CN102985421A - 作为pi3k抑制剂用于治疗癌症和免疫-炎性疾病的萘啶衍生物 - Google Patents

作为pi3k抑制剂用于治疗癌症和免疫-炎性疾病的萘啶衍生物 Download PDF

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CN102985421A CN2011800271991A CN201180027199A CN102985421A CN 102985421 A CN102985421 A CN 102985421A CN 2011800271991 A CN2011800271991 A CN 2011800271991A CN 201180027199 A CN201180027199 A CN 201180027199A CN 102985421 A CN102985421 A CN 102985421A
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Abstract

本发明描述了式(I)和(II)的化合物：或其可药用盐，其中：R1是含氮的5至7元杂芳基或杂环；R2和R3各自独立地是(LQ)mY。所述化合物是PI3K抑制剂并且可用于治疗癌症和免疫-炎性疾病。

Description

作为PI3K抑制剂用于治疗癌症和免疫-炎性疾病的萘啶衍生物
技术领域
本发明涉及1，6-萘啶，其作为PI3K的抑制剂而发挥作用，用于治疗癌症和免疫-炎性疾病。
背景技术
磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinases，PI3K)构成了参与调节控制一系列细胞过程之信号转导途径网络的脂质激酶家族。PI3K分为三个不同的亚家族，根据其底物特异性而命名为I类、II类和III类。IA类PI3K具有与三个调节亚单位ρ85α、ρ85β或ρ55δ之一复合的p110α、p110β或p110δ催化亚单位。IA类PI3K由受体酪氨酸激酶、抗原受体、G-蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors，GPCR)以及细胞因子受体激活。IA类PI3K主要生成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(phosphatidylinositol-3，4，5-triphosphate，PI(3，4，5)P3)，其是激活下游靶标AKT的第二信使。AKT生物激活的结果包括肿瘤细胞发展、增殖、存活和生长，并且有重要证据表明PI3K/AKT途径在很多人癌症中失调。此外，PI3K活性与内分泌、心血管疾病、免疫疾病和炎症有关。
能够调节PI3K活性的化合物在癌症和免疫与炎性疾病(尤其是器官移植排斥)中具有重要的治疗潜力。
发明内容
本发明是式I或II的化合物
Figure BDA00002506150600021
或其可药用盐，其中：
R1是含氮的5至7元杂芳基或杂环；
R2和R3各自独立地是(LQ)mY；
L各自独立地是直接键合、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、亚芳基或C3-C10环亚烷基；
Q各自独立地是直接键合、杂亚芳基、-O-、-NR6-、-C(O)-、-C(O)NR6-、-SO2-、-SO2-NR6-、-N-C(O)-NR6-、-N-SO2-NR6、卤素、-C(卤素)a(R6 (2-a))-、-NR4R5-、-C(O)NR4R5，其中R4及R5和与其相连的氮一起形成5至7元杂环连接基团；
m是0至5；
Y是H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、C3-C10环烷基、杂芳基、-OR6、-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-SO2-R6、-SO2-N(R6)2、-N-C(O)-N(R6)2、-N-SO2-N(R6)2、卤素、-C(卤素)bR6 (3-b)、-NR4R5-C(O)NR4R5，其中R4及R5和与其相连的氮一起形成5至7元杂环；
b是1至3；
a是1或2；并且
R6各自独立地是H、C1-C10烷基、芳基或杂芳基。
具体实施方式
本文中所使用的烷基意为C1-C10烷基，其可以是直链的或支链的。优选地，所述烷基是C1-C6烷基部分。更优选地，所述烷基是C1-C4烷基部分。实例包括甲基、乙基、正丙基和叔丁基。所述烷基可以是二价的，例如亚丙基。
本文中所使用的环烷基含3至10个碳原子。所述环烷基可以是一价或二价的。所述环烷基可以是单饱和或双饱和的。所述环烷基可以任选地是以最多3个取代基取代的，所述取代基独立地选自：C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和双C1-C3-烷基氨基磺酰基。所述环烷基可含最多3个双键。
本文中所使用的烯基意为C2-C10烯基。优选地，所述烯基是C2-C6烯基。更优选地，所述烯基是C2-C4烯基。烯基基团可以是单饱和或双饱和的，更优选单饱和的。实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基和1-丁烯基。所述烯基可以是二价的，例如亚丙烯基。
本文中所使用的炔基是C2-C10炔基，其可以是直链或支链的。优选地，所述炔基是C2-C4炔基基团或部分。所述炔基可以是二价的。
C1-C10烷基、环烷基C2-C10烯基和C2-C10炔基中的每一个可任选地被彼此所取代，即C1-C10烷基任选地被C2-C10烯基所取代。它们还可任选地被芳基、环烷基(优选C3-C10)、芳基或杂芳基所取代。
本文中所使用的芳基意为单环、双环或三环的一价或二价芳香基团(例如，苯基、联苯基、萘基、蒽基)，其可任选地被最多5个取代基所取代，所述取代基优选地选自：C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
本文中所使用的杂芳基意为含最多4个选自氧、氮和硫之杂原子的单环、双环或三环的一价芳香基团(例如，噻唑基、四唑基、咪唑基、
Figure BDA00002506150600031
唑基、异
Figure BDA00002506150600041
唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基)，所述基团任选地被最多3个优选地选自以下的取代基所取代：C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
