5H),3.53(dd,J=6,10Hz,0.5H),3.44(dd,J=6.4,10Hz,0.5H),3.39(d,J=6Hz,1H),3.10-3.09(s,1H),2.30-1.70(m,4H).
（3）BR3的合成：BR2在Amberlyst-15作用下，与乙二醇反应得到BR3；
取乙二醇931mg(15mmol)，加入50mL二氯甲烷，加入150mg Amberlyst-15，室温搅拌。取BR2540mg(3mmol)溶于1mL二氯甲烷，缓慢滴加入反应瓶中，室温搅拌反应10h。过滤，浓缩，得到738mg淡黄色液体，用200-300目硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯=3:1），得到淡黄色液体524mg，产率78%。核磁共振结果显示产物有两种非对映异构体。Major:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.22(dd,J=1.6,4.8Hz, 1H),4.40-4.28(m,1H),3.79-3.59(m,4H),3.52-3.45(m,1H),3.42-3.40(m,1H),2.59(s,1H),2.24-1.86(m,3H),1.78-1.70(m,1H).Minor:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:5.16(dd,J=1.6,4Hz,1H),3.38-3.35(m,2H),2.50(s,1H).Major:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:105.40,77.22,70.24,62.30,35.26,32.07,28.11.Minor:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:105.21,79.75,70.09,62.20,36.30,33.11,28.62.IR(KBr,cm-1)ν:3440,2925,2873,1639,1459,1344,1312,1200,1103,1031,978,884,854.HRMS(ESI)calcd for C7H13O3NaBr(M+Na)+246.9946,found 246.9960.
（4）BR4的合成：BR3在氨水作用下得到BR4。
取BR356mg(0.25mmol)，加入10mL氨水，75°C搅拌反应3d。将反应液旋干，加入甲醇过滤，将甲醇旋干。用水和二氯甲烷分层，水相旋干得到38mg淡黄色液体，产率95%。Major:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:5.30-5.28(m,1H),4.39-4.33(m,1H),3.84-3.52(m,4H),3.05(dd,J=8,12.8Hz,1H),2.94(dd,J=8.8,13.2Hz,1H),2.29-1.62(m,4H).Minor:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:5.22-5.20(m,1H),3.21-3.15(m,2H).Major:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ:104.67,73.77,68.59,60.89,43.07,31.29,26.25.Minor:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ:104.92,75.98,69.25,60.78,44.03,32.31,25.92.IR(KBr)ν:3416,2950,2047,1626,1506,1455,1402,1349,1201,1146,1028,978,882cm-1.HRMS(ESI)calcdfor C7H15NO3Na(M+Na)+184.0950,found 184.0966.
实施例9、连接单元BR4-3（n=2）的合成
合成路线示意图如图9所示，合成步骤如下：
（1）BR1、BR2的合成与实施例8所述相同。
（2）BR3-3的合成：BR2在Amberlyst-15作用下，与三聚乙二醇反应得到BR3-3。
取三乙二醇1.32g(8.8mmol)，加入20mL二氯甲烷，加入50mg Amberlyst-15，室温搅拌。取BR2320mg(1.7mmol)溶于1mL二氯甲烷，缓慢滴加入反应瓶中，室温搅拌反应10h。过滤，浓缩，得到460mg淡黄色液体，用200-300目硅胶柱层析（二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1），得到淡黄色液体440mg，产率83%。Major:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.25-5.23(m,1H),4.39-4.30(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.75-3.72(m,2H),3.70-3.57(m,9H),3.55-3.38(m,2H),2.65-2.60(m,1H),2.23-1.68(m,4H).Minor:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:5.19-5.17(m,1H). Major:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:104.84,79.78,72.55,70.51,70.42,70.30,66.46,61.72,35.59,31.95,27.91.Minor:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:104.52,77.25,72.55,70.48,70.42,70.29,66.25,61.72,36.71,33.08,28.50.IR(KBr)ν:3442,2924,2854,1732,1641,1573,1461,1376,1102cm-1.HRMS(ESI)calcdfor C11H21O5NaBr(M+Na)+335.0470,found 335.0457.
（3）BR4-3的合成：BR3-3在氨水作用下得到BR4-3。
取BR3-3156mg(0.5mmol)，加入10mL氨水，75°C搅拌反应3d。将反应液旋干，加入甲醇过滤，将甲醇旋干。用水和二氯甲烷分层，水相旋干得到107mg淡黄色液体，产率86%。Major:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:5.28-5.27(m,1H),4.35-4.33(m,1H),3.91-3.81(m,1H),3.76-3.57(m,11H),3.10-3.05(dd,J=6,13.2Hz,1H),2.95-2.90(dd,J=8.8,12.8Hz,1H),2.24-1.60(m,4H).Minor:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:5.19-5.18(m,1H),4.44-4.42(m,1H),3.19-3.14(m,2H).Major:13C NMR(100MHz,CD3OD)δ:104.56,73.79,72.24,70.11,70.00,69.89,66.29,60.78,43.07,31.29,26.21.Minor:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:104.52,75.86,71.81,70.18,70.01,69.65,67.08,60.43,42.80,32.34,25.08.IR(KBr)ν:3401,2921,1624,1506,1458,1351,1248,1199,1094,982,864cm-1.HRMS(ESI)calcd for C11H23NO5Na(M+Na)+272.1474,found 272.1477.
实施例10、连接单元BR4-3（n=21）的合成
合成路线示意图如图10所示，合成步骤如下：
（1）BR1-BR2的合成与实施例8所述相同。
（2）BR3-1000的合成：BR2在Amberlyst-15作用下，与三聚乙二醇反应得到BR3-1000。
取Mw=1000的聚乙二醇1g(1mmol)，加入25mL二氯甲烷，加入50mgAmberlyst-15，室温搅拌。取BR260mg(0.3mmol)溶于1mL二氯甲烷，缓慢滴加入反应瓶中，室温搅拌反应15h。过滤，浓缩，得到1g淡黄色液体，用200-300目硅胶柱层析（二氯甲烷:甲醇=40:1），得到淡黄色液体563mg，产率48%。Major:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.21-5.19(m,1H),4.33-4.28(m,1H),3.83-3.76(m,2H),3.71-3.69(m,2H),3.66-3.56(m,84H),3.45-3.34(m,2H),2.19-1.55(m,4H).Minor:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:5.15-5.13(m,1H).IR(KBr) ν:3501,2921,2855,2139,1962,1727,1642,1460,1351,1296,1250,1105,949,847cm-1.HRMS(ESI)calcd for C49H97O24NaBr(M+Na)+1171.5451,found 1171.5542.
