CN102989014A - 基于第二代聚酰胺-胺树状大分子/金纳米颗粒的ct造影剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于第二代聚酰胺-胺树状大分子/金纳米颗粒的CT造影剂的制备方法,包括:称取末端为氨基的第二代聚酰胺-胺树状大分子溶于水溶液中,在水浴条件下加入氯金酸溶液,磁力搅拌反应3h;室温冷却后进行乙酰化处理;将反应后的溶液进行透析,冷冻干燥处理得到终产品;对产品进行体内、体外CT造影性能进行评价。本发明中涉及的产品制备过程简单环保,所得产品具有良好稳定性和细胞相容性,同时显示良好的体内CT造影效果。
Description
技术领域
本发明属纳米颗粒的生物医学应用领域,特别是涉及一种基于第二代聚酰胺-胺树状大分子/金纳米颗粒的CT造影剂的制备方法。
背景技术
CT(计算机断层扫描)技术因其优良的空间和密度分辨率而成为最为广泛的分子影像学手段之一,在临床上受到广泛的使用。虽然对骨组织具有良好的成像效果,但对于各个脏器等软组织,CT技术的应用却颇受限制。在具体使用过程中,常需造影剂的辅助。目前临床上使用的造影剂多为基于碘的小分子造影剂。这种造影剂存在体内循环时间短、具有潜在的肾脏毒性等缺点。因此,开发新型造影剂具有一定的必要性。至今,新型造影剂的开发更多关注的是金属纳米颗粒。这是因为金属纳米颗粒具有高于碘的原子序数,能显示更好的X-射线吸收系数。此外,纳米颗粒的尺寸使其能拥有延长的体内循环时间,更利于长时间体内造影。Ai等[Ai,K.,et al.,Large-Scale Synthesis of Bi2S3 Nanodots as a ContrastAgent for In Vivo X-ray Computed Tomography Imaging.Advanced Materials,2011.23(42):p.4886-4891.]以硫化铋纳米颗粒为造影剂,成功用于对大鼠的肝脏等器官的CT造影。
金纳米颗粒因其独特的表面等离子体吸收以及光散射特性正受到越来越广泛的关注。近年来,金纳米颗粒因其良好的生物相容性及优良的X-射线衰减特性而逐渐成为一种具有前景的CT造影剂。与传统的基于碘的小分子造影剂相比,金纳米颗粒具有显著的优势。首先,金具有较高的原子序数和电荷密度,表现出较高的X-射线衰减系数,更利于提供高质量的CT造影效果。其次,金纳米颗粒具有良好的生物相容性。再次,金纳米颗粒的表面易于修饰,可赋予其靶向特性及延长的体内循环时间。Wang等[Wang,H.,et al.,Computedtomography imaging of cancer cells using acetylated dendrimer-entrapped gold nanoparticles.Biomaterials,2011.32:p.2979-2988.]以第五代聚酰胺-胺树状大分子为模板,制备了具有良好生物相容性和稳定性的金纳米颗粒。该产品对小鼠肿瘤表现出一定的造影效果,具有潜在的CT造影应用前景。
树状大分子是一类合成的、结构可精确控制的有机大分子。其表面基团具有可修饰性,内部空腔可用以稳定金属纳米颗粒。与高代数的树状大分子不同,低代数的树状大分子因其代数低而具有开放式的结构,以及较少的表面基团,故用其作为金属纳米颗粒稳定剂的研究报道较少。但低代数树状大分子也具有其独特的性质,如价格低廉,结构更加精确可控。鉴于此,本专利采用末端氨基的第二代聚酰胺-胺(PAMAM)树状大分子为金纳米颗粒的稳定剂,研究其对金纳米颗粒的稳定作用以及探索所得纳米颗粒的生物医学应用。
金属纳米颗粒的制备方法多种多样,其中最常采用的是化学还原法。而本专利中使用的是绿色环保热还原法。整个制备过程中没有任何其它还原剂的添加。整个制备过程简单易行,具有很强的可操作性。
