CN103006666A - 己酮可可碱治疗痛经的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域,公开了己酮可可碱的一种新的医药用途,具体地说,本发明公开了己酮可可碱在制备治疗痛经药物中的用途。当施用对象为人时,己酮可可碱的给药量优选为20mg/kg·d~400mg/kg·d,己酮可可碱用于痛经治疗时,优选为口服给药。该应用克服了现有药物患者用药依从性低,愈后复发率高的缺陷,可极大地缓解广大痛经女性的痛苦,具有重要的临床应用意义。
Description
技术领域
本发明属于医药新技术,涉及己酮可可碱的一种新用途,特别涉及己酮可可碱用于制备治疗痛经的药物用途。
背景技术
瘀血不仅是一种病理产物,而且是一种致病因素,在许多疾病的形成过程中,血瘀就是其关键的病因。妇女正值经期或行经前后出现周期性小腹疼痛或痛引腰骶,甚则剧痛昏厥者,称为“痛经”,亦称“经行腹痛”。痛经是妇科常见病和多发病,病因多,病机复杂,反复性大,治疗棘手,尤其是未婚女青年及月经初期少女更为普遍。其发病之高、范围之广、周期之近、痛苦之大,严重影响了广大女性的工作和学习,降低了生活的质量,并且痛经与不孕有着十分密切的关系。临床观察,不孕患者中约有半数以上伴有轻重程度不同的痛经,因此积极的治疗具有很重要的现实意义。
痛经的发病机理复杂,主要病机是寒与瘀。目前临床常将其分为原发性和继发性两种,原发性痛经多指生殖器官无明显病变者,故又称功能性痛经,多见于青春期、未婚及已婚未育者。此种痛经在正常分娩后疼痛多可缓解或消失。继发性痛经多因生殖器官有器质性病变所致。原发性痛经多为少女初潮后即开始出现,或与体质因素有关,或因经期饮冷受寒,寒客胞中,气失温运,瘀血内留,致胞脉受阻,不通而痛。继发性痛经多为育龄期妇女经期受寒,或产后不慎,当风受寒,寒湿客于胞中,或有多次人流史,胞脉受损,离经之血瘀滞胞宫、胞脉,瘀血阻滞,气机不畅,津液运行障碍,聚而生湿酿痰,湿、痰、瘀日久而成瘕瘕之病。故寒与瘀为本病主要发病机理。
目前对于痛经的治疗,中医一般建议进行体育锻炼以增强体质或者服用中药,但由于痛经患者的体质较差,且痛经给患者带来相当大的痛苦,体育锻炼往往不能持续;而服用中药则效果见效缓慢,易复发,患者依从率不高。西医一般建议服用前列腺素合成酶抑制剂或者口服避孕药等对症治疗,经过治疗虽能短暂缓解疼痛,但该类药物具有相当大的副反应,常会给患者的生活和身心造成伤害,且治疗后亦易复发,其对痛经的远期疗效并不理想。因此为了缓解广大痛经女性的痛苦并改善其工作和生活现状,目前临床上亟需寻找疗效确切,患者依从率高的治疗痛经的药物。
己酮可可碱具有改善微循环、降低血黏度、增加周围微循环和组织带氧能力,其作用基础是由于己酮可可碱可以提高红细胞内ATP和其它环苷酸类物质。提高红细胞和白细胞变形能力,阻止细胞聚集而直接改善微循环。同时,还能抑制磷酸二酯酶活性和血栓烷合成,具有抗凝和促纤溶作用。使血管内皮细胞生成PGI2增加、抑制血栓素A2合成而产生扩张血管及降低通透性的作用、抑制中性粒细胞黏附激活能力,从而改善血液循环。
己酮可可碱临床上主要用于缺血性中风后脑循环的改善,同时可用于周围血管病,如伴有间歇性的跛行的慢性闭塞性脉管炎等的治疗。己酮可可碱作为磷酸二酯酶抑制药,近年来逐步发现了一些新的医药用途。CN101744821A公开了己酮可可碱在制备治疗肛肠疾病药物中的用途,其在治疗肛肠疾病特别是痔疮时取得了十分显著的治疗效果。《己酮可可碱的临床新用途》中公开了己酮可可碱在临床可以用于十二指肠溃疡,糖尿病周围神经病变、病毒性肝炎等疾病的治疗(李花.己酮可可碱的临床新用途.现代医药卫生,2007,23(18):2815-2816)。但经详细检索,现有技术中没有关于己酮可可碱可用于痛经治疗的文献。