（3）BR4-1000的合成：BR3-1000在氨水作用下得到BR4-1000。
取BR3-1000120mg(0.1mmol)，加入10mL氨水，75°C搅拌反应3d。将反应液旋干，加入甲醇过滤，将甲醇旋干。得到96mg淡黄色液体，产率86%。Major:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:5.30-5.28(m,1H),4.48-4.31(m,1H),3.90-3.57(m,88H),3.25-3.17(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.25-1.59(m,4H).Minor:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:5.21-5.20(m,1H),3.21-3.18(m,2H).IR(KBr)ν:3441,2872,2270,1640,1455,1351,1297,1250,1105,986,949,848cm-1.HRMS(ESI)calcd for C49H100NO24(M+H)+1086.6635,found 1086.6711.
实施例11、连接单元BRN的合成
（1）BR1-BR3的合成与实施例8所述相同。
（2）BRN的合成：取BR3，加入N,N-二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠，室温反应得到BRN。
取BR3112mg(0.5mmol)，加入4mL N,N-二甲基甲酰胺，加入130mg叠氮化钠(2mmol)，室温搅拌反应3d。过滤除去未反应的叠氮化钠，用水、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到65mg淡黄色液体，产率70%。Major:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.23-5.21(m,1H),4.39-4.28(m,1H),3.78-3.61(m,4H),3.50(dd,J=6,10Hz,1H),3.23(dd,J=5.6,9.2Hz,1H),2.52(s,1H),2.18-1.65(m,4H).Minor: 1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:5.17-5.16(m,1H),3.43-3.36(m,2H).Major:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:105.20,79.75,70.08,62.19,54.34,33.10,28.61.Minor:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:105.40,76.85,70.23,62.24,54.34,32.15,26.58.IR(KBr)ν:3437,2924,2854,2099,1735,1666,1461,1373,1278,1197,1102,1077,1033,973,886,854cm-1.HRMS(ESI)calcd for C7H13N3O3Na(M+Na)+210.0855,found 210.0852.
实施例12、实施例1裂解实验
本发明的酸敏感可裂解连接单元的裂解过程示意图如图12所示。本实施例以实施例1中所述连接单元X-4为例，考察其裂解性能。为了分析其裂解性能，首先需要把该化合物连上紫外或荧光基团，所以首先合成了下述化合物X-6，其合成路线示意图如图13所示，其结构式如下式所示：
1、裂解化合物X-6的合成
（1）X-1的合成与实施例1所述相同。
（2）X-5合成
在冰水浴下，将0.061g(1mmol)乙醇胺、0.21g(1.1mmol)对甲基苯磺酸溶解在2mL二氯甲烷中，0°C下搅拌30min，反应液为悬浊液。将0.2g(1mmol)化合物X-1溶解在1mL二氯甲烷中，将其滴加到反应液，0°C下搅拌2h，反应液变为澄清。减压蒸去溶剂，加入含有0.16g(1.1mmol)碳酸钾的乙腈10mL，剧烈搅拌，出现大量白色固体，抽滤，减压蒸去溶剂后，柱层析分离，梯度淋洗（洗脱剂分别为二氯甲烷:甲醇=50:1，30:1，20:1，10:1），得125mg淡黄色油状液体（两种非对映异构体不可分离），产率47%。Major Isomer(trans-X-5).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34-7.26(m,5H),4.88(m,1H),4.61-4.53(m,2H),3.99-3.88(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.47-3.40(m,2H),2.88(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1.73-1.55(m,3H),1.43-1.37(m,1H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:142.00,128.35,127.71,125.89,97.92,73.27,73.18,72.51,68.44,30.81,27.20,21.30,17.54.Minor Isomer(cis-X-5).1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:4.43(1H,dd,J=2,9.6Hz),3.69-3.63(m,1H),3.52-3.48(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ;140.18,128.85,128.41,127.56,102.80,75.23,73.16,68.51,66.43,29.38,26.75,21.51,17.53.IR(KBr)ν:3450,3030,2938,1628,1499,1452,1378,1177,1120,1032,896,819,742,688,567cm-1.HRMS(ESI)calcd for C15H24NO3(M+H)+266.1756,found 266.1760.
（3）X-6合成
在冰水浴下，将50mg(0.3mmol)对硝基苯甲酸、67mg(0.35mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于2mL二氯甲烷，溶液澄清后加入66mg(0.25mmol)化合物X-5，撤去冰水浴，室温下搅拌3h。用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析（石油醚:乙酸乙酯=3:1），得67mg(16mmol)黄色油状液体（含不可分离的两种非对映异构体），产率65%。Major Isomer(transX-6).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.21-8.17(m,2H),7.94-7.86(m,2H),7.64(s,1H),7.34-7.14(m,5H),4.89-4.88(m,1H),4.44-4.42(m,2H),4.16-4.10(m,1H),4.00-3.90(m, 1H),3.82-3.66(m,2H),3.58-3.45(m,3H),1.88-1.79(m,2H),1.76-1.67(m,1H),1.62-1.54(m,2H),1.41-1.28(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:165.37,149.31,140.32,137.42,128.43,128.35,127.81,127.53,123.46,98.91,73.92,73.51,69.37,68.98,40.97,30.03,27.12,17.67.Minor Isomer(cis-X-6).1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:4.43(1H,dd,J=2.1,9.0Hz).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:165.57,149.40,140.44,137.70,128.43,128.31,127.81,127.57,123.52,102.74,75.36,73.33,73.22,68.35,40.91,31.07,27.06,21.68.IR(KBr)ν:3440,3068,2928,1654,1600,1526,1452,1346,1263,1070,1032,860,801,738,608cm-1.HRMS(ESI)calcd for C22H26N2O6Na(M+Na)+437.1689,found 437.1680.
2、裂解化合物X-6的裂解反应
X-6裂解实验反应式如图14所示，在不同的温度和pH条件下，通过TLC定性判断X-6裂解的情况。
在pH=1.7，T=30°C的条件下，向20mL HAc-NaAc缓冲溶液中，加入50mg化合物X-6，反应1h，通过TLC检测反应原料消失。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析（二氯甲烷:甲醇=20:1），得到断裂产物X-7a和断裂产物X-7b。
断裂产物X-7a的核磁共振表征：Major Isomer(trans-X-7a).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34-7.27(m,5H),5.33(s,1H),4.61-4.51(m,2H),4.24-4.17(m,1H),3.56-3.37(m,2H),1.93-1.80(m,1H),1.72-1.49(m,3H),1.40-1.17(m,2H).MinorIsomer(cis-X-7a).1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:4.72(d,J=8.8Hz,1H),3.71-3.67(m,1H)。
断裂产物X-7b的核磁共振表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:8.56(s,1H),8.30(d,J=8.7Hz,2H),8.11(d,J=9Hz,2H),4.84(s,1H),3.58-3.52(m,2H),3.42-3.34(m,2H).
