CN102992974A - 一种2,4-二氯苯乙醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，涉及农药中间体的合成技术，特别涉及四氟醚唑的关键中间体2,4-二氯苯乙醛的合成方法，包括闭环、碱解、调酸和脱羧过程，本发明在闭环过程中采用乙酰乙酸乙酯取代通常采用的氯乙酸乙酯，有效的避免了氯原子容易与醇钠发生副反应的问题，提高了最终产物的含量和收率，从而降低了成本。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及农药中间体的合成技术，特别涉及四氟醚唑的关键中间体2,4-二氯苯乙醛的合成方法。
背景技术
四氟醚唑英文名称tetraconazole，化学名称：(RS)-2-(2,4-二氯苯基)-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基-1,1,2,2-四氟乙基醚，无色粘稠液体（原药为黄色至棕黄色液体）。
四氟醚唑属于三氮唑类杀菌剂，是一种高效、低毒、应用范围广的新型环保农药，具有很好的内吸性，可迅速地被植物吸收，并在内部传导，具有很好的保护和治疗活性，持效期6周，适宜禾谷类作物、蔬菜等。四氟醚唑可以防治白粉菌属、柄锈菌属、喙孢属、核腔菌属和壳针孢属菌引起的病害，既可茎叶处理，也可作种子处理使用。
2,4-二氯苯乙醛，纯品为白色或浅黄色固体，是合成四氟醚唑的关键中间体，其质量和收率直接决定四氟醚唑的质量及成本。目前，通常采用氯乙酸乙酯和2,4-二氯苯甲醛在醇钠的催化下制得，但是，由于氯乙酸乙酯中的氯原子容易与醇钠发生副反应，容易最终导致2,4-二氯苯乙醛含量降低。
发明内容：
针对上述问题，本发明提出了一种2,4-二氯苯乙醛的合成方法，采用本发明，可以有效避免副反应的发生，提高2,4-二氯苯乙醛的含量。
本发明包括闭环、碱解、调酸和脱羧过程，闭环过程中采用的原料为2,4-二氯苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，反应路线如下：
其具体步骤为：
（1）闭环
向有机溶剂中加入有机碱和2,4-二氯苯甲醛，搅拌溶解后滴加乙酰乙酸乙酯，滴毕，30-60℃保温反应至反应完全，过滤、滤液析晶得固体中间产物I；
（2）碱解
将中间产物I中加入无机碱性物质水溶液，20-40℃保温反应至反应完全；
（3）调酸
将上述反应完全的溶液加酸酸化至pH值为2-3，过滤，水洗，得固体中间产物II；
（4）脱羧
将上述中间产物II溶于溶剂中，加酸酸化至pH值为2-3，回流至反应完全，降温，调pH值至中性，萃取，蒸馏得2,4-二氯苯乙醛。
步骤（1）中所述的有机溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇或叔丁醇；有机碱为甲醇钠或乙醇钠或异丙醇钠或叔丁醇钠或叔丁醇钾。为了节约成本，本发明采用的有机碱为按照现有技术自制的有机碱溶液，其中有机碱的质量分数为5-25%。为了保证反应完全而且避免浪费以及发生其他副反应，闭环过程中，以摩尔比计，2,4-二氯苯甲醛：有机碱：乙酰乙酸乙酯=1:1.1-2.0:1.1-3.0。反应过程中，待乙酰乙酸乙酯滴加完毕，即升温至30-60℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全，一般需要3-4小时。反应完毕后，过滤除去盐，滤液于-5℃进行结晶，过滤，得到固体中间产物I。
将上述制得的中间产物I中加入无机碱性物质水溶液，20-40℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全，一般需要3-4小时。在碱解过程中，碱的用量过大不仅造成浪费，还容易引发副反应，用量过小则使得反应不完全，因此，该步骤中中间产物I与无机碱性物质的摩尔比为1:1-2，优选1:1.5。所述的无机碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种的混合物。该过程中采用的是无机碱性物质水溶液的形式，无机碱性物质水溶液浓度过大，碱性太强容易发生副反应，浓度过小，达不到反应的碱性，因此，该步骤中将无机碱性物质配置成质量分数为5%-20%的无机碱性物质水溶液。
碱解反应完毕，降温，并将上述反应完全的溶液加酸酸化至pH值为2-3，使得中间产物II充分析出，然后过滤，水洗即可；所述的酸为甲酸或乙酸或盐酸或硫酸。
将调酸后获得的中间产物II溶于溶剂中，加酸酸化至pH为2-3，回流至反应完全。所述的酸为甲酸或乙酸或盐酸或硫酸；所述的溶剂为水或甲醇或二甲苯。脱羧完毕，降温，为了避免后续处理过程中发生副反应，将整个体系的pH值采用氢氧化钠或者碳酸钠等调至中性，然后萃取，蒸馏得2,4-二氯苯乙醛。
综上所述，本发明采用乙酰乙酸乙酯代替氯乙酸乙酯，有效的避免了氯原子容易与醇钠发生副反应的问题，提高了最终产物的含量和收率，从而降低了成本。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
一种2,4-二氯苯乙醛的合成方法，其具体步骤为：
（1）闭环
向50ml甲醇中加入118.9g甲醇钠溶液（质量分数为5%），搅拌均匀后加入17.5g2,4-二氯苯甲醛，搅拌至全部溶解，然后向其中滴加14.3g乙酰乙酸乙酯，滴毕，60℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全，过滤，滤液降温至-5℃析晶，抽滤得固体中间产物I 22.7g，含量为85%，收率为87%。