本文中所使用的杂环是含最多4个选自氧、氮和硫之杂原子的一价或二价碳环基团。所述杂环可以是单饱和或双饱和的。所述基团可任选地被最多3个独立地选自以下的取代基所取代：C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
本文中所使用的上述基团可以跟随有后缀-ene(“基”改为“亚基”)。这意味着该基团是二价的，即连接基团。
优选地，R1是
Figure BDA00002506150600042
更优选地，R1是
Figure BDA00002506150600051
优选地，R2是H。
优选地，R3是经取代的芳基。
优选地，R3是以至少一个C1-C3羟烷基取代的芳基。
优选地，R3是以至少一个(NR6)2基团取代的芳基。
优选地，R3是(C1-C10亚烷基)-NR6-芳基。
优选地，R3是含至少一个氮原子的双环杂芳基。
优选地，m是0、1或2。
优选地，本发明的化合物具有以下任一的结构：
Figure BDA00002506150600061
本发明的药物组合物通常包含最多85wt％的本发明化合物。更通常地，所述组合物包含最多50wt％的本发明化合物。优选的药物组合物是无菌且无热原的。此外，本发明所提供的药物组合物通常包含为基本上纯的光学异构体的本发明化合物。优选地，所述药物组合物包含本发明化合物的可药用盐形式。
本文中所使用的可药用盐是与可药用酸或碱的盐。可药用酸包括无机酸(例如，盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸或硝酸)和有机酸(例如，柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、硬脂酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)。可药用碱包括碱金属(例如，钠或钾)和碱土金属(例如，钙或镁)的氢氧化物和有机碱(例如，烷基胺、芳基胺或杂环胺)。
为避免疑问，本发明还包括前药，其在体内反应从而产生本发明的化合物。
可通过对于本领域技术人员来说显而易见的合成路线(例如，基于实施例)来制备本发明的化合物。
可以以多种剂型施用本发明的化合物和包含所述化合物的组合物。在一个实施方案中，可以以适于经口、经直肠、肠胃外、鼻内或经皮施用或者通过吸入或通过栓剂施用的形式来配制包含本发明化合物的药物组合物。典型的施用途经是肠胃外、鼻内或经皮施用或者通过吸入施用。
可经口施用本发明的化合物，例如作为片剂、锭剂(troche)、糖锭剂(lozenge)、水混悬剂或油混悬剂、可分散的散剂(dispersible powder)或颗粒剂而施用。本发明优选的药物组合物是适于经口施用的组合物，例如片剂和胶囊剂。
本发明的化合物还可肠胃外(无论是皮下、静脉内、肌内、胸骨内、经皮或通过输注技术)施用。所述化合物还可作为栓剂而施用。
本发明的化合物还可通过吸入而施用。与很多通过经口途径给予的药物相比，吸入药物的优势在于其直接递送至血液供应丰富的区域。因此，吸收非常迅速，因为肺泡具有巨大的表面积和丰富的血液供应并且绕过首过代谢。另一个优势可以是治疗肺系统的疾病，从而通过吸入而递送药物，将其递送至需要治疗之细胞附近。
本发明还提供包含此类药物组合物的吸入装置。一般来说，所述装置是定量吸入器(metered dose inhaler，MDI)，其包含可药用化学抛射剂以将药物推出所述吸入器。
本发明的化合物还可通过鼻内施用来施用。鼻腔的高度渗透性组织非常容易接受药物并且将其迅速且高效地吸收，更甚于片剂形式的药物。与注射相比，经鼻药物递送的痛苦和侵入性较小，在患者中产生的焦虑较小。通过这种方法，吸收非常迅速并且通常绕过首过代谢，因而降低患者之间的变异性。此外，本发明还提供包含此类药物组合物的鼻内装置。
本发明的化合物还可通过经皮施用来施用。因此，本发明还提供包含本发明化合物的经皮贴剂。
本发明的化合物还可通过舌下施用来施用。因此，本发明还提供包含本发明化合物的舌下片剂。
还可与降低物质通过患者正常代谢以外之过程而降解的试剂(例如，抗细菌剂或蛋白酶(其可能存在于患者中或者存在于生活在患者身体上或身体内的共生或寄生生物中，并且能够降解所述化合物)抑制剂)一起配制本发明的化合物。
用于经口施用的液体分散体可以是糖浆剂、乳剂和混悬剂。
混悬剂和乳剂可包含例如天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载剂。用于肌内注射的活性剂或溶液剂可包含与活性化合物一起的可药用载剂，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类(例如丙二醇)、以及(如果需要的话)合适量的盐酸利多卡因。
用于注射或输注的溶液剂可包含例如无菌水作为载剂，或者优选地所述溶液剂可以是无菌、水性、等渗盐水溶液的形式。
本发明的化合物可用于治疗和预防癌症并且可用于单独治疗或组合治疗。当用于组合治疗时，本发明的化合物通常与小的化合物(例如，铂配合物、抗代谢物、DNA拓扑异构酶抑制剂)、辐射、基于抗体的治疗(例如，赫赛汀和利妥昔单抗)、抗癌疫苗、基因治疗、细胞治疗、激素治疗或细胞因子治疗一起使用。
在本发明的一个实施方案中，在癌症的治疗中，将本发明的化合物与其他化疗剂或抗肿瘤剂组合使用。所述其他化疗剂或抗肿瘤剂的实例包括铂配合物(包括顺铂和卡铂)、米托蒽醌、长春生物碱(例如，长春新碱和长春碱)、蒽环类抗生素(例如，柔红霉素和多柔比星)、烷化剂(例如，苯丁酸氮芥(chlorambucil)和苯丙氨酸氮芥(melphalan))、紫杉烷类(例如，紫杉醇)、抗叶酸剂(例如，甲氨蝶呤和拓优得(tomudex))、表鬼臼毒素类(例如，依托泊苷)、喜树碱类(例如，伊立替康及其活性代谢物SN38)和DNA甲基化抑制剂(例如，WO02/085400中公开的DNA甲基化抑制剂)。
因此，根据本发明，提供了包含本发明化合物和其他化疗剂或抗肿瘤剂的产品作为组合的制备物用于同时、分别或顺序用于减轻癌症。根据本发明，还提供了本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物通过与其他化疗剂或抗肿瘤剂共施用而用于减轻癌症。可以以任何顺式施用本发明化合物以及所述其他药剂。在这两种情况中，可一起施用本发明的化合物和所述其他药剂，或是如果分别施用的话，按照医生所确定的任何顺序施用。