3、裂解化合物X-6的裂解条件
在本实验中，我们分别选取了HOAc-NaOAc的缓冲溶液体系和PPTS/MeOH体系研究化合物X-6的断裂。
HOAc-NaOAc的缓冲溶液体系
断裂pH探索：分别向2mL pH值为3.2、2.7、2.2、2.0、1.7、1.5、1.3的HOAc-NaOAc缓冲溶液中，加入5mg化合物X-6，25°C反应5min通过TLC检测明显有断裂产物产 生的为pH=2.0、1.7、1.5、1.3，反应30min检测原料明显减少的为pH=1.7,1.5,1.3。在连接单元可高效断裂的前提下选择相对温和的条件，即断裂pH=1.7。
断裂温度探索：分别控制温度T/°C=20、25、30、35、40、45、50，向2mL pH=1.7的HOAc-NaOAc缓冲溶液中，加入5mg化合物X-6，反应5min通过TLC检测均有断裂产物产生，反应1h检测原料同时消失。通过检测不同温度下的反应进程可以说明在20-50°C范围内，温度对于连接单元的断裂没有影响。
断裂所需的时间：在pH=1.7，T/°C=30的条件下，向2mL HAc-NaAc缓冲溶液中，加入5mg化合物X-6，反应1h检测原料消失的。
PPTS/MeOH体系:
将化合物X-6(207mg,0.5mmol)加入到在4mL甲醇中，55°C搅拌溶解。加入PPTS(12.6mg,0.05mmol),2h化合物X-6消失。
PPTS/MeOH体系断裂条件为：1mmol连接单元在8mL甲醇中加入0.1mmol PPTS，55°C，2h完全断裂。此断裂条件下的pH=4.4，连接单元断裂所需的酸性比HOAc-NaOAc的缓冲溶液体系更温和。
4、裂解化合物X-6的裂解结论
（1）盐酸溶液，pH=1.7，T/°C=30，1h检测原料完全消失
（2）TsOH/MeOH体系，反应2h原料消失，完全裂解。
（3）成功分离出断裂产物，通过1H-NMR确认断裂产物为所述化合物X-7a、X-7b，可以明确其断裂位置。
（4）温度对反应的影响较小（25-50°C）
（5）实施例1可应用于合成酸敏感的两亲性嵌段共聚物。
实施例13、实施例2裂解实验
以实施例2中所述T-8为例，考察其裂解性能。为了使用HPLC分析其裂解性能，首先需要把该化合物连上紫外或荧光基团，所以首先合成了下述化合物T9，其合成路线示意图如图15所示。
一、化合物T9的合成
A、化合物T9-1的合成
在10mL的单口瓶中加入3mL无水DMF，再加入15mg（42μmol）T8-1，避光，室温下搅拌，将10mg（19μmol）的5(6)-TAMRA,SE(II)溶于2mL无水DMF，再加入40μL（285μmol）的三乙胺。室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料消失。停止反应，减 压下除去DMF，用DCM/MeOH=2/1做展开剂，TLC大板分离纯化得纯的化合物8mg，产率73.4%.1H NMR(CD3OD,300M):δ:8.06-8.16(m,2H),7.70(s,1H),7.26(d,2H,J=9.6Hz),7.00(dd,2H,J=2.1,9.6Hz),6.92(d,2H,J=2.1Hz),5.17(d,1H,J=3.0Hz),4.07-4.11(m,1H),3.76-3.84(m,1H),3.40-3.65(m,5H),3.28(s,12H),1.83-2.03(m,3H),1.60-1.63(m,1H).ESI-HRMS:calc for[C32H35N3O7+H]574.2553，found 574.2534;calc for[C32H35N3O7+Na]596.2373,found596.2363.
B、化合物T9-2的合成
在10mL的单口瓶中加入2mL无水DMF，再加入30mg （84μmol）T8-2，避光，室温下搅拌，将20mg（38μmol）的5(6)-TAMRA,SE(II)溶于4mL无水DMF，再加入80μL（570μmol）的三乙胺。室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料消失。停止反应，减压下除去DMF，用DCM/MeOH=3/1做展开剂，TLC大板分离纯化得纯的化合物20mg，产率96%.1H NMR(CD3OD,400M):δ:8.13(d,1H,J=8.0Hz),8.08(dd,1H,J=1.6,8.0Hz),7.73(d,1H,J=1.2Hz),7.25(dd,2H,J=1.6,9.6Hz),6.99(dd,2H,J=2.0,9.2Hz),6.89(d,2H,J=2.4Hz),5.10(d,1H,J=1.6Hz),4.07-4.11(m,1H),3.78-3.85(m,1H),3.46-3.61(m,5H),3.26(s,12H),1.87-1.95(m,3H),1.68-1.76(m,1H).ESI-HRMS:calc for[C32H35N3O7+H]574.2553,found 574.2531;calcfor[C32H35N3O7+Na]596.2373,found 596.2340.
二、考察化合物T9的裂解性能
T9的裂解实验反应式如图16所示。具体步骤如下：
在10mL单口瓶中加入3mg T9-1固体，加入1mL pH=2.60（在油浴恒温45°C下测得）的柠檬酸/磷酸氢二钠的缓冲溶液，油浴恒温45°C下搅拌反应。在1min，3min，5min,7min,9min,11min,13min,15min,20min时分别取样10μL，溶于0.6mL 1M的碳酸氢钠溶液中淬灭反应。用HPLC分析所得样品中原料T9-1和裂解产物T9-A的相对含量。
在10mL单口瓶中加入3mg T9-1固体，加入1mL pH=2.25（在油浴恒温45°C下测得）的柠檬酸/磷酸氢二钠的缓冲溶液，油浴恒温45°C下搅拌反应。在1min，3min，5min,7min,9min,11min,13min,15min,20min时分别取样10μL，用1mL1M碳酸氢钠溶液淬灭反应。用HPLC分析所得样品中裂解原料T9-1和裂解产物T9-A的相对含量。
在10mL单口瓶中加入3mg T9-2固体，加入1mL pH=2.60（在油浴恒温45°C下测得）的柠檬酸/磷酸氢二钠的缓冲溶液，油浴恒温45°C下搅拌反应。在1min，3min，5min,7min,9min,11min,13min,15min,20min时分别取样10μL，溶于1.2mL 1M的碳酸氢钠溶液中淬灭反应。用HPLC分析所得样品中原料T9-2和裂解产物T9-A的相对含量。
在10mL单口瓶中加入3mg T9-2固体，加入1mL pH=2.25（在油浴恒温45°C下测得）的柠檬酸/磷酸氢二钠的缓冲溶液，油浴恒温45°C下搅拌反应。在1min，3min，5min,7min,9min,11min,13min,15min,20min时分别取样8μL，用1mL 1M碳酸氢钠溶液淬灭反应。用HPLC分析所得样品中裂解原料T9-2和裂解产物T9-A的相对含量。
裂解产物T9-A用ESI-HRMS表征，结果如下：calc for[C27H27N3O5+H]474.2029,found 474.2040;calc for[C27H27N3O5+Na]496.1848,found 496.1863。结果证明T9-1与T9-2裂解产物的结构相同，即不论是T9-1还是T9-2，裂解产物均为T9-A。
