CN103006288A - 一种单层结构的v型血管结扎夹及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种外科手术用的可吸收血管结扎夹及其制备方法。该血管结扎夹由包含生物可降解脂肪族聚酯材料的原料经由特定形状的模具熔融注塑而成，其具有单层结构，外观呈V型。该结扎夹具有良好的生物相容性，降解时间具有可调控性，能与术后血管愈合的周期匹配。
Description
技术领域
本发明涉及一种单层的、V型结构的、由包含生物可降解脂肪族聚酯材料的原料制备而成的外科手术用的生物可吸收血管结扎夹。详细而言，涉及由生物可降解脂肪族聚酯材料制备的具有柔韧性和良好夹闭力、结构优化的外科手术用的生物可吸收血管结扎夹。此外，本发明还涉及所述血管结扎夹的制备方法。
背景技术
止血技术是外科手术基本操作技术的核心之一，人体任何部位的外科操作几乎无一例外地涉及到出血与止血，止血技术已由过去单纯的器械止血措施发展为现代外科条件下包括药物、材料、器械、麻醉等在内的完善的技术体系。而找到出血部位，对出血血管进行处理才是止血的真正关键。结扎、缝合、填压、热止血等传统方法至今仍在发挥重要作用，另一方面，在此基础上发展起来的血管夹、止血纱布、吻合器、高频电刀（radio knife）、超声刀（ultracision-harmonic scalpel）、结扎束血管闭合系统（electothermal bipolar vessel sealer）等也正被广泛应用于手术中，其可有效封闭血管，预防和减少术野出血。
血管结扎夹，是近年来出现的一种针对深部中小血管出血的外科止血耗材，用于阻断血流或钳夹闭塞血管，例如在动脉瘤手术中使用的动脉瘤夹，胆管手术中的胆管夹等。其材料多为银或合金，其次是医用塑料，常见的有银夹、钛夹、钽夹、hem-o-lok夹等。这些类型的血管结扎夹由于其不可吸收性，最终将遗留在患者体内，被组织包裹，成为异物。遗留在患者体内的结扎夹会导致人体组织产生异物反应或刺激组织产生炎症、疼痛等并发症；同时金属结扎夹还会影响患者术后的X射线、CT、MRI等检查。因此，由生物可降解或可吸收材料制成的血管结扎夹是解决这一问题的良好方式。
专利文献1公开了一种弹性材料制成的血管夹，该血管夹在实际使用中锁合口摩擦力不够，容易造成血管夹跳夹，导致再次施加血管夹，延长手术时间。
虽然经过业界内多年的研究，血管结扎夹的性能得到了大幅的提升，但是血管结扎夹的改进一直围绕在可降解脂肪族聚酯均聚或共聚物之间进行，而且关于调控血管结扎夹降解时间的文献报道甚少。目前亟待开发一种兼具柔韧性和良好夹闭力、且针对植入部位不同而降解时间可调的生物可降解材料，并且由此能将其应用于血管，具有能避免手术操作引起周围组织损伤的新型结构的血管结扎夹。
专利文献1：公开号为CN101507646A的中国专利
发明内容
发明要解决的问题
本发明人为了解决现有技术中血管结扎夹的不足，从血管结扎夹的形状设计、材料选择、制备工艺三方面进行了刻苦钻研。结果发现以包含生物可降解脂肪族聚酯材料作为原材料，经一定的熔融注塑成型工艺、在特定形状的模具中注塑成型的方法，从而能获得既具有柔韧性又具有良好夹闭力，降解时间可调控（0.5-24个月）的单层V型可吸收血管结扎夹产品；该血管结扎夹具有良好的生物相容性，该血管结扎夹最终可完全被人体吸收，对人体组织没有刺激性。
用于解决问题的方案
可以通过以下方案来实现本发明的上述目的。
[1]一种可吸收血管结扎夹，其中，所述可吸收血管结扎夹为单层的、V型结构，由包含生物可降解脂肪族聚酯材料的原料制备而成，所述血管结扎夹具有良好的生物相容性。
[2]根据第[1]项所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述的V型结构包括上夹臂、下夹臂，所述上夹臂和下夹臂的一端相互连接在一起，所述上夹臂和下夹臂的另一端为锁合口部位，其由上夹臂的自由端上的锁钩结构和下夹臂的自由端上可供所述锁钩锁合的夹钩槽结构构成。
[3]根据第[1]或[2]项所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述的V型结构的张开角度为0°~60°。
[4]根据第[1]～[3]任一项所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述的可吸收血管结扎夹V型结构的上夹臂上设有横向两列以上凸起的锁条，下夹臂上设有纵向一列以上凸起的锁条。
[5]根据第[1]～[4]任一项所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述的可吸收血管结扎夹V型结构的上夹臂与下夹臂的连接处设有一个弧形的空心槽。
[6]根据第[5]项所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述的弧形空心槽为月牙形空心槽。
[7]根据第[1]项所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯为对二氧环己酮（PDO）、乙交酯（GA）、丙交酯（LA）、己内酯（CL）、三亚甲基碳酸酯（TMC）中任一种的均聚物或它们中任意二种以上单体的共聚物，其粘均分子量为10万~80万。
