CN103012371A - 奥美拉唑钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供具有在粉末X-射线衍射分析中由2θ表示的3.8°、5.4°、7.2°、11.7°、14.6°、18.1°、23.5°和26.8°衍射角的奥美拉唑钠的V型结晶。所述结晶具有优良的稳定性和溶解度以及较低的吸湿性。本发明还提供所述结晶的制备方法，包含所述结晶的药物组合物和药物制剂，特别是粉针剂。

Description

奥美拉唑钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物

技术领域

本发明涉及结晶制备和药物制剂领域，具体涉及奥美拉唑钠的结晶化合物、其制备方法及其药物组合物。 

背景技术

奥美拉唑钠，化学名称：5-甲氧基-2-｛[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基｝-1H-苯并咪唑钠一水合物，分子式为C₁₇H₁₈N₃NaO₃S· H₂O，分子量：385.41。 

奥美拉唑钠是一对活性旋光对映体的消旋混合物，籍由高目标性的作用机制来降低胃酸的分泌，是胃壁细胞中酸泵的特殊抑制剂。它作用迅速，每天一次的剂量能够可逆性的抑制胃酸的分泌。它是一种弱碱性物质，在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被浓缩转化为活性物质，抑制H+，K+-ATP酶（质子泵）。 

目前国内外已广泛把奥美拉唑钠应用于临床，治疗疾病有胃和十二指溃疡（包括难治性和复发性溃疡）、应激性溃疡、胃内HP感染、酸反流性食道炎以及胃泌素瘤等，但应用最广泛、病例最多、效果最佳的还是消化性溃疡。据大面积观察资料证明，奥美拉唑钠无严重副作用，轻微反应发生率也极低，约0.1%~1.0%，其中较常见的有口干、头昏、头痛、无力、失眠、嗜睡、恶心、便溏或便秘、皮疹、腹胀。上述副作用多在服药早期发生，7~10天后可逐渐消失，因此不影响治疗。多数报告，用药后无任何不良反应，对肝、肾功能也无影响。故此药具有治愈率高，副作用少，服药方便等特点，深受广大病员欢迎，是当代国内外治疗消化性溃疡的最佳药物，也是最有前途的抗溃疡药物。 

在现有技术中已经提供了奥美拉唑钠的几种结晶。EP124495的实施例1中公开了A型奥美拉唑钠。ZL 98806616.5中公开了奥美拉唑钠盐的B型，是将碱水溶液加入到在醇和水的溶剂混合物中的奥美拉唑中，加入B型奥美拉唑钠盐诱导结晶并分离而得到的。ZL2011 10264776.0公开了奥美拉唑钠化合物结晶，是将奥美拉唑钠粗品溶于水中，然后在一定条件下加入异丙醇来形成结晶。ZL201110429043.8公开了另一种奥美拉唑钠化合物结晶，包括将奥美拉唑钠溶于水，然后控制pH和温度，加入异丙醇和四氢呋喃的混合溶液来结晶。由上可以看出，后两种结晶的制备方法其实相当繁琐，它们需要严格地控制温度、压力、酸度等等，这在工业生产中是非常不利的，极大地提高了成本。 

    本发明人在对奥美拉唑钠的悉心研究中，发现了其另一种结晶，制备方法简便，成本较低，从而为制药提供新的选择。 

发明内容

本发明提供了奥美拉唑钠化合物的新结晶，其具有优良的性能，并且提供包含所述结晶的药物组合物。 

本发明奥美拉唑钠的新结晶具有优良的溶解度，并且由于吸湿性低，在原料药的生产和制剂中它们非常容易处理。此外，所述结晶容易过滤和干燥，只有很少的有关物质，纯度高，并适用做原料药。所述结晶稳定性好，优于无定形体，并与其他结晶形式基本相当。 