用HPLC分析裂解反应样品中反应原料T9(包括一对非对映异构体T9-1和T9-2)和它们的裂解产物T9-A的相对含量可以定律测定裂解的动力学性能。所用HPLC条件为：柱子：C18,5μm，4.6*250mm；流速：0.6mL/min；流动相：水和甲醇0min水,5min 10%甲醇,30min 50%甲醇，50min 100%甲醇；荧光检测器：546-575nm。在所述条件下裂解反应的原料T9-1的HPLC谱图如图17所示，裂解反应的原料T9-2的HPLC谱图如图18所示，裂解产物T9-A的HPLC谱图如图19所示。由图16、17、18可看出，通过本发明所述的方法制备的原料T9(包括T9-1和T9-2)纯度较高，并且原料T9(包括T9-1和T9-2)可以完全裂解为预计中的产物T9-A，没有其它副产物生成。当pH=2.60时,裂解反应原料之一T9-1裂解实验的部分HPLC图如图20所示，当pH=2.25时,T9-1裂解实验的部分HPLC图如图21所示;当pH=2.60时，裂解反应原料之一T9-2裂解实验部分的HPLC图如图22所示，当pH=2.25时,T9-2裂解实验的部分HPLC图如图23所示.由图20、21、22、23进一步可知：通过本发明所述的方法制备的原料T9(包括T9-1和T9-2)纯度均较高，并且原料T9(包括T9-1和T9-2)在不同时间段均可以完全裂解，没有其它副产物生成。
裂解实验结果为：当pH=2.60时，裂解实验结果如下表1所示，当pH=2.25时，裂解实验结果如下表2所示：
表1.当pH=2.60时T9-1和T9-2的裂解实验结果
| 时间(min) | T9-1转化率(%) | T9-2转化率(%) |
| 1 | 5.65 | 5.44 |
| 3 | 22.74 | 28.49 |
| 5 | 40.91 | 63.80 |
| 7 | 56.82 | 83.97 |
| 9 | 77.19 | 92.01 |
| 11 | 90.19 | 95.11 |
| 13 | 97.07 | 97.17 |
| 15 | 99.14 | 98.10 |
| 20 | 100 | 98.95 |
表2.当pH=2.25时T9-1和T9-2的裂解实验结果
| 时间(min) | T9-1转化率(%) | T9-2转化率(%) |
| 1 | 17.87 | 13.09 |
| 3 | 58.10 | 55.91 |
| 5 | 80.84 | 84.02 |
| 7 | 90.98 | 94.65 |
| 9 | 95.63 | 98.02 |
| 11 | 97.75 | 99.18 |
| 13 | 98.63 | 99.55 |
| 15 | 99.27 | 99.78 |
| 20 | 99.82 | 100 |
由上述表1、2可知：T9-1和T9-2两种非对映异构体的裂解速度有差异，但是相差不大。两者都在较温和的条件下可以实现高效率的裂解，由此证明，本发明所述的可裂解连接单元T8（包括T8-1和T8-2两种异构体）可应用于合成酸敏感的两亲性嵌段共聚物。
实施例14、T-7，YZ7，ZY6化合物的裂解实验
1、T-7，YZ7，ZY6化合物的裂解性能考察试验步骤如下：
分别取1mL pH=2.5磷酸二氢钠/柠檬酸缓冲液，30°C恒温15min，分别加入4mg5-羟甲基-2-(2-溴乙氧基)-四氢呋喃,即T-7、3-羟甲基-2-(2-溴乙氧基)-四氢呋喃,即ZY6、4-羟甲基-2-(2-溴乙氧基)-四氢呋喃,即YZ7，立即取样点板，在同一块TLC板上检测，展开剂用二氯甲烷:甲醇=20:1。之后每5min点板一次以跟踪反应，裂解速度比较见表3：
表3.裂解反应的转化率（％）
| 时间(min) | T7转化率(%) | ZY6转化率(%) | YZ7转化率(%) |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 50 | 5 | 5 |
[0288]
| 11 | 75 | 11 | 15 |
| 16 | 90 | 18 | 30 |
| 21 | 95 | 23 | 42 |
| 26 | 100 | 28 | 52 |
| 29 | 31 | 60 | |
| 34 | 34 | 65 | |
| 39 | 37 | 68 | |
| 60 | 40 | 70 |
由表3可知：pH=2.5，T=30°C磷酸二氢钠/柠檬酸缓冲液，T7在26min完全断裂，ZY6、YZ7在60min分别裂解40%和70%。
分别取1mL pH=2.38磷酸二氢钠/柠檬酸缓冲液，30°C恒温15min，分别加入4mg T-7、ZY6、YZ7，立即取样点板，在同一块TLC板上检测，展开剂用二氯甲烷:甲醇=20:1。之后每5min点板一次以跟踪反应，裂解速度比较见表4：
表4.裂解反应的转化率（％）
| 时间(min) | T7转化率(%) | ZY6转化率(%) | YZ7转化率(%) |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 70 | 5 | 10 |
| 10 | 95 | 12 | 30 |
| 15 | 100 | 19 | 45 |
| 20 | 24 | 55 | |
| 25 | 32 | 65 | |
| 30 | 37 | 77 | |
| 35 | 41 | 85 | |
| 40 | 45 | 90 | |
| 45 | 48 | 93 | |
| 50 | 50 | 95 |
由表4可知：pH=2.38，T=30°C磷酸二氢钠/柠檬酸缓冲液，T7在15min完全断裂，ZY6、YZ7在50min分别裂解50%和95%。
通过上述不同pH条件下，对三个连接单元裂解性能的考察，表明裂解速度为T7>YZ7>ZY6。
2、T-7，YZ7，ZY6化合物的裂解产物考察
裂解反应示意图如图24所示，通过HRMS确认T7、ZY6、YZ7三个连接单元的断裂产物分别为T、ZY、YZ，得到的断裂产物验证了三个连接单元的断裂位置。
（1）T-7化合物的裂解产物考察
所述步骤具体为：方法1：在pH为3.73的乙酸和乙酸钠缓冲溶液中，温度为30°C的条件下，将8mg T-7-2加入该缓冲液中，3min时开始观察到明显的裂解产物，40min时板上原料已经很淡，50min原料消失，完全转变为裂解产物，裂解产物清晰。
所述步骤具体为：方法2：在pH为2.73的乙酸溶液中，温度为45°C的条件下，将6mg T-7-2加入溶液中，1min时即可观察到明显的裂解产物，7min时TLC板上原料转化90%，10min原料消失，完全转变为裂解产物，裂解产物经HRMS确认。HRMS Calc.Mass C5H10O3Na for 141.0528，实测141.0522。
T-7在酸性条件下，发生有效裂解，可用于合成酸敏感的两亲性嵌段共聚物。
（2）ZY6化合物的裂解产物考察
所述步骤具体为：分别取1mL pH=2.5磷酸二氢钠/柠檬酸缓冲液，30°C恒温15min，加入ZY6，立即取样点板，展开剂用二氯甲烷:甲醇=20:1，磷钼酸铵烤板检测反应（以此次点板作为初始原料的量）。之后每5min点板检测反应，检测反应1h，记录实验结果。通过HRMS确认裂解产物。HRMS Calc.Mass C5H10O3Na for 141.0528,实测141.0524。
ZY6在酸性条件下，发生有效裂解，可用于合成酸敏感的两亲性嵌段共聚物。
（3）YZ7化合物的裂解产物考察
