CN102985824B - 生物标志物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供用于预测对癌症的化学放射线疗法的治疗效果以及癌症患者的预后的生物标志物及其测定方法。通过测定在化学放射线疗法治疗前从患有癌症的脊椎动物上采集的血液中的可溶性白介素6受体、MIP-1β和活化的纤溶酶原激活物抑制剂的浓度，可预测该个体具有的对癌症的化学放射线疗法治疗效果，通过测定可溶性白介素6受体的浓度，可判断该脊椎动物的预后。

Description

生物标志物
技术领域
本发明涉及用于判断对癌症患者的化学放射线疗法的适用性的生物标志物。
背景技术
据报道，在腺癌和扁平上皮癌患者中，通过在肿瘤去除手术前进行化学放射线疗法与仅依靠手术进行治疗的情况相比，癌患者的存活率提高（例如参见Thomas N.et al.,New England Journal of Medicine,1996Aug,15:462-467和Val Gebski et al.,Lancet Oncol.,2007Mar,8(3):226-234）。然而，已知存在对癌症的化学放射线疗法的治疗效果高的患者和治疗效果低的患者。如果能在实施治疗前对这些患者进行判别，则可选择对患者的治疗方法。
发明内容
发明要解决的问题
因此，本发明的目的是提供用于预测对扁平上皮癌的化学放射线疗法的治疗效果的生物标志物，以及预测接受化学放射线疗法的扁平上皮癌患者的预后的标志物。
解决问题的手段
即，本发明的生物标志物的特征在于，其为用于预测对扁平上皮癌的化学放射线疗法的治疗效果的生物标志物，其特征在于选自可溶性白介素6受体、巨噬细胞炎性蛋白质1β和活化的纤溶酶原激活物抑制剂。
本发明的生物标志物的特征在于，其为用于预测接受化学放射线疗法的扁平上皮癌患者的预后的生物标志物，为可溶性白介素6受体。
关于所述用于预测化学放射线疗法的治疗效果的生物标志物、以及用于预测接受化学放射线疗法的扁平上皮癌患者的预后的生物标志物，扁平上皮癌优选为头颈部扁平上皮癌或食道扁平上皮癌。
此外，关于用于预测接受化学放射线疗法的扁平上皮癌患者的预后的标志物，所述化学放射线疗法优选为术前化学放射线疗法。
本发明的生物标志物的浓度的测定方法的特征在于，测定在化学放射线疗法前采集的血液中的可溶性白介素6受体、巨噬细胞炎性蛋白质1β和活化的纤溶酶原激活物抑制剂中一种以上的生物标志物的浓度。
在本文中，关于生物标志物的浓度的测定方法，优选血液为扁平上皮癌患者的血液。此外，进一步优选使用生物标志物的特异性抗体测定生物标志物的浓度，最优选扁平上皮癌为头颈部扁平上皮癌或食道扁平上皮癌。
交叉引用
本申请主张基于2010年3月31日提交并申请的日本专利申请2010-83198的优先权，所述基础申请通过引用的方式包括在本说明书中。
附图说明
[图1]为示出本发明的一个实施例中、在通过术前化学放射线疗法的治疗效果为3级的食道扁平上皮癌患者群和治疗效果为1级或2级的食道扁平上皮癌患者群中、治疗开始9年后的存活率的图表。
[图2]为示出本发明的一个实施例中、在通过术前化学放射线疗法的治疗效果为1、2、3级的各患者群中、通过荧光微球分析系统测定的血液中可溶性白介素6受体（sIL6R）浓度的图表。
[图3]为示出本发明的一个实施例中、在通过术前化学放射线疗法的治疗效果为1、2、3级的各患者群中、通过荧光微球分析系统测定的血液中巨噬细胞炎性蛋白质1β（MIP-1β）浓度的图表。
[图4]为示出本发明的一个实施例中、在通过术前化学放射线疗法的治疗效果为1、2、3级的各患者群中、通过荧光微球分析系统测定的血液中活化的纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）浓度的图表。
[图5]为示出本发明的一个实施例中、在通过术前化学放射线疗法的治疗效果为1、2、3级的各患者群中、通过夹心ELISA法测定的血液中sIL6R浓度的图表。