发明内容
为了缓解广大痛经女性的身心痛苦,并克服现有痛经治疗药物存在的患者依从率低,药物副作用大且治愈后易复发的技术缺陷,本发明提供了一种新的痛经治疗药物,该药物以己酮可可碱为药物活性成分。本发明涉及己酮可可碱的一种新的应用,具体涉及己酮可可碱在治疗痛经以及在制备治疗痛经药物中的应用。
本发明中的己酮可可碱为非特异性外周血管扩张药,其主要用于缺血性中风后脑循环的改善,但是经过我们的研究和动物模型实验发现己酮可可碱在治疗痛经时取得了突出的预料不到的技术效果。本发明实施例1表明己酮可可碱对缩宫素引起的大鼠痛经反应具有显著的治疗作用,给药各组大鼠与模型组大鼠相比扭体次数显著降低,PGF2α显著降低。本发明实施例2表明己酮可可碱可以显著改善寒凝血瘀症大鼠的血液流变学指标,且通过大鼠的舌像变化发现模型组大鼠多数舌下脉络色泽紫暗,血管明显增粗,显色约2/3舌体长,而己酮可可碱给药组舌下脉络较模型组红润,血管显色约为1/3~1/2舌体长,其舌像接近于正常大鼠舌像。本发明实施例3以及实施例2中的凝血酶原实验表明己酮可可碱在用于痛经或者寒凝血症治疗时不会延长出血时间,也不会改变大鼠凝血酶和凝血酶原的含量,其用于痛经或者寒凝血症治疗时是安全的,可以减少不良事件的发生。
本发明提供己酮可可碱的一种新的医药用途,即己酮可可碱在用于制备治疗痛经药物中的用途。上述所述的医药用途中,其适用对象可以为人或其他恒温动物。当使用对象为人时,己酮可可碱的用量优选为20mg/kg·d~400mg/kg·d。对于本发明治疗痛经的药物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定,这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如,将对大鼠痛经的治疗方案应用于人身上,所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算,这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
上述所述的医药用途中,根据动物病情以及用药部位可以将己酮可可碱制备成合适的药物制剂以方便用药,本发明优选为口服制剂,所述口服制剂包括优选为片剂、胶囊、颗粒剂、缓释片剂。上述制剂的所用辅料及制备方法均可采用其常规的辅料和制备方法制得。上述药物制剂中,每一制剂单位中含有己酮可可碱的含量为0.1mg~400mg。
本发明所述的医药用途中,所述痛经包括原发性痛经以及继发性痛经。继发性痛经可能由生殖器官器质性病变所致,也可能由其他疾病引起。发明人发现,将己酮可可碱用于治疗寒凝血症型痛经时,其治疗效果最佳。
本发明所公开的己酮可可碱用于痛经治疗时,与现有技术相比具有以下优点:
1)通过对实验大鼠相关模型的用药发现,己酮可可碱在痛经的治疗上发挥了意想不到的效果,可以大大减轻痛经的临床症状,直至达到很好的临床治愈目的,且治疗剂量的己酮可可碱在治疗痛经的同时并没有引起增加出血的倾向,在治疗痛经上表现出良好的效果。
2)己酮可可碱用于治疗痛经时,可以对诱发痛经的寒凝血症进行治疗,治标更能治本,使治愈后不易复发。
3)己酮可可碱毒性很小,患者用药不良反应少,大大提高了患者的用药依从性。