[8]根据第[7]项所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯为对二氧环己酮与选自乙交酯、丙交酯、己内酯、三亚甲基碳酸酯中的一种或一种以上的共聚物。
[9]根据第[7]或[8]项所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯可经氨基酸改性，所述氨基酸为选自谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）中的一种或一种以上。
[10]一种根据第[1]项所述的可吸收血管结扎夹的制备方法，其中，所述结扎夹通过对包含生物可降解脂肪族聚酯材料的原料以下述条件进行熔融注塑制备而成，模具预热温度为25~60℃，注塑温度为100~120℃，射料压力为25~55巴，成型压力保持为20~50巴，保压时间为5~15秒。
发明的效果
本发明优点1：针对胆囊动脉、小肠系膜和结肠系膜血管、肾上腺静脉、大隐静脉、无名小血管等不同部位的生理环境特点，充分整合可降解/可吸收脂肪族聚酯与聚氨基酸两种材料的优点，并通过可批量生产的加工成型技术，制备得到新型的可吸收血管结扎夹。本发明制备的可吸收血管结扎夹呈单层、V型结构，操作简便，容易夹闭血管。该夹内侧有锁钩，外侧光滑柔韧，夹闭血管时更加牢靠，且不会划伤或割伤周围组织肌肉。其突出特点是结扎夹的降解时间能与术后血管愈合时间相匹配，并兼具良好的夹闭力和不划伤或割伤周围组织等优点。
本发明优点2：降解时间更具可调控性，增强了材料的生物相容性。不同于以往的血管夹材料，本发明的脂肪族聚酯材料在聚酯主链中引入酰胺键、酰亚胺键，不仅改变了聚酯主链结构和官能团的含量，而且改变了聚酯的亲水疏水性，使得材料具有可控的亲水疏水平衡，具有可控的降解性能。并且，通过在聚酯主链上引入亲水性更好的酰胺键、酰亚胺键，增加了聚酯材料整体的亲水性，其生物相容性良好。
附图说明
图1为本发明的示意图。图中，1为夹钩，2为夹钩槽，3为上夹臂，4为下夹臂，5为定位器，6为“纵”向防滑纹，7为“横”向防滑纹，8为弧形空心槽。
具体实施方式
为达到本发明的目的而提供一种可吸收血管结扎夹及其制备方法，该可吸收血管结扎夹以包含生物可降解脂肪族聚酯材料为原料制备而成，经熔融注塑到特定形状的模具空腔中，得到单层V型结构的血管结扎夹。将上述成型的血管结扎夹经灭菌处理后密封包装即可在临床使用。
在本发明的一个具体实施方案中，所述可吸收血管结扎夹具有V型结构，该V型结构包括上夹臂、下夹臂，所述上夹臂和下夹臂的一端相互连接在一起，所述上夹臂和下夹臂的另一端为锁合口部位，其由上夹臂的自由端上的锁钩结构和下夹臂的自由端上可供所述锁钩锁合的夹钩槽结构构成。
通过采用这样的结构，上夹臂的锁钩结构和下夹臂的夹钩槽能相互配合，在血管结扎夹闭合后，形成“咬合”状态，从而锁死，使得锁合口的摩擦力增强，避免了血管结扎夹的跳夹。
进一步的，血管结扎夹上夹臂的夹钩设有锁合齿，下夹臂的夹钩槽设有与锁合齿配合的锁合齿痕，夹钩与夹钩槽在血管结扎夹闭合后，锁合齿与锁合齿痕配合形成“锁死”状态。
所述夹钩槽采用凹形设计，凹形槽面上设有锁合齿痕，当血管夹闭合时，夹钩上设置的凸出的锁合齿正好与锁合齿痕吻合，使夹钩和夹钩槽“咬合”后形成“锁死”状态，无法打开，避免血管结扎夹脱落状况的发生。锁合齿和锁合齿痕增强了锁合口的咬合强度。
进一步的，夹钩和夹钩槽外周表面优选是平滑的。平滑的外周表面，使得外周圆润光滑无棱角，可以有效减小摩擦力，降低了划伤血管周围组织的风险。
进一步的，上夹臂和下夹臂连接处设有弧形空心槽。
弧形空心槽设置在上夹臂和下夹臂连接处，即上夹臂和下夹臂的另一端的相连接处，可以有效减少连接处的应力，使得连接处不容易开裂或断裂。优选地，所述弧形空心槽为月牙形空心槽。月牙形空心槽可以更有效的减少应力，同时也不影响血管周围的组织。
进一步的，上夹臂和下夹臂的张开角度为0～60°。
进一步的，上夹臂和下夹臂上分别设有防滑纹。防滑纹可以有效的避免血管结扎夹的横向或纵向滑动，有效降低了划伤血管周围组织的风险。优选地，防滑纹为凸条。采用呈“凸”起形式的凸条作为防滑纹，可以更有效的避免血管结扎夹的横向或纵向滑动。优选地，上夹臂防滑纹为两列及以上横向排列的凸条。上夹臂的防滑纹，可以设置为两列横向排列的呈“凸”起形式的凸条，也可以采用三列、四列等多列横向排列的凸条。优选地，下夹臂防滑纹为一列及以上纵向排列的凸条。下夹臂的防滑纹，可以设置为一列纵向排列的呈“凸”起形式的凸条，也可以采用两列、三列、四列等多列纵向排列的凸条。血管结扎夹闭合后，闭合处的纵向与横向凸条可以防止血管夹纵向或横向滑移。
本发明提供的血管结扎夹，还包括分别设置在上夹臂和下夹臂的头部两侧的定位器。在实际的手术或医学操作中，因为血管结扎夹的体积较小，需要使用相关工具，如施夹器来进行手术操作。血管结扎夹设置有定位器，可以方便施夹器“抓紧”血管结扎夹，并进行操作。优选地，定位器为圆柱状柱体，定位器的头部呈圆弧球面型，定位器外周表面平滑。定位器呈圆柱形，头部呈圆弧球面型。圆弧球面型设计保证了定位器外周圆润光滑无棱角，可以有效减小摩擦力，降低定位器划伤血管周围组织的风险。