[图6]为示出本发明的一个实施例中、在将通过荧光微球分析系统测定的血液中sIL6R浓度为30ng/ml作为阈值而分组的食道扁平上皮癌患者中、治疗开始后存活率的图表。
[图7]为示出本发明的一个实施例中、在将通过夹心ELISA法测定的血液中sIL6R浓度为30ng/ml作为阈值而分组的食道扁平上皮癌患者中、治疗开始后存活率的图表。
具体实施方式
以下一边列举实施例一边详细说明基于上述见解而完成的本发明的实施方式。
在对实施方式和实施例无特别说明的情况下，使用J.Sambrook，E.F.Fritsch&T.Maniatis(Ed.),Molecular cloning,a laboratory manual(3rd edition),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2001);F.M.Ausubel,R.Brent,R.E.Kingston,D.D.Moore,J.G.Seidman,J.A.Smith,K.Struhl(Ed.),Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley&Sons Ltd.等方案集记载的标准方法，或所述方法的经修饰或改变的方法。此外，在使用市售试剂盒和测定装置的情况下，如无特别说明，使用其中所附的说明。
另外，本发明的目的、特征、优点和所述构思通过本说明书的记载对本领域技术人员是显而易见的，根据本说明书的记载，本领域技术人员能够容易地再现本发明。下文记载的本发明的实施方式和具体的实施例等代表本发明的优选实施方案，为示例或说明目的而示出，本发明不限于此。本领域技术人员会明了，在本说明书公开的本发明的主旨和范围内，可基于本说明书的记载而作出各种修改。
生物标志物
在本说明书中，用于预测对癌症的化学放射线疗法的治疗效果的生物标志物（也称为治疗效果预测标志物）包括用于抽取出患有化学放射线疗法的治疗效果高的癌症的患者（著效群）的生物标志物（著效标志物）、用于抽取出患有化学放射线疗法的治疗效果低的癌症的患者（非著效群）的生物标志物（非著效标志物）。此外，用于预测接受化学放射线疗法的扁平上皮癌患者的预后的生物标志物（也称为预后预测标志物）是用于辨别在化学放射线疗法后接受外科癌去除手术的患者中、预后长的患者和预后短的患者的生物标志物。
在本说明书中，所谓“化学放射线疗法”可为仅单独进行“化学放射线疗法”的治疗方法、手术前进行的“术前化学放射线疗法”或手术后进行的“术后化学放射线疗法”、或与手术以外的其他治疗方法结合进行的化学放射线疗法。此外，“化学放射线疗法”优选为通过给予抗癌药物等的“化学疗法”与通过放射线照射的“放射线疗法”二者的结合的治疗方法，但是也可为通过化学疗法或放射线疗法中任一种的治疗方法。在化学疗法中，抗癌药物的种类没有特别限制，只要是本领域技术人员公知的抗癌药物即可，例如，可为氟尿嘧啶、CDDP等。抗癌药物的给药量、给药时程等根据抗癌药物的种类或患者的状况进行选择，也可共同给予多种抗癌药物。在放射线疗法中，放射线强度、放射时间等在癌症治疗中通常使用的范围内，没有特别限制。
在本文中，本说明书中的癌症指的是源自上皮细胞的癌症、非源自上皮细胞的肿瘤、血液癌症等新生物（neoplasm），不根据其进展程度进行限制。作为通过化学放射线疗法的治疗效果的预测对象和预后预测对象，优选扁平上皮癌，更优选头颈部扁平上皮癌或食道扁平上皮癌，最优选食道扁平上皮癌。作为头颈部扁平上皮癌，例如可以列举鼻腔癌、上颌癌、上颌窦癌、舌癌、口腔底癌、牙龈癌、颊粘膜癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌。此外，作为食道扁平上皮癌，例如可以列举上部食道癌、中部食道癌、下部食道癌。另外，口腔粘膜上皮和食道粘膜上皮是胚胎学和组织学中的同一类别的上皮组织。