检索国内外有关金纳米颗粒用以CT造影方面的文献和专利结果发现:在本发明完成之前,还没有发现基于第二代聚酰胺-胺树状大分子/金纳米颗粒的CT造影剂的制备及其CT造影性能研究方面的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种树状大分子/金纳米颗粒的绿色环保的制备方法,该方法制备的树状大分子/金纳米颗粒具有良好的水溶液分散性和生物相容性。X-射线衰减强度测试结果表明,该产品表现出与传统造影剂碘海醇相近的X-射线衰减系数;体内造影实验表明,该产品表现出明显优于碘海醇的全身主要器官造影效果,具有潜在的CT造影应用前景。
本发明的一种基于第二代聚酰胺-胺树状大分子/金纳米颗粒的CT造影剂的制备方法,包括:
(1)以低代数的末端为氨基的第二代聚酰胺-胺树状大分子作为金纳米颗粒的稳定剂,配制摩尔浓度为2.5-3.5mM的水溶液,预热;
(2)在上述溶液中加入氯金酸溶液,其中树状大分子与氯金酸溶液中金的摩尔比为1:3,磁力搅拌;
(3)将反应后的溶液室温冷却之后,加入树状大分子末端氨基摩尔数6-12倍的三乙胺,搅拌10-30min;之后加入树状大分子末端氨基摩尔数5-10倍的乙酸酐,进行乙酰化反应,搅拌反应24h;随后透析,得到树状大分子稳定的金纳米颗粒。
所述步骤(2)中,加入氯金酸之前,树状大分子溶液要先预热20-40min,预热的温度为60℃。
所述步骤(2)中的磁力搅拌反应过程持续3-4h。
所述步骤(3)中的冷却时间为0.5-2h。
该方法中,通过水热合成法制备金纳米颗粒,所得产品具有良好的稳定性和CT造影效果。配制活性元素(金、碘)摩尔浓度为0.1mol/L的样品,以碘海醇作为对照,进行体内CT造影性能评价。
使用NMR(核磁共振)、UV-Vis(紫外可见光谱)、TEM(透射电子显微镜)、CT机表征本发明获得的树状大分子/金纳米颗粒的结果分别如下:
(1)NMR测试结果
NMR图谱表明树状大分子表面基团的类型以及数量。参照说明书附图1。附图1中出现在1.87ppm处的化学位移峰为乙酰基中甲基的特征峰。由此可证明树状大分子表面的氨基已通过乙酰化作用被转化为了乙酰基。
(2)UV-Vis测试结果
UV-Vis测试结果表明:本发明中制备得到的纳米颗粒在521nm处出现了明显的吸收峰。参照说明书附图2。这是金纳米颗粒的表面等离子体共振(SPR)峰,表明本发明中成功制备得到了金纳米颗粒。所得纳米颗粒在不同pH(5-8)和温度(4-50℃)条件下具有良好的稳定性。参照说明书附图3。
(3)TEM测试结果
TEM测试结果显示了金纳米颗粒的尺寸及尺寸分布。参照说明书附图4。乙酰化前金纳米颗粒的平均尺寸为5.5nm,;乙酰化后平均尺寸为5.6nm。乙酰化前后,金纳米颗粒的尺寸没有明显的改变。
(4)细胞毒性试验结果
细胞毒性试验结果表明在200-3000nM范围内,乙酰化后的树状大分子/金纳米颗粒显示良好的细胞相容性,与乙酰化前的产品相比有明显的提高。参照说明书附图5。
(5)体外X-射线衰减性能测试结果
体外X-射线衰减性能测试结果表明,树状大分子/金纳米颗粒与传统造影剂碘海醇相比,表现出相近的X-射线衰减系数。参照说明书附图6。与细胞共培养后,对细胞的CT值显示出一定的增强作用。参照说明书附图7。
(6)体内CT造影测试结果
体内CT造影测试结果表明,树状大分子/金纳米颗粒与传统造影剂碘海醇相比,表现出增强的肝脏等器官的造影效果,以及延长的体内停留时间。参见说明书附图8、图9,以及图10。
以第二代聚酰胺-胺树状大分子为稳定剂,通过水热合成法制备具有CT造影功能的树状大分子/金纳米颗粒,本发明涉及了三个基本原理:
(1)聚酰胺-胺树状大分子末端氨基的弱还原性。其还原性在加热条件下有所增强。
(2)水热合成法简单、易操作,绿色环保。
(3)金纳米颗粒对X-射线有良好的衰减能力,及延长的体内停留时间。
有益效果
(1)本发明的制备过程简单,实验条件温和,易于操作,具有扩大规模生产的可能性;
(2)本发明方法制备的金纳米颗粒具有良好的稳定性和生物相容性;
(3)制备得到的树状大分子/金纳米颗粒具有优于传统造影剂碘海醇的活体CT成像效果,为新型造影剂的开发打下了良好的实验基础。
附图说明
图1为本发明制备树状大分子/金纳米颗粒乙酰化后的NMR谱图;