所述步骤具体为：分别取1mL pH=2.5磷酸二氢钠/柠檬酸缓冲液，30°C恒温15min，加入YZ7，立即取样点板，展开剂用二氯甲烷:甲醇=20:1，磷钼酸铵烤板检测反应。之后每5min点板检测反应，检测反应1h，记录实验结果。通过HRMS确认裂解产物。
HRMS Calc.Mass C5H10O3Na for 141.0528,实测141.0529。
YZ7在酸性条件下，发生有效裂解，可用于合成酸敏感的两亲性嵌段共聚物。
实施例15、T-7，BR3化合物的裂解实验
T-7，BR3化合物的裂解性能考察试验步骤如下：
裂解反应示意图如图25所示。分别取0.5mL pH=2.0稀盐酸，30°C恒温15min，分别加入6.2mg T-7、6.5mg BR3，立即取样点板，在同一块TLC板上检测，展开剂用石油醚:乙酸乙酯=1:2。之后每5min点板一次以跟踪反应，裂解速度比较见表5：
表5.裂解反应的转化率（％）
| 时间(min) | T7转化率(%) | BR3转化率(%) |
| 0 | 0 | 0 |
| 5 | 85 | 2 |
| 10 | 90 | 5 |
[0313]
| 15 | 95 | 10 |
| 20 | 100 | 15 |
| 25 | 20 | |
| 30 | 25 | |
| 35 | 30 | |
| 40 | 40 | |
| 45 | 50 | |
| 50 | 60 | |
| 60 | 65 | |
| 70 | 70 | |
| 120 | 85 | |
| 180 | 95 | |
| 240 | 100 |
由表5可知：pH=2.0稀盐酸，T7在20min完全断裂，BR3在4h完全裂解。
对以上两个连接单元裂解性能的考察，表明裂解速度为T7大于BR3。T-7、BR3在酸性条件下，均可以有效裂解，可用于合成酸敏感两亲性嵌段共聚物。
实施例16、可裂解单元在合成嵌段共聚物中的应用
本实施例为m=2时酸敏感可裂解连接单元所形成的嵌段共聚物。具体合成路线如下：
1.1亲水片段的合成
合成过程示意图如图26所示，具体如下：
（1）中间化合物F2的合成：2-羟基-3，4-二氢吡喃在NaH的作用下，和溴化苄反应，得到F2。
在冰水浴中，N2保护下，将0.6g(15mmol)氢化钠（60%油中）溶解在10mL DMF中，将1.71g(15mmol)2-羟甲基-3,4-二氢吡喃缓慢滴加到DMF中，0°C下搅拌1h，将2.64g(15mmol)溴化苄滴加到反应混合物中，撤去冰水浴，搅拌8h。用10mL饱和氯化铵溶液洗涤，再用（2×50mL）乙醚萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析（石油醚:乙酸乙酯=60:1）得无色油状液体2.54g，产率83%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40-7.26(m,5H),6.43(d,J=8.4Hz,1H),4.73-4.68(m,1H),4.62-4.60(m,2H),4.08-4.01(m,1H),3.61(dd,J=13.6,8Hz,1H),3.54(dd,J=13.6,5.6Hz,1H),2.18-2.05(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.90-1.83(m,1H),1.78-1.64(m,1H)。
(2)中间化合物X1的合成：F2在对甲基苯磺酸作用下，和PEG1900反应，得到X1。
在冰水浴条件下，将1.9g PEG1900(1mmol)、76mg TsOH（0.4mmol）溶于10mLDCM中，搅拌1h。将F2溶于1.5mL的DCM中，缓慢滴加到反应液中，反应1h后撤去冰水浴，继续反应2h后停止反应。加入0.3g无水碳酸钾，剧烈搅拌10min后过滤，旋去溶剂。柱层析（二氯甲烷:甲醇=50:1,40:1,25:1,10:1），得到1.42g白色固体，产率67.6%。1H-NMR结果显示含有两种异构体。Major Isomer(trans-X1).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.27(m,5H),4.89(s,1H),4.62-4.54(m,2H),3.40-3.94(m,1H),3.85-3.80(m,2H),3.74-3.41(m,184H),3.34(s,3H),1.94-1.81(m,1H),1.81-1.68(m,1H),1.68-1.45(m,3H),1.45-1.35(m,1H).Minor Isomer(cis-X1) 1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks):δ4.46(dd,J=9.6,2.4Hz,1H).
（3）中间化合物X2的合成:X1在10%钯碳催化下，通入氢气，得到X2。
将100mg X1溶于5mL甲醇中，加入20mg 10%钯碳，通入氢气，反应液在40°C下搅拌6h后过滤，旋去溶剂得到70mg白色固体，产率73%。1H-NMR结果显示含有两种异构体。Major Isomer(trans-X2).1H NMR(400M,CDCl3):δ4.85(s,1H),3.99-3.81(m,1H),3.82-3.71(m,2H),3.71-3.37(m,183H),3.34(s,3H),1.94-1.81(m,1H),1.81-1.67(m,1H),1.67-1.45(m,3H),1.45-1.35(m,1H).MinorIsomer(cis-X2)1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks):δ4.46(dd,J=9.2,2.0Hz,1H).
（4）中间化合物X3-1的合成：X2在三乙胺的作用下，与对硝基苯甲酰氯反应得到X3-1。
将560mg X2（0.266mmol）溶于15mL DCM中。在冰水浴条件下，加入0.1mL三乙胺，在0°C下搅拌20min。加入225mg对硝基苯甲酰氯（1.21mmol），反应1h后撤去冰浴，继续在常温下搅拌5h，反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗，用DCM萃取，有机相依次用水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋去溶剂。柱层析分离（二氯甲烷:甲醇=30:1,20:1,10:1），得到560mg淡黄色固体，产率93%。1H-NMR结果显示含有两种异构体。Major Isomer(trans-X3-1).1H NMR(400M,CDCl3):δ8.29-8.17(m,4H),4.88(s,1H),4.40-4.27(m,2H),4.22-4.10(m,1H),3.82-3.71(m,2H),3.72-3.40(m,188H),3.34(s,3H),1.94-1.84(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.70-1.52(m,3H),1.50-1.42(m,1H).Minor Isomer(cis-X3-1)1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks):δ4.48(dd,J=9.2,2.0Hz,1H).
（5）中间化合物X4-1的合成:X3-1在10%钯/碳催化下，通入氢气，得到X4-1.