本发明的治疗效果预测标志物为可溶性白介素6受体（也称为sIL6R）、巨噬细胞炎性蛋白质1β（也称为MIP-1β）和活化的纤溶酶原激活物抑制剂（也称为PAI-1）。通过测定在用化学放射线疗法治疗前从患有癌症的脊椎动物上采集的血液中的治疗效果预测标志物的含量，可预测该个体具有的化学放射线疗法对癌症的治疗效果。
此外，本发明的预后预测标志物为可溶性白介素6受体（sIL6R）。因此，可溶性白介素6受体既可作为治疗效果预测标志物也可作为预后预测标志物有效地使用。
生物标志物的测定方法
成为生物标志物的测定对象的动物，只要是存在本发明的生物标志物中至少一种的脊椎动物即可，可以是人也可以是人以外的动物，优选人、小鼠、大鼠、狗、猫、马、羊、兔、猪、猴等哺乳动物，最优选人。此外，脊椎动物的年龄、性别没有限制。以下，以人患者为例进行说明。
在测定生物标志物之前，优选预先对用于测定的血液进行预处理。例如，优选通过静置或离心分离等从血液中分离血清或血浆，将取出的血清或血浆用于测定。
本发明的生物标志物的测定，可仅测定任意一种，也可同时测定多种生物标志物，或者也可顺序地测定多种生物标志物，本领域技术人员可根据测定方法、血液量等进行合适地确定。此外，也可同时测定本发明的生物标志物的含量和一种以上其他物质的含量或浓度。
采集的血液中所含有的生物标志物的含量可根据公知的方法进行测定。例如，使用生物标志物的特异性抗体，通过直接竞争法、间接竞争法、夹心法等ELISA（enzyme-linked immunosorbent assay）法、RIA（radioimmunoassay）法、流式细胞仪法、免疫层析法等公知的方法，可测定生物标志物的含量。在这种情况下，生物标志物的特异性抗体可为多克隆抗体，也可为单克隆抗体，而对其所来源的动物种类没有限制。此外，抗体包括由免疫球蛋白全长构成的抗体和部分抗体。部分抗体是指含有抗原结合部位、具有抗原结合活性的抗体片段，可示例Fab片段或F（ab’）2片段。此外，用标记物质标记抗体的情况下，作为标记物质，指的是例如，荧光物质（例如，FITC、若丹明、鬼笔环肽等）、金等胶体粒子、Luminex（注册商标，Luminex公司）等的荧光微球、重金属（例如金、铂等）、色素蛋白质（例如，藻红蛋白、藻蓝蛋白等）、放射性同位素（例如，3H、14C、32P、35S、125I、131I等）、酶等（例如，过氧化物酶、碱性磷酸酶等）、生物素、链霉亲和素等物质，但不限于此。
例如，列举通过夹心ELISA法测定的情况的一个实例。首先，将生物标志物的特异性抗体（抗体1）固定于微孔板等固相上。当对该固相添加血清时，血清中的生物标志物与抗体结合，形成免疫复合物。将剩余的血清除去后，添加识别与抗体1不同表位的、用标志物质标记的抗体（抗体2），与生物标志物结合。将剩余的抗体2洗净除去后，测定在微孔板上残存的标记物质的量。预先作出示出向微孔板添加的标志物量与残存标记物质的量的关系的校准曲线，使用该校准曲线，可算出血液中的标志物量。
此外，作为流式细胞仪法的一个实例，列举通过荧光微球分析系统Luminex（日立软件）测定的情况的一个实例。首先，将生物标志物的特异性抗体（抗体1）通过荧光微球进行标记。当将该标记抗体与血清混合时，血清中的生物标志物与抗体结合，形成免疫复合物。此处，当添加识别与生物标志物的特异性抗体1不同表位的、经生物素标记的生物标志物特异性抗体（抗体2）时，抗体2与已经与抗体1结合的生物标志物进一步结合。进而，当添加抗生物素蛋白化荧光色素时，与标记抗体2的生物素结合，形成抗生物素蛋白-生物素复合物。当将该样品用于流式细胞仪时，根据荧光微球的荧光波长来指定微球。然后，由指定的微球表面的荧光量的测定值来对生物标志物量进行定量。另外，在本方法中，通过具有不同的激发波长的荧光色素，分别标记不同的生物标志物的特异性抗体（抗体1），由此可同时测定多种生物标志物。
生物标志物的使用方法
本发明的生物标志物的使用方法例如包括以下的方案。
<预测化学放射线疗法的治疗效果的方法>
通过测定在用化学放射线疗法治疗前从患有癌症的脊椎动物上采集得到的血液中的生物标志物的含量，可预测该个体具有的化学放射线疗法对癌症的治疗效果。