本发明涉及奥美拉唑钠一水合物的结晶(下文称为“V型结晶”)，其具有在粉末X-射线衍射分析中由2θ表示的3.8°、5.4°、7.2°、11.7°、14.6°、18.1°、23.5°和26.8°的衍射角。此外，在粉末X-射线衍射分析中的特征峰会随测定条件等改变。因此，本发明化合物的粉末X-射线衍射分析的峰并不是绝对如此。 

图1显示了V型结晶粉末X-射线衍射分析的测定结果。 

粉末X-射线衍射测定条件：X-射线：Cu K-α X-射线 检测器：2-维检测器  电压：40kV电流：40mA 测角器：样器扁平台-型(2轴) 样品台：5-轴样品台 准直管直径：300 μmΦ 扫描轴：2θ 扫描区域：2θ＝2.5°至57° 样品和检测器之间的距离：25cm 测定时间：180秒。 

图2显示了V型结晶的红外吸收光谱的测定结果。 

红外吸收光谱测定条件是根据中国药典的ATR法测定的。 

本发明的V型结晶制备方法，包括将奥美拉唑钠溶于水中，然后加入体积比为1：6-1：10的异戊醇和2-丁酮的混合溶液，再将该混合物在15至20℃下搅拌0.5-2小时，再在5至10℃下搅拌1.5-4小时。然后静置、抽滤，用丙醇洗涤，干燥，得到V型结晶。 

其中，优选异戊醇和2-丁酮的体积比为1：8。 

在本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，包含本发明的V型结晶和药学可接受的载体或赋形剂。 

在一个优选的实施方案中，本发明提供一种注射剂，特别是粉针剂，包含本发明的V型结晶和药学可接受的载体或赋形剂。 

本发明的V型结晶可以单独使用，但是通常将以药物制剂的形式给药。根据给药方式，所述药物制剂可以包括0.05％至99％w/w，例如0.10％至50％w/w的活性成分。 

该药物组合物或药物制剂还可以含有药学可接受的稀释剂、矫味剂、增甜剂、防腐剂、染料、粘合剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、成膜剂、润滑剂、成形剂、可食用油或上述两种或多种的任何组合。 

特别地，在粉针剂中，使用稳定剂例如依地酸二钠，赋形剂例如甘露醇。 

本发明进一步提供用于制备本发明的药物制剂的方法，其包括混合如上所定义的化合物与药学可接受的稀释剂或惰性载体。 

通过溶出试验和吸湿性试验的结果证明了本发明V型结晶的优良性能。 

(1) 溶出试验试验物质使用V型结晶(实施例1)、EP124495的B型结晶和无定形体。将试验物质2.2g置于瓶中，将注射用水10mL加至该瓶中，将该瓶侧面固定，再通过MRK培养箱- 振摇器(4cm的振摇宽度，50次/分钟的振摇速度)振摇。通过肉眼判断完全溶出，并且测定完全溶出所需的时间。试验分别进行3次，取平均值为溶出时间。结果列于下。 

测试物质            溶出时间 

无定形体          2分12秒

V型结晶              48秒钟

B型结晶               52秒钟

无定形体1的物质的溶出时间为2分12秒。而V型结晶和B型结晶的溶出时间分别为48秒钟和52秒钟。V型结晶和B型结晶溶解比无定形体的时间更短。

(2) 吸湿性试验  试验物质使用V型结晶(实施例1)、B型结晶和无定形体。将试验物质在25℃下在7％、11％、22％、33％和57％相对湿度下放置3天，测定水分含量，并计算重量的变化。结果显示于下。 

V型结晶和B型结晶比无定形体重量变化率更小。V型结晶和B型结晶在吸湿稳定性方面优于无定形体。 

本发明的V型结晶溶出更快，吸湿性更小，为奥美拉唑钠的临床应用提供了更好的选择；而其制备方法简单，易于工业化生产，具有工业上的实用性。 

  

实施例

通过以下实施例来具体说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例。 

  

