CN103012672A

CN103012672A - 具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物及其制备方法

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Publication number: CN103012672A
Application number: CN2012105776344A
Authority: CN
Inventors: 袁建超; 苗承萍; 贾宗; 栗静; 宋凤英; 袁兵年; 王福州
Original assignee: Northwest Normal University
Current assignee: Northwest Normal University
Priority date: 2012-12-27
Filing date: 2012-12-27
Publication date: 2013-04-03
Anticipated expiration: 2032-12-27
Also published as: CN103012672B

Abstract

本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶高聚物，是将五氟尿嘧啶或五氟尿嘧啶与磺胺嘧啶通过聚合的方式连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的生物相容良好的高分子共聚物。本发明的高分子共聚物将具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶、磺胺嘧啶连接到作为肿瘤靶向药物载体N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上，使其抗肿瘤活性进行叠加，进一步促进了高分子聚合物对肿瘤的抑制作用，同时大大延长了抗癌药物在肿瘤的停留时间。而且高分子载体HPMA也降低了抗癌药物的毒性，减少了对正常组织的伤害，为制备新型抗肿瘤药物提供了一种新的思路。

Description

具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物及其制备方法

技术领域

本发明涉及两种新型具有抗肿瘤活性 (其中一种还具有肿瘤趋向性) 的高分子共聚物，N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-五氟尿嘧啶共聚物和N-(2-羟丙基) 甲基丙烯酰胺-五氟尿嘧啶-磺胺嘧啶共聚物的制备方法，及其它们在制备抗肿瘤药物中的应运和前景。

背景技术

癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势，由于到目前为止缺乏特效药预防和治疗癌症或肿瘤，癌症已日趋成为人类死亡的第一大死因。现今治疗癌症的主要方法包括放疗、化疗、手术疗法和基因疗法。其中放疗和化疗是极其重要的非手术疗法，但是放疗和化疗在杀死肿瘤细胞的同时也对机体正常细胞产生严重损伤。尤其是化疗，由于药物本身缺乏靶向性，因而使肿瘤部位药物有效浓度降低，全身毒副作用增强，出现治愈率低，多药耐药性、毒副作用大等治疗问题。因而我国已把抗癌药物的研究列为新药开发的最重要的战略性课题之一，研究新型具有高效、低毒、高选择性的抗癌药物成为我们长期的目标和任务。

五氟尿嘧啶(5-Fu)是目前临床常用的抗肿瘤药物，它能够干扰肿瘤细胞DNA的合成。磺胺嘧啶在肿瘤组织病灶的选择性聚集现象在50年代由stevens 首先报道，之后在60年代Calvert 等进一步证实磺胺类药物的亲肿瘤特性。由于五氟尿嘧啶的水溶性差，选用助溶剂 (无水乙醇，DMSO等) 会引起多种毒副反应。另外，给药时经水稀释后，需要0.22 um微孔膜滤过。

N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)高分子药物由于具有良好的生物相容性，作为肿瘤靶向药物载体已应用于临床。它不仅能够降低药物的毒副作用，减少抗药性，提高药物体内的稳定性，还能增加药物在肿瘤部位的累积，使药效得到更好的发挥。因此选用无毒、水溶性好的N- (2-羟丙基)甲基丙烯酰胺为药物载体，通过共聚得到了具有抗肿瘤活性的高分子共聚物，为抗癌领域提供了更多的选择。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物。

本发明的另一目的是提供上述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法。

（一）具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物

本发明具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物，是将五氟尿嘧啶或将五氟尿嘧啶与磺胺嘧啶通过聚合的方式连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的生物相容良好的高分子共聚物。其结构式如下：

Figure 2012105776344100002DEST_PATH_IMAGE001

Figure 2012105776344100002DEST_PATH_IMAGE002

式（1）中，m=30~40，n=60~70；Mn=1.30~1.68×10⁴， Mw/Mn=1.32~1.71；

式（2）中，o=30~35，p=8~10，q=55~62；Mn=1.05~1.81×10⁴, Mw/Mn=1.24~1.64。

本发明的高分子共聚物将具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶、磺胺嘧啶连接到作为肿瘤靶向药物载体N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上，使其抗肿瘤活性进行叠加，进一步促进了高分子聚合物对肿瘤的抑制作用，同时大大延长了抗癌药物在肿瘤的停留时间。而且高分子载体HPMA也降低了抗癌药物的毒性，减少了对正常组织的伤害；同时高分子聚合物体现出良好的生物相溶性，进而增强了对肿瘤的抑制作用。