图2为本发明制备的树状大分子/金纳米颗粒乙酰化前后的UV-Vis谱图;
图3为本发明制备的树状大分子/金纳米颗粒在不同pH(5-8)(a)和温度(4-50℃)(b)条件下的UV-Vis图谱。
图4为本发明制备的树状大分子/金纳米颗粒的TEM图片,以及相应的尺寸分布图。其中,乙酰化前(a,b)、乙酰化后(c,d);
图5为本发明制备的树状大分子/金纳米颗粒的细胞毒性试验结果;
图6为本发明制备的树状大分子/金纳米颗粒与碘海醇的体外X-射线衰减系数比较;
图7为本发明制备的树状大分子/金纳米颗粒的体外细胞CT造影结果;
图8为本发明制备的树状大分子/金纳米颗粒(a)与碘海醇(b)对大鼠肝脏、膀胱CT造影效果比较。
图9为本发明制备的树状大分子/金纳米颗粒(a)与碘海醇(b)对大鼠肾脏、脾脏CT造影效果比较。
图10为本发明制备的树状大分子/金纳米颗粒与碘海醇静脉注射后的体内主要器官CT值。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
取HAuCl450mg,溶于蒸馏水中,磁力震荡使之充分溶解均匀,配制成浓度为30mg/mL的溶液。取第二代聚酰胺-胺树状大分子(G2.NH2)162.97mg,溶于16mL蒸馏水中,磁力震荡使之充分溶解均匀。将该溶液置于60℃水浴中预热20min。取HAuCl4溶液2.061mL,加入预热好的树状大分子溶液中。温度维持在60℃,磁力搅拌反应3.0h。反应结束后,对所得溶液进行透析,蒸馏水(6次,2L/次)。然后进行冷冻干燥处理,得到乙酰化前的树状大分子/金纳米颗粒,-20℃保存。
UV-Vis测试结果表明:谱图中出现的吸收峰位于521nm(附图2)。这表明体系中成功制备了金纳米颗粒。TEM测试结果表明:制备得到的金纳米颗粒的尺寸分布为5.5±1.8nm(附图4)。乙酰化前的树状大分子/金纳米颗粒具有良好的单分散性,未出现团聚现象。
实施例2
取实施例1中制备的树状大分子/金纳米颗粒溶液(G2.NH2,74.48mg),室温冷却1h。加入三乙胺308.7μL,搅拌0.5h。之后,加入乙酸酐174.7μL,搅拌反应24h。反应结束后,用PBS缓冲液(3次,2L/次)和蒸馏水(3次,2L/次)对反应混和液进行透析,然后进行冷冻干燥处理,得到乙酰化后的树状大分子/金纳米颗粒,-20℃保存。
1H NMR谱图结果显示乙酰化反应后出现了乙酰甲基的峰(1.87ppm),表明乙酰化反应的成功进行(附图1)。UV-Vis测试结果表明:谱图中出现的吸收峰位于521nm(附图2)。这表明乙酰化后,金纳米颗粒的尺寸没有发生明显的改变。TEM测试结果表明:制备得到的金纳米颗粒的尺寸分布为5.6±1.8nm(附图4)。乙酰化后的树状大分子/金纳米颗粒具有良好的单分散性,未出现团聚现象。
实施例3
取制备得到的乙酰化后的树状大分子/金纳米颗粒,配制为0.2mg/mL的水溶液。之后,以0.1M的盐酸或氢氧化钠调节其pH值(5.0、6.0、7.0、8.0)。室温放置20min后,进行紫外测试。
取制备得到的乙酰化后的树状大分子/金纳米颗粒,配制为0.2mg/mL的水溶液。之后,放置于不同温度条件(4、室温20、37、50℃)下。稳定半小时后,进行紫外测试。
该产品在不同pH(5-8)和温度(4-50℃)条件下的紫外图谱没有发生明显的偏移和改变,表明其具有良好的稳定性(附图3)。
实施例4
取制备得到的乙酰化前、后的树状大分子/金纳米颗粒各3.21mg和4.05mg,用无菌PBS缓冲液配置成60000nM的母液。之后梯度稀释为2000,5000,10000,20000,30000nM的样品溶液。
取培养好的KB细胞种于96孔板中,按照1万细胞/孔的密度接种,每孔体积200μL。培养过夜后,加入上述各稀释梯度的样品,与细胞共培养24h。每个梯度用培养液稀释10倍,即每孔终浓度分别为200,500,1000,2000,3000nM。每个梯度做5个平行孔,以PBS缓冲液作为空白对照。随后用MTT法检测细胞活力。每孔加MTT溶液(5mg/mL)20μL,37℃孵化4h。之后除去孔中液体,加入二甲亚砜溶液200μL。摇床混匀20min。之后用酶标仪检测570nm处吸光度值。