4)本发明所提供的己酮可可碱用于痛经治疗时,可以单独给予患者治疗,也可以配合其他治疗使用,如体育锻炼,从而大大提高了痛经患者的治愈率。
附图说明
附图1为己酮可可碱用于寒凝血症型痛经大鼠治疗前后舌像
具体实施方式
下面通过药效实施例和制剂实施例进一步说明本发明,但应该理解,本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
药效实施例部分
实施例1 己酮可可碱对缩宫素引起的大鼠痛经反应的影响
前列腺素(prostaglandin,PG)是一类结构相似,具有广泛生理活性的不饱和脂肪酸,其含量极微,而活性极强。高浓度的PGF2α氏作用于子宫螺旋小动脉壁上的PGF2α受体,引起子宫平滑肌痉挛性收缩,对妊娠及非妊娠子宫均有收缩作用,表现为子宫肌张力增高,收缩幅度增加,导致子宫血流减少,子宫缺血及骨盆神经末梢对化学、物理刺激、痛阈减低等。子宫异常收缩、缺血及缺氧、酸性代谢产物堆积于肌层而导致痛经。
1.实验材料
SD大鼠共50只,全部雌性,体重200±10g,山东新时代药业实验动物中心提供(动物生产许可证号:SCXK(鲁)20060019);己酮可可碱片剂(自制)。
2.实验方法
2.1实验分组:按大鼠体重随机分为5组。
动物组别 受试药物
1 阴性对照
2 己酮可可碱低剂量(5mg·kg-1)
3 己酮可可碱中剂量(10mg·kg-1)
4 己酮可可碱高剂量(20mg·kg-1)
2.2实验方法:
雌性大鼠60只,按体重随机分为6组,每组10只,10只为正常组,另取雄性大鼠10只做为阴性对照组,各组动物皮下注射己烯雌酚注射液,每日1次,连续5d。第1天和第5天0.8mg/只,第2~4天为0.4mg只。从sc己烯雌酚的第4天开始,各给药组动物分别灌胃给药,每日1次,连续3d,阴性对照组和模型组动物灌胃等体积蒸馏水。于最后1次灌胃给药后1h,各组动物腹腔注射缩宫素2μL/只,观察记录腹腔注射缩宫素后30min时间内大鼠发生的扭体反应次数(见表1)。实验结束后,大鼠眼静脉丛采血0.4mL立即置于肝素化试管中,离心10min(3500rpm),分离血浆,取0.2mL血浆,测定大鼠血液PGF2α含量。之后腹腔注射3%戊巴比妥钠(48mg/kg)麻醉后剖腹分离腹主动脉取血3ml,抗凝,用全自动血液黏度仪测定血液流变各指标(见表2)。
3.实验结果
表1 己酮可可碱对缩宫素引起的大鼠痛经反应扭体次数的影响
##与正常组比较,P<0.01;**与模型组比较,P<0.01
由实验结果来看,给药各组大鼠扭体次数均比模型组少,差异具有统计学意义,显示出己酮可可碱对痛经模型良好的治疗效果;与正常大鼠相比模型组大鼠血浆PGF2α的含量显著升高,与模型组相比给药各组PGF2α的含量则明显降低。
表2己酮可可碱对缩宫素引起的大鼠痛经模型全血比黏度的影响
##与正常组比较,P<0.01;*与模型组比较,P<0.05,**与模型组比较,P<0.01
病理学研究证实,痛经可引起血液动力学指标的改变,由实验结果来看,与正常组大鼠相比,模型组大鼠全血比黏度升高,差异具有统计学意义,与模型组相比,给药各组全血比黏度降低,显示出己酮可可碱对改善微循环,从而有利于消除致痛、致炎因子,松弛平滑肌,达到止痛的目的。
实施例2 己酮可可碱对寒凝血瘀症大鼠的影响
1.实验材料
SD大鼠共30只,全部雌性,体重200±10g,山东新时代药业实验动物中心提供(动物生产许可证号:SCXK(鲁)20060019);己酮可可碱片剂(自制)。