本发明的PI3K抑制剂还可用于治疗手术期间由于损害身体组织而引起的异常细胞增殖。这些损害可作为多种手术操作(例如，关节手术、肠手术)和瘢痕疙瘩结痂(cheloid scarring)的结果而发生。可使用本发明的PI3K抑制剂治疗的产生纤维组织的疾病包括肺气肿。可使用本发明治疗的重复性运动损伤(repetitive motion disorder)包括腕管综合征(carpaltunnel syndrome)。可使用本发明治疗的细胞增殖性疾病的实例有骨肿瘤。
可使用本发明的PI3K抑制剂治疗的与器官移植相关的增殖性应答包括导致潜在器官排斥或相关并发症的增殖性应答。具体地，这些增殖性应答可发生在移植心脏、肺、肝、肾以及其他身体器官或器官系统期间。
可使用本发明治疗的异常血管发生包括以下所伴随的那些异常血管发生：类风湿性关节炎、缺血再灌注相关脑水肿和损伤、皮层缺血、卵巢增生和血管过多(hypervascularity)、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、银屑病、糖尿病性视网膜病以及其他眼血管发生性疾病，例如早产儿视网膜病(晶状体后纤维增生性的)、黄斑变性、角膜移植排斥、神经血管性青光眼(neuroscular glaucoma)和Oster Webber综合征。
与可根据本发明治疗的不受控制之血管发生相关之疾病的实例包括但不限于：视网膜/脉络膜新血管形成和角膜新血管形成。包括一些视网膜/脉络膜新血管形成组分之疾病的实例包括但不限于：贝斯特病(Best′sdisease)、近视、视凹(optic pit)、斯达加特病(Stargart′s disease)、佩吉特病(Paget′s disease)、静脉阻塞、动脉阻塞、镰状细胞贫血、类肉瘤(sarcoid)、梅毒、弹性假黄瘤(pseudoxanthoma elasticum)颈动脉apo结构性疾病(carotid apo structive disease)、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病(Lyme′s disease)、系统性红斑狼疮、早产儿视网膜病、伊尔斯病(Eale′s disease)、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白塞病(Bechet′s disease)、引起视网膜炎和脉络膜炎的感染、眼拟组织胞浆菌病(presumed ocular histoplasmosis)、平坦部炎(pars planitis)、慢性视网膜脱离、高黏滞综合征、弓形体病、创伤和激光后并发症、与潮红(rubesis)相关的疾病(房角新血管形成(neovascularisation of theangle))以及纤维血管组织或纤维组织异常增生所引起的疾病(包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病)。角膜新血管形成的实例包括但不限于：流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜超戴症(contact lensoverwear)、特应性角膜炎、上方角膜缘角膜炎(superior limbic keratitis)、翼状胬肉(pterygium)干燥性角膜炎、舍格伦病(sjogrens)、玫瑰痤疮(acne rosacea)、小水疱病(phylectenulosis)、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植排斥、莫伦溃疡(Mooren ulcer)、特芮安角膜边缘变性(Terrien′s marginal degeneration)、边缘性角质分离(marginalkeratolysis)、多动脉炎、韦格纳结节病(Wegener sarcoidosis)、巩膜炎、periphigoid放射状角膜切开术、新生血管性青光眼和晶体后纤维增生症、梅毒、分支杆菌感染、脂质变性、化学烧伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染和卡波西肉瘤(Kaposisarcoma)。
还可使用本发明的PI3K抑制剂治疗与不受控制的血管发生相关的慢性炎性疾病。慢性炎症依赖于连续形成毛细血管芽以维持炎性细胞的流入。炎性细胞的流入和存在产生肉芽肿并因此维持慢性炎性状态。单独或与其他抗炎剂结合使用PI3K抑制剂抑制血管发生可阻止肉芽肿的形成并因此减轻疾病。慢性炎性疾病的实例包括但不限于炎性肠病，例如克罗恩病(Crohn′s disease)及溃疡性结肠炎、银屑病、结节病(sarcoidosis)和类风湿性关节炎。
炎性肠病(例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎)的特征在于胃肠道中多个位置处的慢性炎症和血管发生。例如，克罗恩病作为慢性透壁炎性疾病而发生，其最经常影响远端回肠和结肠，但还可发生在从口至肛门及肛周区之胃肠道的任何部分。患有克罗恩病的患者通常具有与腹部疼痛相关的腹泻、发热、厌食、体重降低以及腹部肿胀。溃疡性结肠炎也是源自结肠黏膜的慢性、非特异性、炎性和溃疡性疾病，并且其特征在于存在血性腹泻。这些炎性肠病通常由贯穿整个胃肠道的慢性肉芽性肿性炎症(涉及被圆柱状炎性细胞包围的新毛细血管芽)所引起。通过这些抑制剂抑制血管发生应当抑制所述芽的形成并阻止肉芽肿的形成。炎性肠病还显示出肠以外的表现，例如皮肤损伤。此类损伤的特征在于炎症和血管发生，并且可发生在胃肠道以外的很多位置。通过根据本发明的PI3K抑制剂抑制血管发生可降低炎性细胞的流入并且阻止损伤形成。
结节病(另一种慢性炎性疾病)的特征在于多系统肉芽肿性疾病。该疾病的肉芽肿可在身体中的任何位置形成。因此，症状取决于肉芽肿的位置以及该疾病是否是活跃的。所述肉芽肿是通过血管发生性毛细血管芽(其提供持续供应的炎性细胞)而产生的。通过使用根据本发明的PI3K抑制剂抑制血管发生，从而可抑制此类肉芽肿的形成。银屑病(也是慢性且复发性炎性疾病)的特征在于多种大小的丘疹和斑块。使用这些抑制剂单独或与其他抗炎剂结合治疗应当阻止形成维持特征性损伤所必需的新血管，并且缓解患者的症状。
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)也是慢性炎性疾病，其特征为非特异性的外周关节炎症。据信关节滑膜衬里中的血管经历了血管发生。除了形成新的血管网络之外，内皮细胞释放导致血管翳(pannus)生长和软骨破坏的因子和活性氧簇(reactive oxygen species)。参与血管发生的因子可活跃地产生且帮助维持类风湿性关节炎的慢性发炎的状态。使用根据本发明的PI3K抑制剂单独或与其他抗RA剂结合治疗可阻止形成维持慢性炎症所必需的新血管。