本发明的可吸收血管结扎夹为单层结构，外观呈V型。V型结构锁合口处设有锁钩的结构，一旦结扎夹锁合后将形成锁死状态无法再次打开，只能一次性使用。该夹与双层结构相比，最突出的优点是在锁合口处设计了锁钩，让结扎夹在闭合后能牢固锁合在一起，使得结扎夹能够承受住更大的管腔压力，扩大了结扎夹的应用范围，使结扎夹不仅能应用于胆管结扎，还能应用于管腔压力相对较大的血管的结扎。
本发明提供的血管结扎夹，为一次性使用。血管结扎夹由医用级可吸收材料制成。
在本发明的一个具体实施方式中，制作本发明血管结扎夹的可降解脂肪族聚酯为对二氧环己酮的均聚物或共聚物、乙交酯的均聚物或共聚物、丙交酯的均聚物或共聚物、己内酯的均聚物或共聚物、三亚甲基碳酸酯的均聚物或共聚物，或者将这些均聚物或共聚物用上述氨基酸改性得到的共聚物，所述的可降解脂肪族聚酯的粘均分子量为10万~80万。
本发明中，如无特别说明，所述粘均分子量均是根据Mark-Houwink方程
计算得到。其中，η表示聚合物的特性粘数，α、K值可参见“《Macromolecular Chemistry and Physics》第201卷第18期第2687页，2000年”，例如对于聚对二氧环己酮，其α=0.63，K=79×10-3cm3/g。在此将该文献的内容引入本发明。
在本发明另一个具体实施方式中，制作本发明血管结扎夹的可降解脂肪族聚酯材料中，脂肪族聚酯单元与氨基酸单元的摩尔比为脂肪族聚酯：氨基酸=95：5～60：40，所述材料的特性粘数为1.0~6.0dL/g。
在本发明的一个优选的具体实施方式中，使用的氨基酸改性的生物可降解脂肪族聚酯材料为经谷氨酸改性的聚对二氧环己酮聚合物材料。其中优选地，对二氧环己酮-谷氨酸共聚物的单元摩尔比为95：5～60：40，特性粘数2.0～5.0dL/g，更优选地，对二氧环己酮-谷氨酸共聚物的单元摩尔比为90：10～70：30，特性粘数3.0～4.0dL/g，粘均分子量40～80万。
在本发明另一个具体实施方式中，本发明的可吸收血管结扎夹通过使用直径为1-8mm的颗粒状粒料作为聚合物原料，将粒料熔融注射到模具空腔内进行注塑加工制备而成，模具预热温度25-60℃，优选35-45℃；注塑温度100-120℃，优选105-115℃；射料压力25-55巴（Bar），优选40-50巴（Bar）；成型压力保持为20-50巴（Bar），优选35-45巴（Bar）；保压时间5-15秒（s），优选9-11秒（s）。
本发明的血管结扎夹的制备原料中，除了上述生物可降解脂肪族聚酯材料以外，可以含有其他无损其生物降解性的常规的助剂，例如D&C紫色2号等医用色素。
本发明在制备得到血管结扎夹后，进一步研究了其在模拟体液环境的缓冲溶液中的降解行为、用MTT法研究了其细胞毒性、用体外培养法研究了其细胞相容性和用PT凝血酶原时间、TT凝血酶时间以及APTT活化部分凝血活酶时间检测了其凝血效果。
本发明中对血管结扎夹进行模拟体液降解试验，结果发现，要使血管结扎夹具有更长的降解时间（12-14个月等），在降低氨基酸比例的同时，聚合物的分子量也要相应提高。由此使得对高分子量聚合物的合成有促进作用的诸多因素（单体纯度、催化剂用量、反应时间等）的要求更加苛刻，这些因素都给结扎夹的制备带来了难度，而且增加了制造成本。与单纯通过控制分子量来调节降解时间比较，在一定的容易制备的分子量范围内，通过调节共聚物比例来调控聚合物的降解时间，从产品制备方面讲这样的方式更加经济实惠、更加具有可操作性，从病患使用方面讲尽量减少结扎夹留存在病患体内的时间，可以有效减轻病患手术后的心理不适感和异物感，便于病患的心理恢复。经过大量的研究后我方发现，脂肪族聚酯-氨基酸共聚物的单元摩尔比在100：0～40：60的范围内，可将降解时间控制为1至18个月，这对于兼顾制造成本和适合的降解时间来说是优选的。更优选脂肪族聚酯-氨基酸共聚物单元摩尔比为70：30～90：10，特性粘数3.0-4.0dL/g，降解时间6-10个月。
本发明的可吸收血管结扎夹的降解时间是可调控的。所述降解时间可在0.5~24个月的时间范围内可调；优选可在1~13个月的时间范围内可调；更优选可在6~10个月的时间范围内可调。需要说明的是，对可降解高分子材料而言，生物降解比生物再吸收、生物可吸收、生物吸收及生物侵蚀的含义更广一些，由于发生在生物体内的降解机制难以区分，经常采用生物降解来表述生物降解、生物再吸收、生物可吸收、生物吸收和生物侵蚀，而不加区分。本文中所指“降解时间”均是指所述血管夹产品在实际植入生物体内开始，直至完全被生物体吸收的时间区间。
本发明人还对血管结扎夹进行了生物相容性试验。结果发现，本发明的可吸收血管结扎夹具有良好的生物相容性；所述结扎夹具有根据MTT法评价细胞毒性为0-1级，24小时细胞粘附率达到60%以上的良好的生物相容性；优选具有根据MTT法评价细胞毒性为0级，24小时细胞粘附率达到70%以上的良好的生物相容性；更优选具有根据MTT法评价细胞毒性为0级，24小时细胞粘附率达到80%以上的良好的生物相容性。
本发明的可吸收血管结扎夹具有以下促凝血效果：PT凝血酶原时间、TT凝血酶时间、APTT活化部分凝血活酶时间均小于对照健康血浆的PT凝血酶原时间、TT凝血酶时间和APTT活化部分凝血活酶时间。本申请中测定的对照健康血浆的PT凝血酶原时间为36.64秒、TT凝血酶时间为16.21秒、APTT活化部分凝血活酶时间为93.82秒。