将120mg X3-1溶于7mL甲醇中，加入15mg 10%钯碳，通入氢气，在35°C下搅拌6h，反应液过滤，旋去溶剂得到90mg淡黄色固体，产率79%。1H-NMR结果显示含有两种异构体。Major Isomer(trans-X4-1).1H NMR(400M,CDCl3)δ:7.81(d,J=8.4Hz，2H),6.61(d,J=8.4Hz,2H),4.87(s,1H),4.27-4.18(m,2H),4.11-4.03(m,1H),3.83-3.76(m,2H),3.72-3.41(m,175H),3.35(s,3H),1.94-1.84(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.67-1.55(m,3H),1.55-1.41(m,1H).Minor Isomer(cis-X4-1)1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:4.45(dd,J=9.2,2.0Hz,1H).
1.2疏水片段的合成
合成过程示意图如图27所示，具体如下：
中间化合物L2的合成：在三乙胺的作用下，PLA与对硝基苯甲酰氯反应生成L2。N2保护下，将444mg PLA3000（0.148mmol）溶于15mL DCM中。在冰水浴条件下，加入0.1mL三乙胺，在0°C下搅拌10min。加入90mg对硝基苯甲酰氯（0.377mmol），反应1h后撤去冰浴，继续在常温下搅拌20h，反应液用碳酸钠溶液(20mg/100mL H2O)洗，用DCM萃取，有机相依次用水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋去溶剂。柱层析分离（二氯甲烷:甲醇=60:1,50:1），再薄层层析二（氯甲烷:甲醇=10:1）得到70mg白色泡沫状固体，产率15%。1H NMR(400M,CDCl3):δ8.32-8.32(m,4H),5.25-5.11(m,46H),4.36-4.34(m,1H),1.61-1.49(m,138H).
1.3嵌段共聚物PEG-PLA的合成
合成过程示意图如图28所示，具体如下：
嵌段共聚物X5-1的合成：在HATU的作用下，中间化合物L2与中间化合物X4-1反应得到嵌段共聚物X5-1。N2保护下，将76mg中间化合物L2（0.024mmol）溶于4mLDMF中，在冰水浴条件下，加入25mg HATU(0.065mmol）和0.05ml N-甲基吗啉，在0°C下搅拌1h。将55mg中间化合物X4-1（0.025mmol）溶于2mL DMF中加入反应液中，撤去冰浴，在室温下搅拌48h。反应液中加入几滴盐酸，用二氯甲烷萃取，有机相依次用水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得到深黄色液体130mg。薄层层析（二氯甲烷:甲醇=10:1）得到50mg黄色固体，产率38.9%。1H-NMR结果表明得到的嵌段共聚物含有两种异构体。Major Isomer(trans-X5-1).1H NMR(400M,CD3OD):δ8.40-8.25(m,2H),7.72-7.83(m,2H),6.67-6.52(m,2H),5.45-5.01(m,19H),4.88(s,1H),4.48-4.35(m,1H),4.30-4.10(m,3H),3.85-3.75(m,4H),3.74-3.42 (m,274H),3.35(s,3H),2.08-1.85(m,2H),1.70-1.35(m,65H).Minor Isomer(cis-X5-1)1H NMR(400MHz,CD3OD,distinctive peaks):δ4.54(dd,J=9.2,1.2Hz,1H).图29为该嵌段共聚物的GPC图；其分子量的测定见表6。
表6嵌段共聚物PEG-PLA平均分子量及PDI的测定
实施例17、可裂解单元在合成嵌段共聚物中的应用
本实施例为是m=1时酸敏感可裂解连接单元形成的嵌段共聚物。具体合成路线如下：
1.1亲水片段的合成
合成过程示意图如图30所示，具体如下：
（1）中间化合物PA1合成：4-戊烯酸在甲酸、双氧水的作用下成环得到PA1。
取30mL 88%的甲酸溶液，加入11mL30%的双氧水，加热到50°C。取7.5g 4-戊烯酸(75mmol)，加入15mL 88%的甲酸溶液，搅拌溶解。将4-戊烯酸溶液缓慢滴入反应瓶中，50°C搅拌反应6h。停止反应，将溶剂旋除，加入0.5mL浓盐酸和25mL甲醇的混合液，室温搅拌反应3h。停止反应，将溶剂旋除，得到8.32g无色液体，产率96%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.62-4.60(m,1H),3.87(dd,J＝1.2,12.4Hz,1H),3.62(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),2.87-2.79(m,1H),2.65-2.47(m,2H),2.29-2.20(m,1H),2.17-2.07(m,1H).
（2）中间化合物PA2合成：PA1与对硝基苯甲酰氯成酯得到PA2。
取3.48g PA1(30mmol)，加入30mL二氯甲烷，加入3.56mL吡啶，0°C搅拌溶解。取8.35g对硝基苯甲酰氯(45mmol)，加入30mL二氯甲烷，搅拌溶解。将对硝基苯甲酰氯滴入反应瓶中，撤去冰水浴，室温搅拌反应10h。停止反应，将溶剂旋除，加入45mL水、75mL氯仿分层，有机相分别用10%碳酸钠溶液、水、10%盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，用200-300目硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯=5:1），得到5.28g淡黄色固体，产率66%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.30-8.18(m,4H),4.91-4.85(m,1H),4.60(dd,J＝3.2,12.4Hz,1H),4.45(dd,J＝6.4,12.4Hz,1H),2.65-2.59(m,2H),2.49-2.40(m,1H),2.15-2.02(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:176.33,164.28,150.75,134.73,130.87,123.67,66.53,28.13,23.93.
（3）中间化合物PA3合成：PA2用二异丁基氢化铝还原得到PA3。
取2.65g PA2(10mmol)，抽真空，氮气保护。加入25mL二氯甲烷，-78°C搅拌。将15mL二异丁基氢化铝(1M in hexanes,15mmol)缓慢滴加入反应瓶。-78℃搅拌2h。停止反应，缓慢滴加水淬灭，加入15%氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取三次，干燥，旋出溶剂，得到1.48g淡黄色液体。用200-300目硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯=20:1），得到390mg淡黄色固体，产率14.6%。Isomer I:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.29-8.21(m,4H),5.63(d,1H),4.62-4.59(m,1H),4.53-4.41(m,2H),3.26-3.06(m,1H),2.30-1.70(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:164.71,150.63,135.32,130.87,123.55,99.10,75.74,67.49,33.50,25.81.IsomerII:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:5.56(d,1H),4.31-4.26(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:164.59,150.61,135.44,130.83,123.54,98.93,77.88,68.85,32.70,25.48.
（4）中间化合物PA4-3合成：PA3与三乙二醇单甲醚在Amberlyst A-15催化下得到PA4-3。
取107mg PA3(0.4mmol)，164mg三乙二醇单甲醚(1mmol)，加入25mL甲苯搅拌溶解。加入25mg Amberlyst A-15，60℃加入回流24h。停止反应，过滤除去A-15，减压蒸出溶剂，得到淡黄色油状液体。用200-300目硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯=3:1），得到170mg淡黄色固体，产率99%。Isomer I:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.29-8.20(m,4H),5.24-5.23(m,1H),4.48-4.43(m,2H),4.36-4.32(m,1H),3.84-3.51(m,12H),3.38-3.35(m,3H),2.30-1.93(m,4H).IsomerII:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:5.18-5.17(m,1H).