在本文中，生物标志物的含量优选指的是生物标志物的绝对浓度，但是也可为与生物标志物的绝对浓度相关、能比较各个体的绝对浓度的值而没有限制，可为用于知晓相对浓度、或每单位体积的重量、或绝对浓度而测定的原始数据等。
sIL6R、MIP-1β和PAI-1是用于预测化学放射线疗法是否著效的有效治疗效果预测标志物。例如，在某些患者群中，调查化学放射线疗法前血液中的生物标志物的含量。其后，调查通过化学放射线疗法的治疗效果，分为治疗效果高的著效群和治疗效果低的非著效群，设定各群体中生物标志物的血液中含量的范围。在本文中，“治疗效果高”或“治疗效果低”的判断，可按照参照本领域技术人员公知的技术而确定的预定标准进行。例如，在对食道扁平上皮癌进行的化学放射线疗法的情况下，可这样判断：获得由病理组织学的判断基准（食道癌处理条款第10版）规定的3级治疗效果的情况为治疗效果高，仅获得2级以下治疗效果的情况为治疗效果低。对于作为预测对象的患者，调查生物标志物的血液中含量，调查落入哪个范围。该结果是，例如，在著效群范围内的情况下，能适用化学放射线疗法，在非著效群范围内的情况下或不在著效群范围内的情况下，不能适用化学放射线疗法。
或者，也可不设定范围，为预测是否著效，确定在用化学放射线疗法治疗前采集的血液中生物标志物含量的阈值。阈值的确定方法可依据本领域技术人员的常规方法而没有特别限制，但是也可以这样的方式确定阈值：以不足阈值的第1给定比例包含著效患者，以阈值以上的第2给定比例包含非著效患者。优选以既提高第1给定比例又提高第2给定比例的方式设定阈值，优选50%以上，更优选70%以上，进一步优选90%以上，最优选100%。当将二者的值较高地设定时，特异性（specificity）和灵敏度（sensitivity）将提高。因此，通过以提高特异性和灵敏度二者的方式来设定阈值，对于作为预测对象的患者，可以较高的概率判断著效和非著效。例如，它们的值优选为50%以上，更优选为70%以上，进一步优选为90%以上，最优选为100%。在确定阈值时，或者可使用SAS公司的统计软件JMP等，求出使判断的卡方值最佳的值。具体地，例如，可将阈值设定为sIL6R的血液中浓度为10-35ng/ml，但更优选将阈值设定为20-30ng/ml。
具体地，例如，可将阈值设定为sIL6R的血液中浓度为10-35ng/ml，不足阈值的患者群为著效群体，阈值以上的患者群为非著效群，但是优选将阈值设定为20-30ng/ml，最优选将阈值设定为30ng/ml。另外，将阈值设定为MIP-1β的血液中浓度为10-200pg/ml，不足阈值的患者群为著效群，阈值以上的患者群为非著效群，但是优选将阈值设定为50-150pg/ml。此外，将阈值设定为PAI-1的血液中浓度为100-60000pg/ml，阈值以上的患者群为著效群，不足阈值的患者群为非著效群，但是更优选将阈值设定为20000-50000pg/ml。
此外，考虑到治疗效果预测的准确度，优选为标志物量的范围或标志物量的阈值的设定而进行的测定中提供的血液的来源动物和预测对象动物为相同的动物种类且患有同种的癌症。
此外，本发明的生物标志物也可组合2种以上的标志物而使用。此外，通过本发明的治疗效果预测标志物进行的治疗效果的预测也可与其他癌症诊断方法组合进行，出于简便性，优选与其他血液标志物组合。
<治疗后的预后的预测方法>
在患有癌症、并在化学放射线疗法前采血后通过外科手术去除癌的脊椎动物中，通过测定所采集的血液中的生物标志物的含量，可预测该个体具有的预后。
癌症患者的预后由治疗开始后的存活年数来反映，为此，例如，对于人，可这样判断：治疗开始后存活5年的情况为预后良好，治疗开始后不足5年死亡的情况为预后不良。
sIL6R也为可有效地识别预后长的患者以及预后短的患者的预后预测标志物。此外，预后预测标志物的血液中浓度的范围或阈值可以与“预测化学放射线疗法的治疗效果的方法”所记载的相同的方法设定，根据所述方法预测预后即可。
实施例