作为产品的灭菌方式，本发明中可选用消毒酒精、环氧乙烷、紫外线、γ射线等方式对成型结扎夹进行灭菌处理。其具体的灭菌条件分别为：（1）消毒酒精灭菌：采用75%的酒精浸泡结扎夹30min，然后用10ml无菌瓶密封包装。（2）环氧乙烷灭菌：采用浓度为500mg/L的环氧乙烷，温度55℃，相对湿度控制在30%-40%，灭菌12小时（h）；灭菌后静置1天，以清除残留的环氧乙烷。（3）紫外线灭菌：在相对湿度为50%-70%的条件下，用辐射值≥100μW/cm2的30W紫外线灯，在超净工作台内照射2小时以上，无菌包装待用。（4）γ射线灭菌：采用具有微机自动控制及旋转辐照台的γ射线辐照装置灭菌，剂量为20kGy，辐照场温度15-25℃。
这些灭菌方式中，优选环氧乙烷、γ射线灭菌。可以根据实际生产需要进一步优化灭菌方式和灭菌参数。
实施例
以下，示出实施例及比较例对本发明的实施方式进行具体说明。但本发明并不限于下述实施例。
（脂肪族聚酯材料的合成）
合成例1对二氧环己酮-谷氨酸共聚物1的制备
将对二氧环己酮与谷氨酸两种单体，以70:30的摩尔比配比，称重300g加入反应釜中，向反应釜内加入0.02%的辛酸亚锡催化剂。密封反应系统，通入氮气保护反应。控制反应系统温度为120℃，反应10小时。将反应物切碎制成1-8mm粒径的粒料，称重得到粒料191g，收率95.5%。将上述粒料溶解在苯酚/四氯乙烷（2:3/V：V）混合溶液中，用乌氏粘度计在25℃恒温水浴中测得共聚物的特性粘数为3.28dL/g。
合成例2对二氧环己酮-谷氨酸共聚物2的制备
将对二氧环己酮与谷氨酸两种单体，以80:20的摩尔比配比，称重500g加入反应釜中，向反应釜内加入0.01%的辛酸亚锡催化剂。密封反应系统，通入氩气保护反应。控制反应系统温度为130℃，反应10小时。将反应物切碎制成1-6mm粒径的粒料，称重得到粒料491g，收率98.2%。将上述粒料溶解在苯酚/四氯乙烷（2:3/V：V）混合溶液中，用乌氏粘度计在25℃恒温水浴中测得共聚物的特性粘数为3.34dL/g。
合成例3对二氧环己酮-谷氨酸共聚物3的制备
将对二氧环己酮与谷氨酸两种单体，以90:10的摩尔比配比，称重300g加入反应釜中，向反应釜内加入0.01%的辛酸亚锡催化剂。密封反应系统，通入氮气保护反应。控制反应系统温度为140℃，反应10小时。将反应物切碎制成1-4mm粒径的粒料，称重得到粒料292.5g，收率97.5%。将上述粒料溶解在苯酚/四氯乙烷（2:3/V：V）混合溶液中，用乌氏粘度计在25℃恒温水浴中测得共聚物的特性粘数为3.51dL/g。
合成例4对二氧环己酮-谷氨酸共聚物4的制备
按照合成例1的方法，除了对二氧环己酮与谷氨酸摩尔比变为0:100，合成得到对二氧环己酮-谷氨酸共聚物4，其按照合成例1的方法测定的特性粘数为1.61dL/g。
合成例5对二氧环己酮-谷氨酸共聚物5的制备
按照合成例1的方法，除了对二氧环己酮与谷氨酸摩尔比变为10:90，合成得到对二氧环己酮-谷氨酸共聚物5，其按照合成例1的方法测定的特性粘数为2.31dL/g。
合成例6对二氧环己酮-谷氨酸共聚物6的制备
按照合成例1的方法，除了对二氧环己酮与谷氨酸摩尔比变为20:80，合成得到对二氧环己酮-谷氨酸共聚物6，其按照合成例1的方法测定的特性粘数为2.34dL/g。
合成例7对二氧环己酮-谷氨酸共聚物7的制备
按照合成例1的方法，除了对二氧环己酮与谷氨酸摩尔比变为30:70，合成得到对二氧环己酮-谷氨酸共聚物7，其按照合成例1的方法测定的特性粘数为3.32dL/g。
合成例8对二氧环己酮-谷氨酸共聚物8的制备
按照合成例1的方法，除了对二氧环己酮与谷氨酸摩尔比变为40:60，合成得到对二氧环己酮-谷氨酸共聚物8，其按照合成例1的方法测定的特性粘数为3.61dL/g。
合成例9对二氧环己酮-谷氨酸共聚物9的制备
按照合成例1的方法，除了对二氧环己酮与谷氨酸摩尔比变为50:50，合成得到对二氧环己酮-谷氨酸共聚物9，其按照合成例1的方法测定的特性粘数为3.78dL/g。
合成例10对二氧环己酮-谷氨酸共聚物10的制备
按照合成例1的方法，除了对二氧环己酮与谷氨酸摩尔比变为60:40，合成得到对二氧环己酮-谷氨酸共聚物10，其按照合成例1的方法测定的特性粘数为3.82dL/g。
合成例11对二氧环己酮-谷氨酸共聚物11的制备
按照合成例1的方法，除了对二氧环己酮与谷氨酸摩尔比变为95:5，合成得到对二氧环己酮-谷氨酸共聚物11，其按照合成例1的方法测定的特性粘数为3.27dL/g。
合成例12对二氧环己酮均聚物1的制备
按照合成例1的方法，除了对二氧环己酮与谷氨酸摩尔比变为100:0，合成得到对二氧环己酮均聚物1，其按照合成例1的方法测定的特性粘数为3.48dL/g。
将合成例1~12的产品的特性粘数汇总于下表1~3中。其中对二氧环己酮与谷氨酸摩尔比为0:100、10:90、20:80、30:70难以稳定制备得到高粘度的聚合物，制备得到的聚合物特性粘数1.0~3.0dL/g；对二氧环己酮与谷氨酸摩尔比为40:60、50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、100:0制备得到的聚合物特性粘数3.0~4.0dL/g。