优选地，待用本发明化合物治疗的病症有类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、银屑病或其他炎性皮肤病、系统性红斑狼疮以及器官移植排斥。更优选地，所述病症是癌症，尤其是白血病(包括慢性髓细胞源性白血病和急性髓性白血病)以及PTEN阴性的肿瘤(包括乳腺癌、肺癌、脑癌和前列腺癌(其中PTEN是指“10号染色体上缺失磷酸酶及张力蛋白同源物(phosphatise and tensin homolog deleted on chromosome 10)”))。
现将通过以下实施例举例说明本发明。
实施例
实施例A：7-(2，3-二甲氧基-苯基)-5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶
Figure BDA00002506150600121
i.5-氯-7-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶，3
在-78℃，在Ar(g)下向新鲜蒸馏的THF(2mL)中2-甲基烟酸，1(100mg，0.73mmol，1eq)的悬液中添加LDA(910μL，1.83mmol，2.5eq)的溶液。在-78℃，将所产生的紫色溶液搅拌30分钟，随后升温至0℃保持1.5小时。随后冷却至-78℃，随后添加THF(3mL)中2，3-二甲氧基-苯甲腈，2，(179mg，1.09mmol，1.5eq)的溶液。使反应混合物过夜升温至室温(rt)，随后在0℃用H2O(5mL)冷激。在真空中除去THF并添加Et2O(2mL)。使溶液静置2小时，直至发生结晶。随后滤出溶液，用H2O(3×3mL)洗涤滤液，随后在高真空下干燥5小时以产生白色固体(65mg)。向POCl3(1.3mL，14.2mmol，20eq)中该粗制固体的溶液中添加二甲基苯胺(18μL，0.146mmol，0.20eq)。在110℃，在Ar(g)下过夜回流。一旦冷却，在0℃将溶液非常缓慢地倾倒到饱和Na2CO3溶液(20mL)中。随后分层并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，在真空中除去溶剂。通过使用己烷/EtOAc(4∶1)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以获得浅黄色固体产物，3(56mg，经过2个步骤为26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：9.15(dd，J＝4.0，2.0Hz，1H)，8.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.53-8.57(m，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.05(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，3.94-3.98(m，3H)，3.83-3.87(m，3H)。
MS(ES+)301.1(100％，[M+H]+)。
ii.7-(2，3-二甲氧基-苯基)-5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶，A
在100℃，在Ar(g)下将吗啉(1.02mL，11.7mmol，68eq)中5-氯-7-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶3(50mg，0.17mmol，1eq)的溶液加热5小时。一旦冷却，随后将溶液分层并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂。通过使用己烷/EtOAc(1∶2)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以提供浅黄色固体产物，A(48mg，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：9.01(dd，J＝4.3，1.8Hz，1H)，8.42(d，J＝8.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.63(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，3.97-4.02(m，4H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.49-3.55(m，4H)。
MS(ES+)352.1(100％，[M+H]+)。
实施例B：二苄基-[4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺
i.4-二苄基氨基-苯甲腈，2
在Ar(g)下向无水DMF(10mL)中4-氨基苯甲腈(1.0g，8.47mmol，1eq)、K2CO3(5.85g，42.4mmol，5.0eq)和KI(422mg，2.54mmol，0.3eq)的悬液中逐滴添加BnBr(4.0mL，33.9mmol，4.0eq)。在室温过夜搅拌反应混合物，随后用H2O(30mL)分层，随后用(5×20mL)和CH2Cl2(20mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂。通过使用己烷/EtOAc(9∶1-4∶1)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以提供浅黄色固体产物，2(970mg，38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：7.40-7.45(m，2H)，7.33-7.39(m，4H)，7.28-7.33(m，2H)，7.20(d，J＝7.0Hz，4H)，6.72(d，J＝9.0Hz，2H)，4.72(s，4H)。
MS(ES+)321.1(100％，[M+Na]+)。
ii.二苄基-[4-(5-氯-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺，3