（2）碱解
向13.1g中间产物I中加入34.6g碳酸钾水溶液（质量分数为20%），20℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全；
（3）调酸
将上述反应完全的溶液降至室温，加甲酸酸化至pH为2，析出固体，过滤，水洗，得固体中间产物II 9.9g，含量为90%，收率为85%；
（4）脱羧
将9.32g中间产物II溶于50ml水中，加甲酸酸化至pH为3，回流至反应完全，降至室温，用氢氧化钠液溶液调pH值至中性，萃取，蒸馏得2,4-二氯苯乙醛5.67g，含量70%，收率为75%。产品于低温、避光处保存。
实施例2
一种2,4-二氯苯乙醛的合成方法，其具体步骤为：
（1）闭环
向200ml乙醇中加入907g乙醇钠溶液（质量分数为15%），搅拌均匀后加入175g2,4-二氯苯甲醛，搅拌至全部溶解，然后向其中滴加390g乙酰乙酸乙酯，滴毕，40℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全，过滤，滤液降温至-5℃析晶，抽滤得固体中间产物I 229.8g，含量为83%，收率为88%。
（2）碱解
向13.1g中间产物I中加入212.7g碳酸钠水溶液（质量分数为5%），40℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全；
（3）调酸
将上述反应完全的溶液降至室温，加乙酸酸化至pH为3，析出固体，过滤，水洗，得固体中间产物II 9.4g，含量为85%，收率为80%；
（4）脱羧
将9.32g中间产物II溶于40ml水中，加甲酸酸化至pH为3，回流至反应完全，降至室温，用氢氧化钠液溶液调pH值至中性，萃取，蒸馏得2,4-二氯苯乙醛5.82g，含量66%，收率为77%。产品于低温、避光处保存。
实施例3
一种2,4-二氯苯乙醛的合成方法，其具体步骤为：
（1）闭环
向80ml异丙醇中加入123.1g异丙醇钠溶液（质量分数为10%），搅拌均匀后加入17.5g2,4-二氯苯甲醛，搅拌至全部溶解，然后向其中滴加26g乙酰乙酸乙酯，滴毕，50℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全，过滤，滤液降温至-5℃析晶，抽滤得固体中间产物I 22.5g，含量为81%，收率为86%。
（2）碱解
向13.1g中间产物I中加入63.2g碳酸氢钠水溶液(质量分数为10%），30℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全；
（3）调酸
将上述反应完全的溶液降至室温，加盐酸酸化至pH为3，析出固体，过滤，水洗，得固体中间产物II 10.3g，含量为88%，收率为88%；
（4）脱羧
将9.32g中间产物II溶于25ml甲醇中，加乙酸酸化至pH为2，回流至反应完全，降至室温，用氢氧化钠液溶液调pH值至中性，萃取，蒸馏得2,4-二氯苯乙醛5.90g，含量65%，收率为78%。产品于低温、避光处保存。
实施例4
一种2,4-二氯苯乙醛的合成方法，其具体步骤为：
（1）闭环
向150ml叔丁醇中加入625g叔丁醇钠溶液（质量分数为20%），搅拌均匀后加入175g2,4-二氯苯甲醛，搅拌至全部溶解，然后向其中滴加195g乙酰乙酸乙酯，滴毕，30℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全，过滤，滤液降温至-5℃析晶，抽滤得固体中间产物I 221.9g，含量为82%，收率为83%。
（2）碱解
向131g中间产物I中加入224.8g氢氧化钾水溶液(质量分数为15%），25℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全；
（3）调酸
将上述反应完全的溶液降至室温，加硫酸酸化至pH为2，析出固体，过滤，水洗，得固体中间产物II 99.4g，含量为86%，收率为85%；
（4）脱羧
将93.2g中间产物II溶于100ml二甲苯中，加盐酸酸化至pH为2，回流至反应完全，降至室温，用氢氧化钠液溶液调pH值至中性，萃取，蒸馏得2,4-二氯苯乙醛60.5g，含量68%，收率为80%。产品于低温、避光处保存。
实施例5
一种2,4-二氯苯乙醛的合成方法，其具体步骤为：
（1）闭环
向200ml叔丁醇中加入761g叔丁醇钾溶液（质量分数为25%），搅拌均匀后加入175g2,4-二氯苯甲醛，搅拌至全部溶解，然后向其中滴加325g乙酰乙酸乙酯，滴毕，45℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全，过滤，滤液降温至-5℃析晶，抽滤得固体中间产物I 235g，含量为84%，收率为90%。
（2）碱解
向131g中间产物I中加入227g氢氧化钠水溶液（质量分数为15%），35℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全；
（3）调酸
将上述反应完全的溶液降至室温，加甲酸酸化至pH为3，析出固体，过滤，水洗，得固体中间产物II 98.2g，含量为87%，收率为84%；
（4）脱羧