本发明五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，包括以下工艺步骤：

（1）五氟尿嘧啶单体的制备：将五氟尿嘧啶溶解于DMSO中，在常温下缓慢滴加甲基丙烯酰氯搅拌反应20~24 h，加入缚酸剂，搅拌5~6 h，过滤除去缚酸剂，滤液用乙酸乙酯沉淀，得到白色固体；用丙酮洗涤，抽滤，于20~25℃真空干燥10~12 h即得到单体化合物；单体化合物的结构式如下；

Figure 2012105776344100002DEST_PATH_IMAGE003

所述五氟尿嘧啶与甲基丙烯酰氯的投料摩尔比为1:1.5~1:1。

所述缚酸剂氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、三甲胺；缚酸剂的摩尔用量为甲基丙烯酰氯摩尔量1~1.1倍。

（2）磺胺嘧啶单体的制备：将磺胺嘧啶溶解于丙酮与氢氧化钠溶液的混合液中，冷却至-5~5℃中，加入甲基丙烯酰氯，搅拌反应8~12小时，反应后出现黄色沉淀，抽滤，干燥，用甲醇-水混合溶剂重结晶（体积比为4:3~5:3），抽滤，于20~25℃真空干燥10~12h得到白色晶体，其结构式如下；

Figure 2012105776344100002DEST_PATH_IMAGE004

所述磺胺嘧啶、甲基丙烯酰氯的摩尔投料比为1:1~1:1.5。

氢氧化钠的浓度为0.08~1mol/L，丙酮与氢氧化钠溶液的体积比为1:3~1:1。

（3）五氟尿嘧啶共聚物的制备：将五氟尿嘧啶单体与HPMA两种单体或将五氟尿嘧啶单体、磺胺嘧啶单体、HPMA三种单体加入到反应器中，用DMSO和丙酮溶解；加入引发剂偶氮二异丁腈，氮气保护，50~60℃下反应20~24 h；反应液用丙酮沉淀，过滤，用无水甲醇溶解沉淀物，然后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心，除去小分子，得到五氟尿嘧啶高聚物；

所述五氟尿嘧啶单体与HPMA的摩尔特投料比为1:4~1:9。

所述五氟尿嘧啶单体、磺胺嘧啶单体、HPMA单体摩尔投料比为1: (1~2): (8~20)。

所述引发剂偶氮二异丁腈AIBN的用量为单体总质量的5~10%。

所述DMSO和丙酮的体积比为1:1~1:2。

图1为上述方法制备的具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物（1）的核磁共振氢谱。通过核磁共振氢谱分析可以得出，化学位移在7-7.5ppm之间有化合物五氟尿嘧啶芳环上氢的出峰，化学位移在3.70ppm和2.81ppm左右会出现HPMA上的特征峰-CH-（和-OH相连）和-CH₂（和-NH-相连），同时化学位移在5-6ppm之间没有出峰，说明用上述方法共聚得到的产物与前面设计的共聚物（1）结构一致。

图2为上述方法制备的具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物（2）的核磁共振氢谱。通过核磁共振氢谱分析可以得出，化学位移在6-9ppm之间有化合物五氟尿嘧啶和磺胺嘧啶芳环上氢的出峰，化学位移在3.70ppm和2.81ppm左右会出现HPMA上的特征峰-CH-（和-OH相连）和-CH₂（和-NH-相连），同时化学位移在5-6ppm之间没有出峰，说明用上述方法共聚得到的产物与前面设计的结构一致。

（二）抗肿瘤活性实验

1、体外抑制肿瘤细胞生长实验

采用四氮唑盐还原法（MTT）对H22细胞株进行试验：取处于生长对数期的的肝癌H22细胞，将细胞浓度调为2×10⁴个/ml，在96孔培养板中加入90 μl/孔，边缘孔用无菌PBS填充。在5% CO₂，37℃孵育在培养箱中放置待贴壁后再加药。对于五氟尿嘧啶，高聚物1（式 1 结构的聚合物）、高聚物2（式 2 结构的聚合物），均分别设定浓度为0.2、1、5、25、125 μg/ml 5个梯度。实验组与对照组均设4个复孔，加药后细胞在温度37 °C二氧化碳培养箱内继续分别培养24，48，72 h。取出先离心，后弃去96孔板内的上清培养液，小心用PBS冲洗2-3遍后，每孔加人20 μl MTT (四氮唑) 溶液，置于37℃二氧化碳培养箱内继续培养4 h。终止培养，小心吸去孔内培养液。每孔加入150 μl的DMSO，置摇床上低速振荡10 min，使结晶物充分溶解。在酶标仪570 nm测定各孔的吸光OD值。细胞生长抑制率按以下公式计算：