实施例1

将奥美拉唑钠5.0g加至20ml水中溶解，然后加入95 ml体积比为1：6的异戊醇和2-丁酮的混合溶液，再将该混合物在18℃下搅拌1小时，再在5℃下搅拌2小时。然后静置6小时、抽滤所得结晶，用20ml丙醇洗涤，干燥，得到4.15g的V型结晶。

该结晶的X-射线衍射分析图和红外光谱图分别为图1和图2。 

  

实施例2

将奥美拉唑钠10.0g加至50ml水中溶解，然后加入135 ml体积比为1：8的异戊醇和2-丁酮的混合溶液，再将该混合物在16℃下搅拌1.5小时，再在8℃下搅拌2小时。然后静置8小时、抽滤所得结晶，用50ml丙醇洗涤，干燥，得到8.45 g的V型结晶。

该结晶的X-射线衍射分析图和红外光谱图与实施例1基本相同。 

  

实施例3

将奥美拉唑钠13.0g加至55ml水中溶解，然后加入140 ml体积比为1：9的异戊醇和2-丁酮的混合溶液，再将该混合物在18℃下搅拌2小时，再在8℃下搅拌3.5小时。然后静置10小时、抽滤所得结晶，用60ml丙醇洗涤，干燥，得到11.12 g的V型结晶。

该结晶的X-射线衍射分析图和红外光谱图与实施例1基本相同。 

  

实施例4

奥美拉唑钠粉针剂

规格：20mg

奥美拉唑钠V型结晶                    21.3g（相当于奥美拉唑20g）

甘露醇                                                50g

依地酸二钠                                      0.75g

注射用水                               加至1000ml

制成                                              1000瓶 

规格：60mg

奥美拉唑钠V型结晶                 63.9g（相当于奥美拉唑60g）

甘露醇                                           150g

依地酸二钠                                   2.25g

注射用水                             加至3000ml

制成                                          1000瓶

制备方法：将原料、辅料经外包装拆除、表面消毒，传入10000级洁净区，按处方量分别称取奥美拉唑钠、甘露醇，加入配制全量90%的注射用水中，搅拌溶解，以1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10.5～11.0，加入依地酸二钠，搅拌使溶解，加入0.05%活性炭（w/v），室温下搅拌吸附30分钟，以钛棒除炭过滤，加注射用水至全量；在100级洁净区内，以0.22μm滤膜除菌过滤，滤液灌装、压半塞、冷冻干燥、轧盖、灯检、贴签、包装、检测合格、成品入库。

  

本发明奥美拉唑钠的新颖结晶具有优良的溶解度，并且吸湿性低。此外，这些结晶容易过滤和干燥，有关物质含量小，纯度高，适用做原料药。这些结晶稳定性方面优良。所有这些特点，使得该结晶特别适合用于制药工业。

Claims (9)

1.奥美拉唑钠V型结晶。

2.权利要求1的奥美拉唑钠V型结晶，其具有在粉末X-射线衍射分析中由2θ表示的3.8°、5.4°、7.2°、11.7°、14.6°、18.1°、23.5°和26.8°的衍射角。

3.权利要求1的奥美拉唑钠V型结晶，其具有如图2所示的红外吸收光谱图。

4.权利要求1的奥美拉唑钠V型结晶的制备方法，包括将奥美拉唑钠溶于水中，然后加入体积比为1：6-1:10的异戊醇和2-丁酮的混合溶液，再将该混合物在15至20℃下搅拌0.5-2小时，再在5至10℃下搅拌1.5-4小时，

然后静置、抽滤，用丙醇洗涤，干燥，得到V型结晶。

5.权利要求4的制备方法，其中异戊醇和2-丁酮的体积比为1：8。

6.一种药物组合物，包含本发明的V型结晶和药学可接受的载体或赋形剂。

7.一种注射剂，特别是粉针剂，包含本发明的V型结晶和药学可接受的载体或赋形剂。

8.权利要求7的注射剂，其为粉针剂。

9.权利要求8的注射剂，其中所述粉针剂还包含依地酸二钠和甘露醇。

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