（5）中间化合物PA5-3合成：PA4-3用氢气还原得到PA5-3。
取170mg PA4-3(0.4mmol)，加入5mL甲醇，加入30mg 10%钯碳，抽真空，通氢气，反应10h。停止反应，过滤除去钯碳，减压蒸出溶剂，得到无色液体128mg，产率83%。Isomer I:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88-7.82(m,2H),6.63-6.60(m,2H),5.23-5.21(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.34-4.30(m,1H),4.264.21(m,1H),4.13-4.08(m,2H),3.83-3.80(m,1H),3.69-3.58(m,9H),3.55-3.51(m,2H),3.37-3.35(m,3H),2.27-1.91(m,4H).IsomerII:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:5.15-5.14(m,1H).
1.2疏水片段的合成
合成过程示意图如图31所示，具体如下：
中间化合物二聚乳酸的合成：L-丙交酯在水中开环得到二聚乳酸。
于150mL的单口圆底烧瓶中加入L-丙交酯(14.41g,100mmol)，80mL水，40℃水解6h，至反应液澄清透明。乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥有机相5h，过滤，减压旋蒸除去乙酸乙酯，得到无色油状液体10.89g，Yeild:67.22%。1H NMR(CD3OD,400MHz):5.22(b,OH,2H),5.07(q,J=7.0Hz,1H,CH),4.32(q,J=7.0Hz,1H,CH),1.49(d,J=7.0Hz,3H,CH3),1.43(d,J=7.0Hz,3H,CH3).
1.3嵌段共聚物PA6-3-2的合成
合成过程示意图如图32所示，具体如下：
嵌段共聚物PA6-3-2合成：在HATU的作用下，中间化合物二聚乳酸与中间化合物PA5-3反应得到。
氮气保护下，将42mg中间化合物二聚乳酸（0.26mmol）溶于1mL DMF中，在冰水浴条件下，加入98.8mg HATU（0.26mmol）和0.05ml N-甲基吗啉，在0°C下搅拌1h。将50mg中间化合物PA5-3（0.13mmol）溶于0.5mL DMF中加入反应液中，撤去冰浴，在室温下搅拌48h。旋去溶剂得到深黄色液体。
用薄层层析硅胶板分离粗产物（二氯甲烷:甲醇=10:1）得到41.7mg黄色固体，产率68%。Isomer I:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23-8.18(m,1H),8.04-7.99(m,2H),7.77-7.69(m,2H),5.40-5.34(m,1H),5.25-5.15(m,1H),4.45-4.21(m,4H),3.84-3.80(m,1H),3.71-3.49(m,11H),3.38-3.36(m,3H),2.21-1.93(m,4H)1.65-1.52(m,3H),1.30-1.25(m,3H).IsomerII:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:5.20-5.15(m,1H).
实施例18、可裂解单元在合成嵌段共聚物中的应用
本实施例采用的是m=1的酸敏感可裂解连接单元形成的嵌段共聚物。具体合成路线如下：
1.1亲水片段的合成
合成过程示意图如图33所示，具体如下：
（1）中间化合物PA1、PA2、PA3的合成按照实施例17得到。
（2）中间化合物PA4-1900合成：PA3与聚乙二醇单甲醚在Amberlyst A-15催化下得到PA4-1900。
取107mg PA3(0.4mmol)，380mg聚乙二醇单甲醚(Mw=1900,0.2mmol)，加入20mL甲苯搅拌溶解。加入75mg Amberlyst A-15，110℃加入回流20h。停止反应，过滤除去A-15，减压蒸出溶剂，得到淡黄色油状液体。用薄层层析硅胶板分离粗产物（二氯甲烷:甲醇=9:1），得到145mg淡黄色固体，产率33.5%。Isomer I:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.29-8.19(m,4H),5.23-5.21(m,1H),4.45-4.31(m,3H),3.81-3.44(m,184H),3.36(s,3H),2.08-1.92(m,4H).IsomerII:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:5.16-5.15(m,1H).
（3）中间化合物PA5-1900合成：PA4-1900用氢气还原得到PA5-1900。
取100mg PA4-1900(0.46mmol)，加入5mL甲醇，加入20mg 10%钯碳，抽真空，通氢气，反应4h。停止反应，过滤除去钯碳，减压蒸出溶剂，得到无色液体98mg，产率99%。Isomer I:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86-7.80(m,2H),6.63-6.60(m,2H),5.22-5.20(m,1H),4.40-4.19(m,3H),3.80-3.45(m,295H),3.36(s,5H),2.10-1.90(m,4H).IsomerII:1H NMR(400MHz,CDCl3,distinctive peaks)δ:5.14-5.13(m,1H).
1.2疏水片段的合成
合成过程示意图如图34所示，具体如下：
中间化合物含硝基PLA-3000：PLA3000与对硝基苯甲酰氯成酯。N2保护下，将444mgPLA3000（0.148mmol）溶于15mL二氯甲烷中。在冰水浴条件下，加入0.1mL三乙胺，在0°C下搅拌10min。加入90mg对硝基苯甲酰氯（0.377mmol），反应1h后撤去冰浴，继续在常温下搅拌20h，反应液用碳酸钠溶液(20mg/100mL H2O)洗，用二氯甲烷萃取，有机相依次用水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋去溶剂。柱层析分离（二氯甲烷:甲醇=60:1,50:1），用薄层层析硅胶板分离粗产物（二氯甲烷:甲醇=10:1）得到70mg白色泡沫状固体，产率15%。1H NMR(400M,CDCl3):δ8.32-8.32(m,4H),5.25-5.11(m,46H),4.36-4.34(m,1H),1.61-1.49(m,138H).
1.3嵌段共聚物PA6-1900-3000的合成
合成过程示意图如图35所示，具体如下：
嵌段共聚物PA6-1900-3000合成：在HATU的作用下，中间化合物含硝基PLA-3000与中间化合物PA5-1900反应得到。N2保护下，将112mg中间化合物含硝基PLA-3000（0.0375mmol）溶于4mL DMF中，在冰水浴条件下，加入28.5mg HATU（0.075mmol）和0.05ml N-甲基吗啉，在0°C下搅拌1h。将50mg中间化合物PA5-1900（0.025mmol）溶于1mL DMF中加入反应液中，撤去冰浴，在室温下搅拌48h。旋去溶剂得到深黄色 液体。用薄层层析硅胶板分离粗产物（二氯甲烷:甲醇=10:1）得到240mg嵌段共聚物PA6-1900-3000，黄色固体，产率20%。与实施例16用同样的方法GPC测得Mn4112,Mw4980,PDI=1.25.