抑制率= [(1－实验组平均OD值)/对照组平均OD值]×100％

以直线回归方法计算IC₅₀。

体外72h抗癌活性数据见表 1、图3。

表1不同浓度梯度下药物对H22细胞的生长抑制率（%）

Figure 2012105776344100002DEST_PATH_IMAGE005

注：1、高聚物1为具有式 (1) 结构的聚合物, IC₅₀=9.7 μg/ml；

2、高聚物2为具有式 (2) 结构的聚合物, IC₅₀=7.0 μg/ml；

3、五氟尿嘧啶,，IC₅₀=10.4 μg/ml。

表1的试验结果显示，本发明五氟尿嘧啶共聚物都具有良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性均明显优于五氟尿嘧啶，而且，式(2) 结构聚合物的抗肿瘤活性均明显优于式(1) 结构聚合物。

2、体内抑制肿瘤细胞生长实验

采用静脉注射直接注射对昆明小鼠接种的H22实体瘤进行试验：荷瘤小鼠用可他命（100 mg/kg）和甲苯噻嗪（7 mg/kg）的混合液进行麻醉，在尾部静脉注射0.1 mL 100 μCi（3.7 MBq）的生理盐水，五氟尿嘧啶，高聚物1（式 1 结构的聚合物）、高聚物2（式 2 结构的聚合物），每日给药1次，连续18天，共计18次。给药期间每2日用游标卡尺测量移植瘤最长径(L)和最短径(W)，计算移植瘤体积V = (L×W²)/2，肿瘤抑制率(%)IR = (对照组肿瘤平均体积﹣给药组肿瘤平均体积)／对照组肿瘤体积×100。试验结果见表2、图4。

表 2 五氟尿嘧啶、高聚物（1）、高聚物（2）对肿瘤的抑制率（%）

Figure 2012105776344100002DEST_PATH_IMAGE006

表2的试验结果显示，本发明五氟尿嘧啶共聚物都具有良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性均明显优于五氟尿嘧啶，而且，式(2) 结构聚合物的抗肿瘤活性均明显优于式(1) 结构聚合物。

综上所述，本发明制备的五氟尿嘧啶共聚物体现出了良好的生物水溶性，同时降低了聚合物的毒性，而且对肝癌H22肿瘤细胞具有很好的抑制作用。实验还证明，式(2) 结构的共聚物对肿瘤还具有一定的趋向性，这为制备新型抗肿瘤药物提供了一种新的思路。

附图说明

图1为本发明制备的具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物（1）的核磁共振氢谱；

图2为本发明制备的具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物（2）的核磁共振氢谱；

图3为本发明高分子共聚物与五氟尿嘧啶体外72h抗癌活性曲线；

图4为本发明高分子共聚物与五氟尿嘧啶体内抗癌活性曲线。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明高分子共聚物的合成及结构表征作进一步的说明。

实施例1

（1）五氟尿嘧啶单体(a)的制备：称取五氟尿嘧啶0.18 g (1.2 mmol) 溶解在2ml的DMSO中，在常温下缓慢滴加甲基丙烯酰氯0.12 g (1 mmol)；后在常温下反应24小时，加入无水碳酸钠0.30 g，搅拌6小时后过滤除去碳酸钠，滤液用乙酸乙酯沉淀，得到白色固体，用丙酮洗涤，抽滤，于25℃真空干燥12 h即得到单体化合物(a) 0.15 g，产率为 60%。

¹H NMR (400MHz，DMSO)：δ 7.41 (s, 1H, Cycle-H), 5.86 (s, 1H, C=C-H), 5.48 (s, 1H, C=C-H), 1.65 (s, 3H, CH₃). ¹³C NMR (400MHz，D₂O): δ 171.8, 160.6, 151.7, 141.9, 139.7, 126.9, 110.0, 17.5。