在-78℃，在Ar(g)下向新鲜蒸馏的THF(8mL)中2-甲基烟酸，1(372mg，2.71mmol，1eq)的悬液中添加LDA(4.1mL，8.13mmol，3.0eq)的溶液。在-78℃，将所产生的紫色溶液搅拌30分钟，随后升温至0℃保持1.5小时。将混合物冷却至-78℃，并添加THF(7mL)中4-二苄基氨基-苯甲腈，2(970mg，3.26mmol，1.2eq)的溶液。使所产生的反应混合物过夜升温至室温，随后在0℃用H2O(10mL)冷激。在真空中除去THF并添加Et2O(2mL)。使溶液静置2小时，直至发生结晶。随后滤出溶液，用H2O(3×3mL)洗涤滤液，随后在高真空下干燥5小时以提供黄色固体(720mg)。向POCl3(3.5mL，38.1mmol，22eq)中该粗制固体的溶液中添加二甲基苯胺(45μL，0.35mmol，0.20eq)，并在110℃，在Ar(g)下将所产生的混合物过夜回流。一旦冷却，在0℃将溶液非常缓慢地倾倒到饱和Na2CO3溶液(20mL)中。随后分层并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。随后，用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂。通过使用己烷/EtOAc(4∶1-3∶2)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以提供浅黄色固体3(350mg，经过2个步骤为30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：9.03(dd，J＝4.3，1.8Hz，1H)，8.56(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)，7.33-7.38(m，4H)，7.27-7.31(m，6H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(s，4H)。
MS(ES+)436.1(100％，[M+H]+)。
iii.二苄基-[4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺，B
在100℃，在Ar(g)下将吗啉(5.0mL，56mmol，70eq)中二苄基-[4-(5-氯-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺3(350mg，0.81mmol，1eq)的溶液过夜加热。一旦冷却，将溶液分层并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂。通过使用己烷/EtOAc(1∶1-1∶3)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以提供浅黄色固体产物，B(242mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.91(dd，J＝4.3，1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.31-7.39(m，8H)，7.28-7.31(m，9H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(s，4H)，3.93-4.01(m，4H)，3.49-3.55(m，4H)。
MS(ES+)487.2(100％，[M+H]+)。
实施例C：4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯胺
Figure BDA00002506150600151
在Ar(g)下向无水EtOH(3mL)中二苄基-[4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺B(30mg，0.06mmol，1eq)的溶液中添加Pd(OH)2(16mg，50％w/w)和1，4-环己二烯(120μL，1.24mmol，20eq)。在80℃将混合物加热过夜；一旦冷却，随后将反应化合物过滤通过短硅藻土垫，用MeOH(10mL)洗脱。随后在真空中除去溶剂，并通过使用己烷/EtOAc(1∶4-0∶1)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以提供浅黄色固体产物，C(9.6mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.93(dd，J＝4.3，1.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.34(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，3.96-4.03(m，4H)，3.52-3.58(m，4H)。
MS(ES+)307.1(100％，[M+H]+)。
实施例D：4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-2-三氟甲基-苯胺
Figure BDA00002506150600161
i.4-二苄基氨基-3-三氟甲基-苯甲腈，2
在室温，在Ar(g)下向无水DMF(10mL)中2-氨基-5-氰基三氟甲苯(1.0g，5.37mmol，1eq)和苄基溴(2.55mL，21.5mmol，4.0eq)的溶液中分批添加NaH(970mg，21.5mmol，4eq)。在室温过夜搅拌反应混合物，随后用H2O(30mL)分层并用EtOAc(5×20mL)和CH2Cl2(20mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂。通过使用己烷/EtOAc(1∶0-9∶1)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以提供浅黄色固体产物，2(1.66g，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.5，1.5Hz，2H)，7.28-7.34(m，6H)，7.20(d，J＝6.5Hz，4H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，4.23(s，4H)。
MS(ES+)389.1(100％，[M+Na]+)。
ii.二苄基-[4-(5-氯-[1，6]萘啶-7-基)-2-三氟甲基-苯基]-氨基，3