将93.2g中间产物II溶于100ml甲醇中，加硫酸酸化至pH为2，回流至反应完全，降至室温，用氢氧化钠液溶液调pH值至中性，萃取，蒸馏得2,4-二氯苯乙醛57.5g，含量69%，收率为76%。产品于低温、避光处保存。比较例1
一种2,4-二氯苯乙醛的合成方法，其具体步骤为：
（1）闭环
向50ml甲醇中加入118.9g甲醇钠溶液（质量分数为5%），搅拌均匀后加入17.5g2,4-二氯苯甲醛，搅拌至全部溶解，然后向其中滴加13.5g氯乙酸乙酯，滴毕，60℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全，过滤，滤液降温至-5℃析晶，抽滤得固体中间产物I 18.3g，含量为65%，收率为70%。
（2）碱解
向13.1g中间产物I中加入34.6g碳酸钾水溶液（质量分数为20%），20℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全；
（3）调酸
将上述反应完全的溶液降至室温，加甲酸酸化至pH为2，析出固体，过滤，水洗，得固体中间产物II 9.4g，含量为75%，收率为80%；
（4）脱羧
将9.32g中间产物II溶于50ml水中，加甲酸酸化至pH为3，回流至反应完全，降至室温，用氢氧化钠液溶液调pH值至中性，萃取，蒸馏得2,4-二氯苯乙醛4.91g，含量为60%，收率为65%。产品于低温、避光处保存。
比较例2
一种2,4-二氯苯乙醛的合成方法，其具体步骤为：
（1）闭环
向200ml乙醇中加入90.7g乙醇钠溶液（质量分数为15%），搅拌均匀后加入17.5g2,4-二氯苯甲醛，搅拌至全部溶解，然后向其中滴加36.8g氯乙酸乙酯，滴毕，40℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全，过滤，滤液降温至-5℃析晶，抽滤得固体中间产物I 20.9g，含量为75%，收率为80%。。
（2）碱解
向13.1g中间产物I中加入212.7g碳酸钠水溶液（质量分数为5%），40℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全；
（3）调酸
将上述反应完全的溶液降至室温，加乙酸酸化至pH为3，析出固体，过滤，水洗，得固体中间产物II 9.35g，含量为80%，收率为80%；
（4）脱羧
将9.32g中间产物II溶于40ml水中，加甲酸酸化至pH为3，回流至反应完全，降至室温，用氢氧化钠液溶液调pH值至中性，萃取，蒸馏得2,4-二氯苯乙醛4.54g，含量为55%，收率为60%。产品于低温、避光处保存。
将实施例1、2与比较例1、2分别进行对比，发现：采用乙酰乙酸乙酯时，每一步骤中所得产物的收率以及含量均高于采用氯乙酸乙酯时所得产物的收率以及含量。
Claims (9)
1.一种2,4-二氯苯乙醛的合成方法，包括闭环、碱解、调酸和脱羧过程，其特征在于：闭环过程中采用的原料为2,4-二氯苯甲醛和乙酰乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的2,4-二氯苯乙醛的合成方法，其特征在于：其具体步骤为：
（1）闭环
向有机溶剂中加入有机碱和2,4-二氯苯甲醛，搅拌溶解后滴加乙酰乙酸乙酯，滴毕，30-60℃保温反应至反应完全，过滤，滤液析晶得固体中间产物I；
（2）碱解
将中间产物I中加入无机碱性物质水溶液，20-40℃保温反应至反应完全；
（3）调酸
将上述反应完全的溶液加酸酸化至pH值为2-3，过滤，水洗，得固体中间产物II；
（4）脱羧
将上述中间产物II溶于溶剂中，加酸酸化至pH值为2-3，回流至反应完全，降温，调pH值至中性，萃取，蒸馏得2,4-二氯苯乙醛。
3.根据权利要求2所述的2,4-二氯苯乙醛的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述的有机溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇或叔丁醇；有机碱为甲醇钠或乙醇钠或异丙醇钠或叔丁醇钠或叔丁醇钾。
4.根据权利要求2所述的2,4-二氯苯乙醛的合成方法，其特征在于：步骤（1)中，以摩尔比计，2,4-二氯苯甲醛：有机碱：乙酰乙酸乙酯=1:1.1-2.0:1.1-3.0。
5.根据权利要求2所述的2,4-二氯苯乙醛的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述的中间产物I与无机碱性物质的摩尔比为1:1-2。
6.根据权利要求2所述的2,4-二氯苯乙醛的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述的无机碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种的混合物。
7.根据权利要求2所述的2,4-二氯苯乙醛的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述的无机碱性物质水溶液的质量分数为5%-20%。
8.根据权利要求2所述的2,4-二氯苯乙醛的合成方法，其特征在于：步骤（3）和（4）中所述的酸为甲酸或乙酸或盐酸或硫酸。
9.根据权利要求2所述的2,4-二氯苯乙醛的合成方法，其特征在于：步骤（4）所述的溶剂为水或甲醇或二甲苯。
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