MTT测试结果显示,乙酰化前的产品在试验浓度范围内,显示出一定的细胞毒性。同样以PBS作为空白对照,乙酰化后的产品在此范围内均不显示出细胞毒性。表明乙酰化能显著提高纳米颗粒的细胞相容性(附图5)。
实施例5
取制备得到的乙酰化后的树状大分子/金纳米颗粒,以蒸馏水为溶剂,配制金浓度为0.1M的母液。之后梯度稀释出0.08,0.06,0.04,0.02,0.01和0.005M的样品。同时,以临床用碘海醇为对照材料,以蒸馏水稀释出相应碘浓度的样品。之后,对这两组材料进行CT成像测试。
CT成像测试结果显示,在试验浓度范围内,树状大分子/金纳米颗粒表现出与碘海醇相近的X-射线衰减系数,二者具有相似的体外CT成像性能(附图6)。
实施例6
取培养好的KB细胞种于6孔板中,按照150万细胞/孔的密度接种,每孔体积2.5mL。培养过夜后,加入上述实施例3中各稀释梯度的样品,与细胞共培养3h。每个梯度稀释10倍,即每孔终浓度分别为200,500,1000,2000,3000nM。之后PBS洗三次,胰酶消化,分散于0.1mL PBS缓冲液中,进行CT成像测试。
CT成像测试结果显示,KB细胞吞噬纳米颗粒后,CT值有一定的提高(附图7)。
实施例7
取制备得到的乙酰化后的树状大分子/金纳米颗粒250mg,分散于无菌PBS缓冲液中,制备得到金浓度为0.1M的溶液。取大鼠一只(约170g),按照每千克体重0.47mmol金的剂量,尾静脉注射造影剂,进行活体CT成像实验。间隔时间点CT扫描。对扫描图片测量各主要器官的CT值。以碘海醇为对照,注射碘的剂量与金一致。
活体CT成像实验结果显示,所得纳米颗粒在30-45min左右显示最好的肝脏及脾脏造影效果。肾脏中有较少停留,膀胱中缓慢增加。相比之下,碘海醇对肝脏、脾脏几乎没有造影效果。相反,在肾脏中有较多停留。这可能会引起潜在的肾脏毒性。在5min左右,膀胱中即有大量富集,即将被泌尿系统排出体外(附图8,9)。这与测量到的各个器官的CT值相吻合(附图10)。总之,本发明制备的产品在体内循环时间长,未被泌尿系统迅速排出体外,表现出优于传统造影剂碘海醇的对肝脏等主要器官的CT造影效果。
Claims (4)
1.一种基于第二代聚酰胺-胺树状大分子/金纳米颗粒的CT造影剂的制备方法,包括:
(1)以低代数的末端为氨基的第二代聚酰胺-胺树状大分子作为金纳米颗粒的稳定剂,配制摩尔浓度为2.5-3.5mM的水溶液,预热;
(2)在上述溶液中加入氯金酸溶液,其中树状大分子与氯金酸溶液中金的摩尔比为1:3,磁力搅拌;
(3)将反应后的溶液室温冷却之后,加入树状大分子末端氨基摩尔数6-12倍的三乙胺,搅拌10-30min;之后加入树状大分子末端氨基摩尔数5-10倍的乙酸酐,进行乙酰化反应,搅拌反应24h;随后透析,得到树状大分子稳定的金纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的一种基于第二代聚酰胺-胺树状大分子/金纳米颗粒的CT造影剂的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中,加入氯金酸之前,树状大分子溶液要先预热20-40min,预热的温度为60℃。
3.根据权利要求1所述的一种基于第二代聚酰胺-胺树状大分子/金纳米颗粒的CT造影剂的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的磁力搅拌反应过程持续3-4h。
4.根据权利要求1所述的一种基于第二代聚酰胺-胺树状大分子/金纳米颗粒的CT造影剂的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中的冷却时间为0.5-2h。
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