（2）五氟尿嘧啶高聚物的制备：先将0.10 g(0.5mmol，20%)单体化合物 (a) 和0.28 g (2mmol，80%) HPMA用1 ml的DMSO溶解在Shleck反应瓶中，后加入0.038 g(10%，wt)的偶氮二异丁腈 (AIBN)，此时抽真空充氮气循环3~5次，密封后保持温度大约在60℃左右，反应24小时。将反应液用10 ml丙酮沉淀得到浅黄色固体，过滤后用1 ml的无水甲醇溶解沉淀，用分子量为3000的超滤浓缩离心管进行离心，除去小分子。离心后的液体烘干得到淡黄色固体，即为结构式（1）表达的高分子聚合物0.14g，产率为39.5%。

Mn=1.68×10⁴，Mw/Mn=1.71。¹H NMR (400MHz, DMSO): δ 7.21(Cycle-H), 3.75 (NH-CH₂), 2.90 (OH-CH-), 1.3-1.9 (-CH₂-), 0.7-1.00 (-CH₃). ¹³C NMR (400MHz, D₂O): δ 178.10, 158.90, 150.91, 141.60, 127.80, 109.24, 65.27, 47.53, 45.91, 31.52, 22.11。

实施例2

（1）五氟尿嘧啶单体(a)的制备：同实施例1。

（2）五氟尿嘧啶高聚物的制备：先将0.0396 g(0.2mmol，10%)单体化合物 (a) 和0.2488 g (1.8mmol，90%)HPMA用1 ml的DMSO溶解在Shleck反应瓶中，后加入0.028 g(10%，wt)的偶氮二异丁腈 (AIBN)，此时抽真空充氮气循环3~5次，密封后保持温度大约在60℃左右，反应24小时。将反应液用10 ml丙酮沉淀得到浅黄色固体，过滤后用1 ml的无水甲醇溶解沉淀，用分子量为3000的超滤浓缩离心管进行离心，除去小分子。离心后的液体烘干得到淡黄色固体，即为结构式（1）表达的高分子聚合物0.1106g，产率为38.7%。

Mn=1.49×10⁴，Mw/Mn=1.52。¹H NMR (400MHz, DMSO): δ 7.09( Cycle-H), 3.71 (-NH-CH₂), 2.84 (OH-CH-), 1.14-1.76 (-CH₂-), 0.62-0.89 (-CH₃). ¹³C NMR (400MHz, D₂O): δ 180.25, 160.02, 153.11, 142.95, 129.17, 113.04, 67.81, 49.61, 47.84, 34.12, 23.56。

实施例3

（1）五氟尿嘧啶单体(a)的制备：同实施例1。

（2）五氟尿嘧啶高聚物的制备：先将0.0793 g(0.4mmol，15%)单体化合物 (a) 和0.3123 g (2.26mmol，85%)HPMA用1 ml的DMSO溶解在Shleck反应瓶中，后加入0.039 g(10%，wt)的偶氮二异丁腈 (AIBN)，此时抽真空充氮气循环3~5次，密封后保持温度大约在60℃左右，反应24小时。将反应液用10 ml丙酮沉淀得到浅黄色固体，过滤后用1 ml的无水甲醇溶解沉淀，用分子量为3000的超滤浓缩离心管进行离心，除去小分子。离心后的液体烘干得到淡黄色固体，即为结构式（1）表达的高分子聚合物0.1643g，产率为40.9%。

Mn=1.32×10⁴，Mw/Mn=1.41。¹H NMR (400MHz, DMSO): δ 7.29(Cycle-H), 3.69 (-NH-CH₂), 2.94 (OH-CH-), 1.39-1.91 (-CH₂-), 0.76-1.01 (-CH₃). ¹³C NMR (400MHz, D₂O): δ 179.40, 159.90, 152.74, 143.56, 128.92, 112.13, 67.39, 47.86, 46.72, 33.36, 23.48。