在-78℃，在Ar(g)下向新鲜蒸馏的THF(5mL)中2-甲基烟酸，1(137mg，1.0mmol，1eq)的悬液中添加LDA(1.25mL，2.5mmol，2.5eq)的溶液。在-78℃，将所产生的紫色溶液搅拌30分钟，随后升温至0℃保持1.5小时。随后将混合物冷却至-78℃，随后添加THF(5mL)中4-二苄基氨基-3-三氟甲基苯甲腈，2(439mg，1.2mmol，1.2eq)的溶液。使所产生的反应混合物过夜升温至室温，在0℃用H2O(10mL)冷激，随后用CHCl3(3×10mL)和EtOAc(2×10mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂以产生粗制浅红色油状物(547mg)。向POCl3(2.3mL，24.8mmol，22eq)中该残余物的溶液中添加二甲基苯胺(30μL，0.35mmol，0.20eq)。在110℃，在Ar(g)下将混合物过夜回流。一旦冷却，在0℃将溶液非常缓慢地倾倒到饱和Na2CO3溶液(50mL)中。随后分层并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂。通过使用己烷/EtOAc(9∶1-0∶1)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以获得浅棕色油状产物3(100mg，经过2个步骤为20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：9.12(dd，J＝4.3，1.8Hz，1H)，8.60-8.65(m，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.5，4.0Hz，1H)，7.28-7.33(m，10H)，7.25(d，J＝4.5Hz，1H)，4.21(s，4H)。
MS(ES+)504.1(100％，[M+H]+)。
iii.二苄基-[4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-2-三氟甲基-苯基]-胺，4
在100℃，在Ar(g)下将吗啉(1.25mL，14mmol，70eq)中二苄基-[4-(5-氯-[1，6]萘啶-7-基)-2-三氟甲基-苯基]-胺3(100mg，0.20mmol，1eq)的溶液过夜加热。一旦冷却，将溶液分层并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂。通过使用己烷/EtOAc(1∶3-0∶1)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以获得浅黄色固体产物(29.1mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.99(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38(d，J＝8.5Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.40(ddd，J＝8.8，4.8，4.5Hz，1H)，7.28-7.35(m，9H)，7.24-7.27(m，2H)，4.19(s，4H)，3.98-4.03(m，4H)，3.54-3.58(m，4H)。
MS(ES+)577.2(100％，[M+Na]+)。
iv.4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-2-三氟甲基-苯胺，D
在Ar(g)下向无水EtOH(3mL)中二苄基-[4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-2-三氟甲基-苯基]-胺4(29.1mg，0.06mmol，1eq)的溶液中添加Pd(OH)2(15mg，50％w/w)和1，4-环己二烯(110μL，1.15mmol，20eq)。在80℃将混合物加热过夜。添加更多的Pd(OH)2(15mg，50％w/w)和1，4-环己二烯(110mL，1.15mmol，20eq)，并再次在80℃将混合物过夜加热。一旦冷却，随后将反应化合物过滤通过短硅藻土垫，用MeOH(10mL)洗脱。随后在真空中除去溶剂，并通过使用己烷/EtOAc(0∶1)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以提供浅黄色固体产物(10.0mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.97(d，J＝3.3Hz，1H)，8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，8.36(d，J＝1.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.40(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.39(br.s.，2H)，3.97-4.03(m，4H)，3.54-3.60(m，4H)。
MS(ES+)375.1(100％，[M+H]+)。
实施例E：2-氯-4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯胺
i.3-氯-4-二苄基氨基-苯甲腈，2
在室温，在Ar(g)下向无水DMF(10mL)中4-氨基-3-氯苯甲腈(1.0g，6.56mmol，1eq)和苄基溴(3.12mL，26.2mmol，4.0eq)的溶液中分批添加NaH(1.31g，32.8mmol，5eq)。在室温过夜搅拌反应混合物，随后用H2O(30mL)分层并用EtOAc(5×20mL)和CH2Cl2(20mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂。通过使用己烷/EtOAc(1∶0-9∶1)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以提供浅黄色固体2(2.09g，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28-7.37(m，6H)，7.26(d，J＝2.5Hz，5H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，4.34(s，4H)。
MS(ES+)355.1(100％，[M+Na]+)。