[实施例1]本实施例示出对癌组织的化学放射线疗法的治疗效果与患者的存活率有关。
在东京医科大学医院消化器官外科儿科，对进行性食道扁平上皮癌患者（37名）进行术前化学放射线疗法，在这4周后进行食道切除手术。对于化学疗法，使用氟尿嘧啶和CDDP，放射线疗法通过Linac（直线加速器）进行电子线照射。
此外，化学放射线疗法持续进行4周，每周从第一天至第五天连续进行。每天给药氟尿嘧啶（5-FU，协和发酵キリン股份有限公司）350mg/m2（患者体表面积）、CDDP（日本化药）5mg/m2（患者体表面积），在全部治疗期间分别给药共计7000mg/m2以及共计100mg/m2。此外，每天照射放射线2Gy，全部治疗期间照射共计40Gy。
将在食道切除手术时切除的组织用于病理组织检查，根据病理组织学的判定基准（食道癌处理条款第10版，参见表1），判定术前化学放射线疗法的治疗效果。此外，对于上述37名食道扁平上皮癌患者，跟踪最长至治疗开始9年后的存活情况。
表1
对于37名食道扁平上皮癌患者，通过病理组织检查得到的化学放射线疗法的治疗效果分为3级患者和1级或2级患者，各群体中的男女性别、年龄、癌占据部位、病期分类在表2中示出。
表2
（有关该表的“占据部位”和“病期分类”，参见Hayashida Y,HondaK,Osaka Y,Hara T,Umaki T,Tsuchida A,Aoki T,Hirohashi S,YamadaT.Possible prediction of chemoradiosensitivity of esophageal cancer byserum protein profiling.Clin.Cancer Res.2005Nov 15:11(22):8042-7）。
如表2所示，在化学放射线疗法后，根据病理组织检查判定为3级的患者为7名，另一方面，判定为1级或2级的患者为30名。对于这些患者，示出最长至约9年后的存活率的图表在图1中示出。
如图1所示，根据化学放射线疗法获得3级效果的患者群中9年存活率为约80%，另一方面，获得1级或2级效果的患者群中9年存活率为约20%。如此，显示出化学放射线疗法的治疗效果与患者的存活率相关。
[实施例2]本实施例示出可通过生物标志物sIL6R、MIP-1β和PAI-1预测化学放射线疗法的治疗效果。
对于在化学放射线疗法前预先从上述食道扁平上皮癌患者上采集的血液，通过荧光微球分析系统Luminex（日立软件公司）或夹心ELISA法，测定sIL6R、MIP-1β、PAI-1三种生物标志物。
通过荧光微球分析系统Luminex测定
sIL6R的测定使用Biosource公司的Extracelular Luminex Kit sIL6R（商品号LHR0061）、MIP-1β的测定使用Biosource公司的ExtracelularLuminex Kit MIP-1β（商品号LHC1051）、PAI-1的测定使用R&D公司的PAI-1,Human,Fluorokine MAP kit（商品号LOB1359），在日立软件中进行委托解析。
图2A、B示出1、2、3级的群体的各患者中的sIL6R浓度，与1+2级患者群比较，3级患者群的sIL6R浓度明显较低。
图3示出1、2、3级的群体的各患者中的MIP-1β浓度，与1+2级患者群比较，3级患者群的MIP-1β浓度明显较低。
图4示出1、2、3级的群体的各患者中的PAI-1浓度，与1+2级患者群比较，3级患者群的PAI-1浓度明显较高。
通过夹心ELISA法测定
通过使用Quantikine Human IL-6sR Immunoassay（R&D systems公司）的夹心ELISA法，用SRL委托测定血液中sIL6R浓度。
如图5所示，在通过夹心ELISA法测定的情况下，与非著效群（1、2级）相比，著效群（3级）的sIL6R浓度也明显较低。
如此，sIL6R、MIP-1β和PAI-1的血液中浓度在化学放射线疗法的治疗效果著效的群体（3级）和非著效的群体（1、2级）中明显不同。因此，使用这些生物标志物可预测化学放射线疗法的治疗效果。