合成例13对二氧环己酮均聚物2的制备
将对二氧环己酮200g加入反应釜中，向反应釜内加入0.02%的辛酸亚锡催化剂。密封反应系统，开启搅拌装置，保持真空条件反应，控制反应系统温度为120℃，反应48小时。将反应物切碎制成1-8mm粒径的粒料，称重得到粒料192g，收率96%。按照合成例1的方法测得聚对二氧环己酮的特性粘数为5.66dL/g。
合成例14对二氧环己酮-天冬氨酸共聚物1的制备
将对二氧环己酮与天冬氨酸两种单体，以70：30的摩尔比配比，称重200g加入反应釜中，向反应釜内加入0.01%的辛酸亚锡催化剂。密封反应系统，开启搅拌装置，保持真空条件反应，控制反应系统温度为120℃，反应10小时。将反应物切碎制成1-8mm粒径的粒料，称重得到粒料197.4g，收率98.7%。按照合成例1的方法测得对二氧环己酮-天冬氨酸共聚物的特性粘数为3.36dL/g。
合成例15对二氧环己酮-天冬氨酸共聚物2的制备
除了将对二氧环己酮与天冬氨酸两种单体以80：20的摩尔比配比，按照合成例14的条件反应10小时。将反应物切碎制成1-6mm粒径的粒料，称重得到粒料193.6g，收率96.8%。按照合成例1的方法测得对二氧环己酮-天冬氨酸共聚物的特性粘数为3.25dL/g。
合成例16聚乙交酯的制备
将乙交酯300g加入反应釜中，向反应釜内加入0.01%的辛酸亚锡催化剂。密封反应系统，开启搅拌装置，保持真空条件反应，控制反应系统温度为120℃，反应36小时。将反应物切碎制成1-4mm粒径的粒料，称重得到粒料293.5g，收率97.8%。按照合成例1的方法测得聚乙交酯的特性粘数为4.61dL/g。
合成例17聚丙交酯的制备
将丙交酯200g加入反应釜中，向反应釜内加入0.01%的辛酸亚锡催化剂。密封反应系统，开启搅拌装置，保持真空条件反应，控制反应系统温度为130℃，反应28小时。将反应物切碎制成2-6mm粒径的粒料，称重得到粒料196.3g，收率98.2%。按照合成例1的方法测得聚丙交酯的特性粘数为4.37dL/g。
合成例18聚己内酯的制备
将己内酯100g加入反应釜中，向反应釜内加入0.02%的辛酸亚锡催化剂。密封反应系统，开启搅拌装置，保持真空条件反应，控制反应系统温度为130℃，反应10小时。将反应物切碎制成2-8mm粒径的粒料，称重得到粒料95.6g，收率95.6%。按照合成例1的方法测得聚己内酯的特性粘数为3.81dL/g。
合成例19聚三亚甲基碳酸酯的制备
将三亚甲基碳酸酯100g加入反应釜中，向反应釜内加入0.01%的辛酸亚锡催化剂。密封反应系统，开启搅拌装置，保持真空条件反应，控制反应系统温度为120℃，反应12小时。将反应物切碎制成1-4mm粒径的粒料，称重得到粒料96.1g，收率96.1%。按照合成例1的方法测得聚三亚甲基碳酸酯的特性粘数为3.65dL/g。
合成例20对二氧环己酮-乙交酯共聚物的制备
将对二氧环己酮与乙交酯两种单体，以70：30的摩尔比配比，称重200g加入反应釜中，向反应釜内加入0.01%的辛酸亚锡催化剂。密封反应系统，开启搅拌装置，保持真空条件反应，控制反应系统温度为120℃，反应16小时。将反应物切碎制成1-4mm粒径的粒料，称重得到粒料194.4g，收率97.2%。按照合成例1的方法测得对二氧环己酮-乙交酯共聚物的特性粘数为4.15dL/g。
合成例21对二氧环己酮-丙交酯共聚物的制备
将对二氧环己酮与丙交酯两种单体，以70：30的摩尔比配比，称重200g加入反应釜中，向反应釜内加入0.01%的辛酸亚锡催化剂，加入0.01%的D&C紫色2号。密封反应系统，开启搅拌装置，保持真空条件反应，控制反应系统温度为120℃，反应14小时。将反应物切碎制成2-6mm粒径的粒料，称重得到粒料193g，收率96.5%。按照合成例1的方法测得对二氧环己酮-丙交酯共聚物的特性粘数为3.92dL/g。
合成例22对二氧环己酮-己内酯共聚物的制备
将对二氧环己酮与己内酯两种单体，以70：30的摩尔比配比，称重200g加入反应釜中，向反应釜内加入0.01%的辛酸亚锡催化剂。密封反应系统，开启搅拌装置，保持真空条件反应，控制反应系统温度为120℃，反应12小时。将反应物切碎制成2-8mm粒径的粒料，称重得到粒料196.8g，收率98.4%。按照合成例1的方法测得对二氧环己酮-己内酯共聚物的特性粘数为3.47dL/g。
合成例23对二氧环己酮-三亚甲基碳酸酯共聚物的制备
将对二氧环己酮与三亚甲基碳酸酯两种单体，以70：30的摩尔比配比，称重200g加入反应釜中，向反应釜内加入0.01%的辛酸亚锡催化剂。密封反应系统，开启搅拌装置，保持真空条件反应，控制反应系统温度为120℃，反应14小时。将反应物切碎制成1-4mm粒径的粒料，称重得到粒料195.6g，收率97.8%。按照合成例1的方法测得对二氧环己酮-三亚甲基碳酸酯共聚物的特性粘数为3.68dL/g。
合成例24对二氧环己酮-乙交酯-谷氨酸三元共聚物的制备
按照合成例1的方法，除了对二氧环己酮、乙交酯、谷氨酸摩尔比变为70:20:10，合成得到对二氧环己酮-乙交酯-谷氨酸无规共聚物24，其按照合成例1的方法测定的特性粘数为3.43dL/g。