实施例4

（1）五氟尿嘧啶单体 (a) 的制备：同实施例1。

（2）磺胺嘧啶单体（b）的制备：先将0.08 g氢氧化钠 (2 mmol）溶于含有25 ml蒸馏水的烧瓶中，然后再取25 ml丙酮置于烧瓶中。称取0.50 g磺胺嘧啶（2 mmol）溶于上述烧瓶中，搅拌溶解。于冰浴中搅拌10 min后，将0.19 ml甲基丙烯酰氯 (2 mmol) 逐滴加到冰浴中搅拌的烧瓶中，先在冰浴中反应2 h，然后室温反应12 h，出现黄色沉淀，抽滤，干燥，用水和甲醇的混合溶剂（体积比为4:3）重结晶，得到白色晶体。在25℃的真空烘箱中干燥一天，得磺胺嘧啶单体（b）0.49g，产率为 76.5%。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.92 (s, 3H, CH₂=C-CH₃), 5.56 (s, 1H, H-CH=C), 5.82 (s, 1H, H-CH=C), 10.14 (s, 1H, -SO₂-NH-), 7.92 (q, 4H, benzene-H), 7.0 (s, 1H, pyrimidine-H), 1.69 (s, 1H, -CO-NH-), 8.48-8.49 (d, 2H, pyrimidine-H). ¹³C NMR (100MHz, DMSO-d6): δ 18.62, 115.85, 119.36, 120.90, 128.66, 134.23, 140.02, 143.07, 156.95, 158.40, 167.30。

（3）五氟尿嘧啶高聚物的制备：称取0.0198 g(0.1mmol，5%)单体化合物 (a)，0.05 g(0.16mmol，8%)的单体化合物 (b)，0.244 g(1.74mmol，87%)的HPMA，将三种单体用1 ml的DMSO和1 ml的丙酮溶解在Shleck反应瓶中，之后加入0.027 g的偶氮二异丁腈 (AIBN)，此时抽真空充氮气循环3-5次，密封后保持温度大约在60℃左右，反应24小时。将聚合的溶液用10 ml丙酮沉淀得到浅黄色固体，过滤后用1 ml的无水甲醇溶解沉淀，用分子量为3000的超滤浓缩离心管进行离心，除去小分子。离心后的液体烘干得到淡黄色固体，即为结构式（2）表达的高分子聚合物0.12g，产率为 38.2%。

Mn=1.05×10⁴，Mw/Mn=1.24。¹H NMR (400MHz，DMSO): δ 8.21, 7.75, 7.54, 7.25, 6.51, 3.78, 2.91,1.3-1.9,0.7-1.00. ¹³C NMR (400MHz, D₂O): δ 178.67, 171.81-172.27(3C), 158.11-158.72(3C), 152.17, 139-141(2C), 136.31, 130.69, 113.17-116.30, 108.14, 65.92, 57.30, 49.17, 45.40, 30.13, 21.46, 18.52。

实施例5

（1）五氟尿嘧啶单体 (a) 的制备：同实施例1。

（2）磺胺嘧啶单体（b）的制备：同实施例4。

（3）五氟尿嘧啶高聚物的制备：称取0.0396 g(0.2mmol，10%)单体化合物 (a)，0.051 g(0.16mmol，8%)的单体化合物 (b)，0.2266g(1.64mmol，82%)的HPMA，将三种单体用1 ml的DMSO和1 ml的丙酮溶解在Shleck反应瓶中，之后加入0.032 g的偶氮二异丁腈 (AIBN)，此时抽真空充氮气循环3-5次，密封后保持温度大约在60℃左右，反应24小时。将聚合的溶液用10 ml丙酮沉淀得到浅黄色固体，过滤后用1 ml的无水甲醇溶解沉淀，用分子量为3000的超滤浓缩离心管进行离心，除去小分子。离心后的液体烘干得到淡黄色固体，即为结构式（2）表达的高分子聚合物0.12g，产率为 37.5%。

Mn=1.61×10⁴，Mw/Mn=1.37。¹H NMR (400MHz，DMSO): δ 8.09, 7.61, 7.50, 7.18, 6.46, 3.67, 2.85, 1.22-1.79, 0.53-0.96. ¹³C NMR (400MHz, D₂O): δ 181.42, 173.56, 170.41-171.62(2C), 157.36-158.19(3C), 153.21, 138.40-141.04(2C), 135.81, 129.41, 112.27-115.60, 107.46, 66.09, 56.28, 48.85, 44.70, 29.71, 22.04, 19.61。