然而，对于sIL6R与MIP-1β，在著效群中的浓度分布与非著效群中的分布重叠。因此，这些标志物特别地对于发现化学放射线疗法为非著效的个体是有效的。例如，将著效群中的sIL6R与MIP-1β的浓度的最高值作为阈值，通过鉴定浓度比该阈值高的个体，可有效地识别非著效的个体。关于浓度比该阈值低的个体，因为化学放射线疗法有效的概率变高，因此也可进行化学放射线疗法，但是优选根据情况进行判断。
另一方面，非著效群中的PAI-1的浓度分布与著效群中的PAI-1的分布重叠。因此，该标志物特别地对于发现化学放射线疗法为著效的个体是有效的。例如，将非著效群中的PAI-1的浓度的最高值作为阈值，通过鉴定浓度比该阈值高的个体，可有效地识别著效的个体。关于浓度比该阈值低的个体，因为化学放射线疗法无效的概率变高，也可不进行化学放射线疗法，但是优选根据情况进行判断。
[实施例3]本实施例示出通过本发明的生物标志物可预测患者的预后。
关于实施例2中的通过荧光微球分析系统或夹心ELISA法测定的sIL6R浓度，将30ng/ml作为阈值。此时，关于血液中浓度比阈值高的高sIL6R群体和血液中浓度比阈值低的低sIL6R群体，示出至治疗开始最长6年后或9年后的存活率的图表分别示于图6和图7中。
在通过荧光微球分析系统进行的测定中，判定18个病例为高sIL6R群，19个病例为低sIL6R群。6年存活率在高sIL6R群体中为约25%，与之相比，在低sIL6R群体中为约90%，明显较高（P=0.0012，long-rank检验）。此外，6年后的著效标志物的灵敏度为77%，特异性为89%。
此外，在通过夹心ELISA法进行的测定中，也判定18个病例为高sIL6R群体，19个病例为低sIL6R群体。9年后存活率在高sIL6R群体中为约15%，与之相比，在低sIL6R群体中为约60%，明显较高（P=0.042，long-rank检验）。此外，9年后的著效标志物的灵敏度为78%，特异性为57%。
如此，通过本发明的生物标志物sIL6R，可预测患者的预后。
[实施例4]本实施例示出sIL6R仅反映在食道扁平上皮癌患者中通过化学放射线疗法的治疗效果或预后，而不反映其他因素。
关于表2示出的食道扁平上皮癌患者，通过Cox比例风险回归分析来确认年龄、性别、癌占据部位、病期分类各因素与sIL6R的血液中浓度是否有关。分析结果在表3和4中示出。
表3
表4
以上结果显示，sIL6R为与患者的年龄、性别、癌占据部位无关的生物标志物，与病期分类有关。
工业适用性
可提供用于判断对癌症患者的化学放射线疗法的适用性的生物标志物及其测定方法。

Claims (6)

1.一种用于测定生物标志物的浓度的抗体用于制备预测对扁平上皮癌的化学放射线疗法的治疗效果的试剂的用途，所述抗体为所述生物标志物的特异性抗体，并且所述生物标志物选自可溶性白介素6受体、巨噬细胞炎性蛋白质1β和活化的纤溶酶原激活物抑制剂。
2.一种用于测定生物标志物的浓度的抗体用于制备预测接受化学放射线疗法的扁平上皮癌患者的预后的试剂的用途，所述抗体为所述生物标志物的特异性抗体，并且所述生物标志物为可溶性白介素6受体。
3.权利要求1或2的用途，其中所述扁平上皮癌为头颈部扁平上皮癌或食道扁平上皮癌。
4.权利要求2的用途，其中所述化学放射线疗法为术前化学放射线疗法。
5.一种用于测定生物标志物的浓度的抗体用于制备预测对扁平上皮癌的化学放射线疗法的治疗效果的试剂盒的用途，所述抗体为所述生物标志物的特异性抗体，并且所述生物标志物选自可溶性白介素6受体、巨噬细胞炎性蛋白质1β和活化的纤溶酶原激活物抑制剂。
6.一种用于测定生物标志物的浓度的抗体用于制备预测接受化学放射线疗法的扁平上皮癌患者的预后的试剂盒的用途，所述抗体为所述生物标志物的特异性抗体，并且所述生物标志物为可溶性白介素6受体。
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