（可吸收血管结扎夹的注塑成型）
按照本发明所述的熔融注塑工艺对合成例1~23的脂肪族聚酯材料进行注塑成型。具体的工艺条件列于下表1~5中。注塑成型中使用的模具符合如下要求：使得注塑成型得到的血管结扎夹具有附图1所示的单层的、V型结构。
（血管结扎夹产品锁合口的闭合力的测试）
采用台湾高铁拉力测试机GT-AI-3000测试合成例1~23注塑成型获得的血管结扎夹锁合口的闭合力。所得实验结果列于以下表1~5中。
（可吸收血管结扎夹的模拟体液降解试验）
将上述合成例1~24注塑制备得到的血管结扎夹每组取500支样品，准确称重量后放入到50个50mL的离心管（10支结扎夹/离心管），加入35mL的pH为7.4的磷酸缓冲溶液。用锡箔纸封闭离心管放入37℃的恒温水浴摇床中进行降解，每2周换一次磷酸缓冲溶液。到一定的降解时间后，过滤除去缓冲溶液，经真空干燥后测定结扎夹的重量。计算重量保持率（降解一段时间后结扎夹的重量与降解前结扎夹的重量的比值）。重复每2周换一次磷酸缓冲溶液的步骤，直至测得的血管结扎夹在上述降解步骤后的重量保持率为0，此时经过的时间作为所述血管结扎夹样品的降解时间。所得实验结果列于以下表1~5中。
表1注塑成型试验
*：由于所述材料无法成型，故未进行模拟体液降解试验。
表2注塑成型试验
表3注塑成型试验
上述合成例13相比合成例12，由于反应时间延长，所得对二氧环己酮共聚物的特性粘数增加到5.66，其降解时间也得到相应的延长。
由表1~3的所示结果可知，对二氧环己酮与谷氨酸的摩尔比为0:100、10:90、20:80、30:70的对二氧环己酮-谷氨酸共聚物无法注塑成型得到血管结扎夹。对二氧环己酮与谷氨酸的摩尔比为40:60、50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、100:0的对二氧环己酮-谷氨酸共聚物可以经注塑技术制备得到闭合力大于23N的血管结扎夹。现有聚对二氧环己酮材料制备的结扎夹的闭合力是25N。从表1~3可以看到，对二氧环己酮与谷氨酸的摩尔比为70:30、80:20、90:10、95:5的对二氧环己酮-谷氨酸共聚物制备的结扎夹的闭合力均大于25N。特别地，对二氧环己酮与谷氨酸的摩尔比为70:30、80:20、90:10的对二氧环己酮-谷氨酸共聚物制备的结扎夹的闭合力大于30N。
表4注塑成型试验
表5注塑成型试验
由表1~5可知，本发明的生物可降解脂肪族聚酯材料均可以按照本发明所述的熔融注塑工艺制备成型，并且成型的V型血管结扎夹具有优良的夹闭力。
根据模拟体液降解试验的结果，本发明优选对二氧环己酮：谷氨酸/天冬氨酸的单元摩尔比为90：10～70：30，对二氧环己酮：乙交酯/丙交酯/己内酯/三亚甲基碳酸酯的单元摩尔比为90：10～70：30，以及聚丙交酯，这样能保证血管结扎夹的降解时间控制在6~10个月。
（血管结扎夹的MTT细胞毒性试验）
将传两代后生长旺盛的小鼠成纤维细胞（L929细胞），配制成浓度为10×104个/mL的细胞悬液，接种于3块96孔板，每组3孔，每孔100μL。在37℃、5%CO2及饱和湿度的培养箱中培养24小时，使细胞贴壁。将每孔中原培养液吸除，加入经过孔径为0.2μm水相过滤器过滤的血管夹浸提液100μL，空白对照组加新配制的培养液100μL。在37℃、5%CO2及饱和湿度的培养箱中培养48小时后取出，吸除样品浸提液加10μL/孔的MTT液继续培养4小时，然后吸除。再加100μL/孔的二甲基亚砜，震荡10分钟。在免疫酶标仪上570nm处测吸收值。通过下式计算细胞相对增殖率（RGR），RGR=实验组吸光值/对照组吸光值×100％。
按照上述方法，对合成例1~3、8~12的对二氧环己酮-谷氨酸共聚物（特性粘数3.0~4.0dL/g）和合成例16~23制备的结扎夹进行MTT试验。
根据美国药典，GB/T 16886.12-1996，GB/T 16886.5-1997和ISO10993-5:1992细胞相对增殖率评价标准：
表6细胞毒性分级和细胞增值率
| Grade | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| RGR | ≥100 | 75-99 | 50-74 | 25-49 | 1-25 | 0 |
一般作为生物材料，要求细胞增值率达到1级以上。我们选用了建系的小鼠成纤维细胞L929，运用MTT法进行了评价，具体结果如下表7所示：
表7细胞增值率
由表7的结果可知，本发明的生物可降解脂肪族聚酯材料制备的血管结扎夹参照细胞相对增殖率评价标准，其毒性为0~1级。实验结果表明，本发明的生物可降解脂肪族聚酯材料制备的血管结扎夹具有较低的细胞毒性，对细胞的生长繁殖影响微小。
（对二氧环己酮-谷氨酸共聚物的细胞相容性试验）
将对二氧环己酮-谷氨酸共聚物用平板硫化床在115℃及10MPa下热压成平均厚度为100μm的薄膜，然后将致密膜用打孔器切割成直径为15mm的小圆片，用自来水、三蒸水（指经过三次蒸馏的自来水）洗过后置入医用酒精容器中24小时，取出后用灭菌三蒸水冲洗三次，以空气面朝上固定在24孔组织培养板的孔底部，经紫外光照射6小时灭菌。向灭菌后的24孔组织培养板每孔加入1mL细胞悬液（1×105个/mL），在37℃、5%CO2及饱和湿度的培养箱中培养一定时间后，用荧光倒置显微镜观察细胞形态，然后用微量移液器去除培养液，并用缓冲溶液洗去未贴附细胞，最后加入胰酶将聚合物膜上的细胞消化下来计数，计算细胞贴附率。