2.实验方法
2.1实验分组:按大鼠体重随机分为3组。
2.2实验方法:
环境条件为温度(22±2)℃,湿度60%冰水游泳池冰水深25cm。自来水加碎冰(鸡蛋大小),以冰水混合物温度在0~5℃,冰水上浮一层碎冰为限。每次取5只大鼠同时轻轻放人冰水池中,保持大鼠眼鼻于水面以上,身体其余部分浸于冰水中。时间结束后捞出大鼠,用纱布轻轻擦去鼠腹部残留的冰水后置于鼠笼,给足水和饲料。冰水冷冻组大鼠每天定点于上午8:30~11:30进行冰水冷冻8min,造模7天。第7天造模后灌胃给药,正常组、模型组给予生理盐水。给药组给予己酮可可碱20mg·kg-1,各组灌胃体积均为10mL·kg-1。
每天给药2次,连续两天,第3天早上8:30给药一次,11:50给药一次,2h后以戊巴比妥钠进行腹腔注射麻醉,进行各指标测定:
a)先进行大鼠舌象观察、记录,然后相同角度和光线下近距离拍摄大鼠舌腹面进行舌像采集。分析比较所有舌腹面色泽深浅和舌下脉络呈色长短,舌腹面色泽深浅分级如下:舌质色泽红润记0分;舌质色泽红润略暗记1分;舌质色泽紫暗记2分;舌质色泽紫黑记3分。舌腹面舌下脉络色泽与长短分级如下:舌下脉络色泽红润,显色约1/3舌体长,记0分;舌下脉络色泽紫暗,显色大于1/3小于1/2舌体长,记1分;舌下脉络色泽紫暗,显色约1/2舌体长,记2分;舌下脉络色泽紫黑,显色约2/3舌体长,记3分。
b)血液流变学指标:腹主动脉取血,1ml加入预存肝素钠的抗凝试管,温度在(37±0.1)℃,测定全血黏度(切变率200s-1、100s-1、5s-1和1s-1)。
c)凝血象测定1ml血液用3.8%枸橼酸钠溶液抗凝(与血比例为1∶7)。分离出血浆,进行凝血象检查。其指标包括凝血酶原(PT),凝血酶时间(TT),记录实验结果。
3.实验结果
3.1大鼠舌像变化
根据评分标准对各组大鼠进行舌像评分,评分结果见表3。舌质分级:正常组大鼠舌质鲜红润泽,模型组大鼠舌质紫暗,与正常组大鼠比较有明显差异,给药组大鼠舌质较模型组红润,与模型组相比有明显差异;舌下脉络显色长短分级:正常组大鼠舌下脉络色泽红润,显色约1/3舌体长,模型组大鼠多数舌下脉络色泽紫暗,血管明显增粗,显色约2/3舌体长,给药组舌下脉络较模型组红润,血管显色约为1/3~1/2舌体长,各治疗组大鼠舌像如附图1所示。
表3:大鼠舌像评分
模型组与空白组比较cP<0.01;试验组与模型组比较cP<0.01
根据说明书附图1的大鼠舌像图可以看出,正常组大鼠舌质鲜红,舌下脉络色泽红润,显色约1/3舌体长;模型组大鼠舌质紫暗,多数舌下脉络色泽紫暗,血管明显增粗,显色约2/3舌体长;给药组大鼠舌质较模型组红润,舌下脉络较模型组红润,血管显色约为1/3~1/2舌体长。
3.2血液流变学指标比较
模型组大鼠血液流变学全血黏度不同切变率状态下(200s-1、30s-1、5s-1、1s-1)各项指标与正常组均有所升高,且差异具有统计学意义,治疗组各项指标与模型组相比明显减低,且差异具有统计学意义。各治疗组在不同切变率状态下全血黏度比较结果见表4。
表4:各组在不同切变率状态下全血黏度比较
模型组与正常组比较cP<0.01;给药组与模型组比较cP<0.01
3.3凝血酶和凝血酶原时间比较
模型组大鼠PT、TT均较正常组低,差异具有统计学意义,结果见表5,己酮可可碱组PT、TT均较模型组高,差异具有统计学意义,己酮可可碱可以改善寒冷诱导的大鼠血液黏凝状态,而且己酮可可碱组的PT、TT恢复达到正常组水平,与正常组没有统计学差异,说明己酮可可碱引起的PT、TT的改变不会超过正常范围。