实施例6、

（1）五氟尿嘧啶单体 (a) 的制备：同实施例1。

（2）磺胺嘧啶单体（b）的制备：同实施例4。

（3）五氟尿嘧啶高聚物的制备：称取0.0396 g (0.2mmol，15%)单体化合物 (a)，0.03 g(0.1mmol，8%)的单体化合物 (b)，0.1410 g (1.02mmol，77%)的HPMA，将三种单体用1 ml的DMSO和1 ml的丙酮溶解在Shleck反应瓶中，之后加入0.027 g的偶氮二异丁腈 (AIBN)，此时抽真空充氮气循环3-5次，密封后保持温度大约在60℃左右，反应24小时。将聚合的溶液用10 ml丙酮沉淀得到浅黄色固体，过滤后用1 ml的无水甲醇溶解沉淀，用分子量为3000的超滤浓缩离心管进行离心，除去小分子。离心后的液体烘干得到淡黄色固体，即为结构式（2）表达的高分子聚合物82mg，产率为 38.9%。

Mn=1.81×10⁴，Mw/Mn=1.64。¹H NMR (400MHz，DMSO): δ 8.29, 7.83, 7.60, 7.29, 6.49, 3.75, 3.02, 1.21-1.85, 0.64-1.13. ¹³C NMR (400MHz, D₂O): δ 179.45, 173.20, 172.41-172.90(2C), 156.47-157.58(3C), 153.54, 137.67-140.64(2C), 135.28, 131.49, 112.17-113.30, 110.04, 66.34, 57.69, 50.24, 46.85, 31.17, 22.46, 17.50。

Claims

1.具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物，是将五氟尿嘧啶或将五氟尿嘧啶与磺胺嘧啶通过聚合的方式连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的生物相容良好的高分子共聚物。

2.如权利要求1所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物，其结构式如下：

Figure 2012105776344100001DEST_PATH_IMAGE001

Figure 2012105776344100001DEST_PATH_IMAGE002

式（1）中，m=30~40，n=60~70；

式（2）中，o=30~35，p=8~10，q=55~62。

3.如权利要求1所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，包括以下工艺步骤：

（1）五氟尿嘧啶单体的制备：将五氟尿嘧啶溶解于DMSO中，在常温下缓慢滴加甲基丙烯酰氯，搅拌反应20~24 h；加入缚酸剂，搅拌5~6 h，过滤除去缚酸剂，滤液用乙酸乙酯沉淀，得到白色固体；用丙酮洗涤，抽滤，于20~25℃真空干燥10~12 h即得；

（2）磺胺嘧啶单体的制备：将磺胺嘧啶溶解于丙酮与氢氧化钠溶液的混合液中，冷却至-5~5℃中，加入甲基丙烯酰氯，搅拌反应8~12 h，反应后出现黄色沉淀，抽滤，干燥，用甲醇-水混合溶剂重结晶，抽滤，于20~25℃真空干燥10~12 h，得到白色晶体；

（3）五氟尿嘧啶共聚物的制备：将五氟尿嘧啶单体与HPMA单体或将五氟尿嘧啶单体、磺胺嘧啶单体、HPMA三种单体加入到反应器中，用DMSO和丙酮溶解；加入引发剂偶氮二异丁腈，氮气保护，50~60℃下反应20~24 h；反应液用丙酮沉淀，过滤，用无水甲醇溶解沉淀物，然后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心，除去小分子，得到五氟尿嘧啶高聚物。

4.如权利要求3所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述五氟尿嘧啶与甲基丙烯酰氯的摩尔投料比为1:1.5~1:1。

5.如权利要求3所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述缚酸剂氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、三甲胺；甲基丙烯酰氯与缚酸剂的摩尔比为1:1.5~1:1。

6.如权利要求3所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述磺胺嘧啶、甲基丙烯酰氯的摩尔投料比为1:1~1:1.5。

7.如权利要求3所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述氢氧化钠的浓度为0.08~1mol/L，丙酮与氢氧化钠溶液的体积比为1:3~1:5。

8.如权利要求3所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，五氟尿嘧啶单体与HPMA的摩尔特投料比为1:4~1:10；五氟尿嘧啶单体、磺胺嘧啶单体、HPMA单体摩尔投料比为1: (1~2): (8~20)。

9.如权利要求3所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，引发剂偶氮二异丁腈AIBN的用量为单体总质量的5~10%。

10.如权利要求3所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，DMSO和丙酮的体积比为1:1~1:2。