将对二氧环己酮-谷氨酸共聚物制成薄膜分成五组：样品组①（对二氧环己酮：谷氨酸=70:30、3.28dL/g），样品组②（对二氧环己酮：谷氨酸=80:20、3.34dL/g），样品组③（对二氧环己酮：谷氨酸=90:10、3.51dL/g），样品组④（对二氧环己酮：谷氨酸=95:5、3.27dL/g），样品组⑤（对二氧环己酮均聚物、3.48dL/g）。样品组①、样品组②、样品组③、样品组④以及样品组⑤培养4小时细胞贴附率分别为41%、34%、29%、27%、25%，24小时细胞贴附率分别为88%、72%、67%、65%、66%，细胞数量明显增大，细胞在材料表面分裂增殖，迅速增长。体外培养表明谷氨酸改性后的聚对二氧环己酮材料比单纯的对二氧环己酮材料表现出更好的细胞相容性。
（血管结扎夹的凝血试验）
PT凝血酶原时间测定：待测血浆加入过量的含钙组织凝血活酶，重新钙化的血浆在组织因子存在时激活凝血因子X成为Xa，后者使凝血酶原转变为凝血酶，凝血酶使纤维蛋白原转变为不溶血性纤维蛋白，测定凝固所需的时间，即为待测血浆凝血酶原时间（PT）。
TT凝血酶时间测定：待测血浆加入适量的凝血酶溶液，纤维蛋白原转变为不溶性纤维蛋白，测定凝固所需时间，即为待测血浆凝血酶时间（TT）。
APTT活化部分凝血活酶时间测定：待测血浆加入部分凝血活酶溶液，在钙离子参与下，纤维蛋白原转变为不溶性纤维蛋白，测定凝固所需时间，即为待测血浆活化部分凝血活酶时间（APTT）。
将待测血管结扎夹样品剪成小片置入塑料检测盒中，在COATRON TECOIV PLUS（TECO Inc.,German）中检测。
将对二氧环己酮-谷氨酸共聚物制备得到的血管结扎夹分成五组：样品组①（对二氧环己酮：谷氨酸=70:30、3.28dL/g），样品组②（对二氧环己酮：谷氨酸=80:20、3.34dL/g），样品组③（对二氧环己酮：谷氨酸=90:10、3.51dL/g），样品组④（对二氧环己酮：谷氨酸=95:5、3.27dL/g）。样品组⑤（对二氧环己酮：谷氨酸=100:0、3.48dL/g）。按照上述方法进行凝血试验，结果示于表8中。
表8血管结扎夹凝血试验
| 样品 | PT(秒) | TT(秒) | APTT(秒) |
| 新鲜健康血浆(空白组) | 36.64 | 16.21 | 93.82 |
| 样品组① | 30.43 | 13.26 | 89.03 |
| 样品组② | 31.28 | 14.48 | 91.71 |
| 样品组③ | 31.85 | 14.24 | 90.52 |
| 样品组④ | 34.57 | 15.62 | 92.84 |
| 样品组⑤ | 36.52 | 16.35 | 93.43 |
由表8可知，健康的血浆的PT、TT和APTT时间分别为36.64秒，16.21秒和93.82秒。血浆在不同比例对二氧环己酮与谷氨酸制备的血管结扎夹上的PT、TT和APTT时间基本小于空白血浆，具有一定的促凝血作用；对二氧环己酮均聚物制备的血管结扎夹基本对血浆凝血无较大影响。由于材料与血液接触，材料表面将会迅速吸附上蛋白质，紧接着将发生血小板的粘附和凝血途径的活化，最终导致凝血。材料的表面光洁度、表面浸润性以及表面电荷等等都会影响到凝血。对二氧环己酮-谷氨酸共聚物制备得到的血管结扎夹与对二氧环己酮均聚物血管结扎夹相比，不仅增强了血管结扎夹的闭合力，能够更有效地抵抗血管管腔内血液压力，有效夹闭血管，而且具有一定的促凝血作用，在血管结扎夹通过机械力夹闭血管断端后，该血管结扎夹材料具有吸引蛋白质、提高血小板在血管断端的粘附、促进血管断端血液的凝固的作用，能更快地封闭血管断端，达到缩短止血时间的目的。
（不同灭菌方法的灭菌效果）
根据上述注塑方法将合成例1的聚酯材料制备血管结扎夹，分五组进行灭菌试验（未灭菌组、消毒酒精组、环氧乙烷组、紫外线组、γ射线组）。经灭菌的结扎夹，用细菌培养定量检测灭菌效果。检测时，在无菌试管中加入1mL已消毒灭菌的普通肉汤，将经灭菌的结扎夹和未经灭菌的结扎夹各取一件分别放入试管中，充分混匀。把试管放入37℃培养箱中培养4小时；将肉汤均匀涂布于MH琼脂平板上，37℃培养箱中培养18-24小时，计算活菌数。结果示于表9中。用无菌肉汤作阴性对照，试验各组经灭菌后，各组检测均为阴性。单纯肉汤亦无细菌生长。
表9不同方法灭菌后各组细菌数抽检结果比较（x±s）
| 灭菌方法 | 抽检数量(n) | 细菌数(个/件） | 阳性率(％) |
| 未灭菌组 | 35 | 105±3 | 100 |
| 消毒酒精组 | 30 | 0 | 0 |
| 环氧乙烷 | 30 | 0 | 0 |
| 紫外线组 | 30 | 0 | 0 |
| γ射线组 | 30 | 0 | 0 |
（不同灭菌方法对血管结扎夹降解性的影响）
根据上述注塑方法将合成例1制备血管结扎夹，然后分五组进行降解性能测试（未灭菌组、消毒酒精组、环氧乙烷组、紫外线组、γ射线组），比较不同灭菌方法对血管结扎夹降解性的影响。