表5:各组大鼠凝血酶和凝血酶原时间比较
模型组与正常组比较bP<0.05;模型组与模型组比较bP<0.05
实施例3小鼠尾出血实验
1、实验材料及分组:实验采用40只ICR小鼠,雌雄各半,体重25-30克,按体重随机分成4组,即正常对照组、己酮可可碱低剂量组、己酮可可碱中剂量组、己酮可可碱高剂量组,每组10只,灌胃给药3天。
2、实验方法及结果:
末次给药后30分钟后用剪刀剪去尾尖长约0.3cm,立即用滤纸沾取出血处,约间隔5秒沾取一次,直至停止出血,记录出血时间(见表6)。
表6各组小鼠出血时间测定(X±S)
由实验结果来看,在测定小鼠尾出血时间上己酮可可碱并没有延长出血时间,对于痛经治疗引起出血量增加或经期延长的可能性较小。
制剂实施例部分
实施例4己酮可可碱片剂的制备
制备工艺:将己酮可可碱和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀,加入适量的8%淀粉浆制软材,过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥,干颗粒过16目筛整粒,筛出干粒中的细粉,与硬脂酸镁混匀,然后再与干颗粒混匀,压片,即得。
实施例5己酮可可碱缓释片的制备
制备工艺:将己酮可可碱、PEG2000、羟丙甲纤维素K4M、乳糖过40目筛,混合均匀,用5%聚维酮K30(PVP K30)乙醇溶液制备软材,16目筛制粒。湿颗粒在40℃干燥2小时,14目筛整粒,加入处方量的硬脂酸镁混合均匀,然后压制成片。
实施例6己酮可可碱片剂的制备
制备工艺:称取处方量的己酮可可碱、微晶纤维素和羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的8%淀粉浆溶液,加入混合粉末中,混合均匀后制软材,通过16目筛制粒,60℃以下干燥。干燥完成后用18目筛进行整粒,筛出干粒中的细粉,与过筛的硬脂酸镁混匀,然后再与干颗粒混合均匀,压片,即得。
实施例7己酮可可碱胶囊剂制备
制备工艺:将处方中的主药和辅料过100目筛,分别称取己酮可可碱、微晶纤维素、乳糖和微粉硅胶混合均匀后,装填胶囊,即得。
实施例8己酮可可碱颗粒剂的制备
制备工艺:将处方中的各辅料过100目筛,称取己酮可可碱、可溶性淀粉、乳糖和蔗糖混合均匀后,加入8%淀粉浆制软材,18目筛制粒,于60℃干燥,16目筛整粒,装袋,即得。
Claims (8)
1.己酮可可碱在制备治疗痛经药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于所述药物的适用对象可以为人或其他恒温动物。
3.如权利要求2所述的用途,其特征在于当使用对象为人时,己酮可可碱的给药量为20mg/kg·d~400mg/kg·d。
4.如权利要求1-3任一所述的用途,其特征在于己酮可可碱为口服制剂。
5.如权利要求4所述的用途,其特征在于所述口服制剂为片剂、胶囊、滴丸、颗粒剂、散剂以及口服液。
6.如权利要求4所述的用途,其特征在于所述制剂中每一制剂单位中己酮可可碱的含量为0.1mg~400mg。
7.如权利要求1所述的用途,其特征在于所述痛经包括原发性痛经和继发性痛经。
8.如权利要求7所述的用途,其特征在于所述原发性痛经和继发性痛经为寒凝血症型痛经。
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