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (17)
1.一种酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，其结构式如式（I）所示：
2.根据权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述可裂解单元的结构式如式（II）所示：
3.根据权利要求2所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述具有式（II）所示结构式的可裂解连接单元是通过以下步骤合成的：
a、X-1的合成：2-羟基-3,4-二氢吡喃在NaH的作用下，和溴化苄反应，得到X-1；
b、X-2的合成：X-1在对甲苯磺酸吡啶盐作用下，和2-溴乙醇反应，得到X-2；
c、X-3的合成：X-2在Pd/C催化下，通入氢气，得到X-3；
d、X-4的合成：X-3在氨水作用下得到X-4，X-4即所述具有式（II）所示结构式的可裂解连接单元。
4.根据权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述可裂解单元的结构式如式（III）所示：
5.根据权利要求4所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述具有式（III）所示结构式的可裂解连接单元是通过以下步骤合成的：
a、T-1的合成：取D,L或DL-谷氨酸，在盐酸和亚硝酸钠作用下，得到T-1；
b、T-2的合成：T-1在硼烷的醚类溶剂中,发生还原反应得T-2；
c、T-3的合成：取T-2，以二氯甲烷做溶剂，加入咪唑，惰性气体保护下和二甲基叔丁基氯硅烷反应得T-3；
d、T-4的合成：以二氯甲烷做溶剂，T-3在惰性气体保护及冰盐浴下和二异丁基氢化铝反应，得T-4；
e、当n=0时，T-6的合成：取T-4，以二氯甲烷做溶剂，加入溴乙醇和离子交换树脂A-15，在40～50°C回流1～3h，反应得T-6；
当n=1～44中的任一整数时，T-6’的合成：取T-4，以二氯甲烷做溶剂，加入单溴代聚乙二醇和离子交换树脂A-15，在40～50°C回流1～3h，反应得T-6’；
f、T-7或T-7’的合成：以四氢呋喃做溶剂，在四丁基氟化铵作用下，T-6或T-6’脱羟基保护，反应得到T-7或T-7’；
g、T-8或T-8’的合成：T-7或T-7’在氨水中发生取代反应,得T-8或T-8’，T-8或T-8’即具有式（III）所示结构式的可裂解连接单元。
6.根据权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述可裂解单元的结构式如式（IV）所示：
7.根据权利要求6所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述具有式（IV）所示结构式的可裂解单元是通过以下步骤合成的：
a、T-1的合成：取D,L或DL-谷氨酸，在盐酸和亚硝酸钠作用下，得到T-1；
b、T-2的合成：T-1在硼烷的醚类溶剂中,发生还原反应得T-2；
c、T-3的合成：取T-2，以二氯甲烷做溶剂，加入咪唑，惰性气体保护下和二甲基叔丁基氯硅烷反应得T-3；
d、T-4的合成：以二氯甲烷做溶剂，T-3在惰性气体保护及冰盐浴下和二异丁基氢化铝反应，得T-4；
e、T-6的合成：取T-4，以二氯甲烷做溶剂，加入溴乙醇和离子交换树脂A-15，在40～50°C回流1～3h，反应得T-6；
f、T-7的合成：以四氢呋喃做溶剂，在四丁基氟化铵作用下，T-6脱羟基保护，反应得到T-7；
g、TN的合成：取T-7，加入N,N-二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠，室温反应得到TN，TN即所述具有式（IV）所示结构式的可裂解单元。
8.根据权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述可裂解单元的结构式如式（V）所示：
9.根据权利要求8所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述具有式（V）所示结构式的可裂解单元是通过以下步骤合成的：
a、YZ1的合成：丙二酸二乙酯与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷反应得到YZ1；
b、YZ2的合成：YZ1在乙醚、四氢铝锂作用下，发生还原反应得到YZ2；
c、YZ3的合成：YZ2在樟脑磺酸吡啶盐二氯甲烷溶液中发生环化反应得到YZ3；
d、YZ4的合成：YZ3与苄基溴反应得到YZ4；
e、YZ5的合成：YZ4在酸性条件下与1,4-二氧六环反应，去羟基保护基得到YZ5；
f、YZ6的合成：YZ5与溴乙醇反应得到YZ6；
g、YZ7的合成：YZ6在钯/碳催化剂作用下,脱苄基得到YZ7；
h、YZ8的合成：YZ7在氨水中发生氨化反应得到YZ8，YZ8即所述具有式（V）所示结构式的可裂解连接单元。
10.根据权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述可裂解单元的结构式如式（VI）所示：
11.根据权利要求10所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述具有式（VI）所示结构式的可裂解单元是通过以下步骤合成的：
a、ZY1的合成：γ-丁内酯与甲酸甲酯在氢化钠存在下反应得到ZY1；
b、ZY2的合成：ZY1在乙醚、甲酸甲酯的作用下，发生还原反应得到ZY2；
c、ZY3的合成：ZY2与苄基溴反应得到ZY3；
d、ZY4的合成：ZY3在酸性条件下与1,4-二氧六环反应，去羟基保护基得到ZY4；
e、ZY5的合成：ZY4与溴乙醇反应得到ZY5；
f、ZY6的合成：ZY5在钯/碳催化剂的作用下,脱苄基得到ZY6；
g、ZY7的合成：ZY6在氨水中发生氨化反应得到ZY7，ZY7即所述具有式（VI）所示结构式的可裂解连接单元。
12.根据权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述可裂解单元的结构式如式（VII）所示：
13.根据权利要求12所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述具有式（VII）所示结构式的可裂解单元是通过以下步骤合成的：
a、BR1的合成：4-戊烯酸在N-溴代琥珀酰亚胺作用下得到BR1；
b、BR2的合成：BR1在二异丁基氢化铝作用下得到BR2；
c、BR3的合成：BR2在离子交换树脂A-15作用下，与聚乙二醇反应得到BR3；
d、BR4的合成：BR3在氨水作用下得到BR4，BR4即所述具有式（VII）所示结构式的可裂解连接单元。
14.根据权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述可裂解单元的结构式如式（VIII）所示：
15.根据权利要求14所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述具有式（VIII）所示结构式的可裂解单元是通过以下步骤合成的：
a、BR1的合成：4-戊烯酸在N-溴代琥珀酰亚胺作用下得到BR1；
b、BR2的合成：BR1在二异丁基氢化铝作用下得到BR2；
c、BR3的合成：BR2在离子交换树脂A-15作用下，与聚乙二醇反应得到BR3；
d、BRN的合成：取BR3，加入N,N-二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠，室温反应得到BRN，即所述具有式（VIII）所示结构式的可裂解单元。
16.一种如权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元在合成嵌段共聚物中的用途。
17.如权利要求16所述的用途，其特征在于，所述可裂解连接单元连接亲水性化合物和疏水性化合物，得到两亲性嵌段共聚物；所述两亲性嵌段共聚物的自组装胶束用于作为药物运输载体。
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