同未灭菌组的结扎夹相比较，消毒酒精灭菌后聚合物特性粘数下降约5%；环氧乙烷灭菌后特性粘数下降约7%；紫外线照射4小时，特性粘数下降约21%；经辐射剂量为20kGy的γ射线照射灭菌后，特性粘数下降约16%。γ射线照射和紫外线辐射灭菌导致聚合物特性粘数的下降，差异具有显著性（P<0.05），即这两种灭菌法使聚合物降解明显；相反，酒精和环氧乙烷灭菌对聚合物的特性粘数下降没有显著性意义（P>0.05），即对聚合物降解的影响不明显。但是将灭菌后的结扎夹存放1周后，再进行特性粘数的测定，发现酒精灭菌后的聚合物特性粘数下降34%，紫外线的下降28%，环氧乙烷的下降8%，γ射线的下降16%。初步推断可能是酒精消毒后残留在结扎夹上的水分导致了结扎夹在存放过程中特性粘数的迅速下降，而经环氧乙烷和γ射线灭菌后，存放过程中结扎夹的特性粘数下降不明显。
（不同灭菌方法对血管结扎夹力学特性的影响）
根据上述注塑方法将合成例1制备血管结扎夹，然后分五组进行力学性能测试（未灭菌组、消毒酒精组、环氧乙烷组、紫外线组、γ射线组），比较不同灭菌方法对血管结扎夹力学特性的影响。采用台湾高铁拉力测试机GT-AI-3000对灭菌过的血管结扎夹进行锁合口的闭合力测试。结果示于表10中。
表10经不同灭菌方法处理后结扎夹的力学特性比较
| 灭菌方法 | 抽检数量(n) | 闭合力（N） | 一周后闭合力(N) |
| 未灭菌组 | 35 | 30.49±1.65 | 30.12±1.54 |
| 消毒酒精组 | 30 | 29.87±3.21 | 23.46±4.24 |
| 环氧乙烷组 | 30 | 29.65±2.65 | 28.74±2.56 |
| 紫外线组 | 30 | 24.21±6.15 | 23.61±5.31 |
| γ射线组 | 30 | 25.49±2.45 | 24.92±2.62 |
灭菌后，消毒酒精组、环氧乙烷组结扎夹的最大拉力与未灭菌组相比下降不明显，紫外线组、γ射线组下降明显。但是存放一周后，消毒酒精组结扎夹的最大拉力下降明显，甚至超过了紫外线组、γ射线组。可见使用消毒酒精对结扎夹灭菌，不利于结扎夹的储存。优选环氧乙烷、γ射线组灭菌。可以根据实际生产需要进一步优化灭菌方式和灭菌参数。
最后，还需要注意的是，以上仅是本发明的若干个具体实施例的列举。显然，本发明不限于以上具体实施例，还可以有许多变型。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变型，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种可吸收血管结扎夹，其中，所述可吸收血管结扎夹为单层的、V型结构，由包含生物可降解脂肪族聚酯材料的原料制备而成，所述血管结扎夹具有良好的生物相容性。
2.根据权利要求1所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述的V型结构包括上夹臂、下夹臂，所述上夹臂和下夹臂的一端相互连接在一起，所述上夹臂和下夹臂的另一端为锁合口部位，其由上夹臂的自由端上的锁钩结构和下夹臂的自由端上可供所述锁钩锁合的夹钩槽结构构成。
3.根据权利要求1或2所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述的V型结构的张开角度为0°~60°。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述的可吸收血管结扎夹V型结构的上夹臂上设有横向两列以上凸起的锁条，下夹臂上设有纵向一列以上凸起的锁条。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述的可吸收血管结扎夹V型结构的上夹臂与下夹臂的连接处设有一个弧形的空心槽。
6.根据权利要求5所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述的弧形空心槽为月牙形空心槽。
7.根据权利要求1所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯为对二氧环己酮、乙交酯、丙交酯、己内酯、三亚甲基碳酸酯中任一种的均聚物或它们中任意二种以上单体的共聚物，其粘均分子量为10万~80万。
8.根据权利要求7所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯为对二氧环己酮与选自乙交酯、丙交酯、己内酯、三亚甲基碳酸酯中的一种或一种以上的共聚物。
9.根据权利要求7或8所述的可吸收血管结扎夹，其中，所述生物可降解脂肪族聚酯可经氨基酸改性，所述氨基酸为选自谷氨酸、天冬氨酸中的一种或一种以上。
10.一种如权利要求1所述的可吸收血管结扎夹的制备方法，其中，所述结扎夹通过对包含生物可降解脂肪族聚酯材料的原料以下述条件进行熔融注塑制备而成，模具预热温度为25~60℃，注塑温度为100~120℃，射料压力为25~55巴，成型压力保持为20~50巴，保压时间为5~15秒。
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