ii.二苄基-[2-氯-4-(5-氯-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺，3
在-78℃，在Ar(g)下向新鲜蒸馏的THF(5mL)中2-甲基烟酸，1(274mg，2.0mmol，1eq)的悬液中添加LDA(2.5mL，5.0mmol，2.5eq)的溶液。在-78℃，将所产生的紫色溶液搅拌30分钟，随后升温至0℃保持1.5小时。随后将混合物冷却至-78℃，并添加THF(5mL)中3-氯-4-二苄基氨基-苯甲腈，2(800mg，2.4mmol，1.2eq)的溶液。使所产生的反应混合物过夜升温至室温，随后在0℃用H2O(20mL)冷激，随后用CHCl3(3×10mL)和EtOAc(2×10mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂以产生粗制浅红色油状物(1.03g)。向POCl3(4.0mL，44mmol，22eq)中该残余物的溶液中添加二甲基苯胺(51μL，0.4mmol，0.20eq)。在100℃，在Ar(g)下将混合物过夜回流。一旦冷却，在0℃将溶液非常缓慢地倾倒到饱和Na2CO3溶液(50mL)中，随后分层并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂。通过使用己烷/EtOAc(3∶1-0∶1)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以获得产物，3与副产物苄基-[2-氯-4-(5-氯-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺的不可分离的浅黄色油状混合物(120mg，1∶1.4比例；经过2个步骤为3＝6％，副产物＝9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：3-9.10(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，8.58(d，J＝9.5Hz，1H)，8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，7.22-7.42(m，10H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，4.33(s，4H)。
MS(ES+)470.0(100％，[M+H]+)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：苄基-[2-氯-4-(5-氯-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺副产物-9.06(dd，J＝4.3，1.8Hz，1H)，8.58(d，J＝9.5Hz，1H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.92(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.5，4.0Hz，1H)，7.21-7.42(m，5H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，4.99-5.09(m，1H)，4.51(d，J＝4.5Hz，2H)。
MS(ES+)380.0(100％，[M+H]+)。
iii.二苄基-[2-氯-4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺，4
在100℃，在Ar(g)下将吗啉(1.6mL，18mmol，70eq)中3与苯基-[2-氯-4-(5-氯-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺(120mg，1∶1.4，0.26mmol，1eq)之混合物的溶液过夜加热。一旦冷却，在真空中除去溶剂并通过使用己烷/EtOAc(1∶3-1∶4)的硅胶柱色谱纯化残余物以获得产物4与副产物苄基-[2-氯-4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺的不可分离的浅黄色固体混合物(107mg，1∶1.4；4＝70％，副产物＝79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：4-8.98(dd，J＝4.3，1.8Hz，1H)，8.35(d，J＝8.5Hz，1H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.89(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.20-7.43(m，10H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，4.31(s，4H)，3.96-4.02(m，4H)，3.50-3.57(m，4H)。
MS(ES+)521.3(100％，[M+H]+)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：苄基-[2-氯-4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺-8.94(dd，J＝4.3，1.8Hz，1H)，8.35(d，J＝8.5Hz，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.21-7.42(m，5H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，5.00(br.s.，1H)，4.51(d，J＝5.5Hz，2H)，3.95-4.03(m，4H)，3.49-3.57(m，4H)。
MS(ES+)431.1(100％，[M+H]+)。
iv.2-氯-4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯胺，E
在Ar(g)下向无水EtOH(3mL)中4与苄基-[2-氯-4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺(60mg，1∶1.4，0.128mmol，1eq)的混合物中添加Pd(OH)2(30mg，50％w/w)和1，4-环己二烯(240μL，2.56mmol，20eq)。在80℃将混合物加热过夜。添加额外量的Pd(OH)2(30mg，50％w/w)和1，4-环己二烯(240μL，2.56mmol，20eq)，并再次在80℃将混合物过夜加热。一旦冷却，随后将反应化合物过滤通过短硅藻土垫，用MeOH(10mL)洗脱。随后在真空中除去溶剂，并通过使用己烷/EtOAc(1∶9-0∶1)作为洗脱剂的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以提供浅黄色固体E(11.2mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.95(dd，J＝4.0，1.5Hz，1H)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.35(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.25(br.s.，2H)，3.96-4.03(m，4H)，3.51-3.57(m，4H)。
MS(ES+)341.1(100％，[M+H]+)。
实施例F：3-氯-4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯胺
Figure BDA00002506150600211
3-氯-4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯胺，F
i.2-氯-4-二苄基氨基-苯甲腈，2
在室温，在Ar(g)下向无水DMF(10mL)中4-氨基-2-氯苯甲腈(1.0g，6.56mmol，1eq)和苄基溴(3.12mL，26.2mmol，4.0eq)的溶液中分批添加NaH(1.31g，32.8mmol，5eq)。在室温过夜搅拌反应混合物，随后用H2O(30mL)分层并用EtOAc(5×20mL)和CH2Cl2(20mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂。通过使用己烷/EtOAc(1∶0-9∶1)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以提供白色固体产物，2(1.72g，79％)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：7.31-7.41(m，7H)，7.19(d，J＝7.0Hz，4H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，4.70(s，4H)。
MS(ES+)355.0(100％，[M+Na]+)。
ii.二苄基-[3-氯-4-(5-氯-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺，3
在-78℃，在Ar(g)下向新鲜蒸馏的THF(5mL)中2-甲基烟酸，1(274mg，2.0mmol，1eq)的悬液中添加LDA(2.5mL，5.0mmol，2.5eq)的溶液。在-78℃，将所产生的紫色溶液搅拌30分钟，随后升温至0℃保持1.5小时。随后将混合物冷却至-78℃，并添加THF(5mL)中2-氯-4-二苄基氨基-苯甲腈，2(800mg，2.4mmol，1.2eq)的溶液。使所产生的反应混合物过夜升温至室温，随后在0℃用H2O(20mL)冷激，随后用CHCl3(3×10mL)和EtOAc(2×10mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂以产生粗制浅红色油状物(1.15g)。向POCl3(4.0mL，44mmol，22eq)中该残余物的溶液中添加二甲基苯胺(51μL，0.4mmol，0.20eq)。在100℃，在Ar(g)下将混合物过夜回流；一旦冷却，在0℃将溶液非常缓慢地倾倒到饱和Na2CO3溶液(50mL)中，随后分层并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂。通过使用己烷/EtOAc(3∶1-0∶1)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以获得产物，3与副产物苄基-[3-氯-4-(5-氯-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺的不可分离的浅黄色油状混合物(183mg，1∶1比例；经过2个步骤为3＝10％，副产物＝12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：3-9.11(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.58-8.63(m，1H)，8.27(s，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，7.23-7.47(m，10H)，6.77(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，4.71(s，4H)。
MS(ES+)470.1(100％，[M+H]+)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：苄基-[3-氯-4-(5-氯-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺-9.15(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.66(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.22-7.54(m，5H)，6.88(d，J＝2.6Hz，1H)，4.91(s，1H)，3.81(d，J＝3.3Hz，2H)。
MS(ES+)380.0(100％，[M+H]+)。
iii.二苄基-[3-氯-4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺，4
在100℃，在Ar(g)下将吗啉(2.4mL，27mmol，70eq)中3与苯基-[3-氯-4-(5-氯-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺(180mg，1∶1，0.38mmol，1eq)的混合物过夜加热。一旦冷却，在真空中除去溶剂并通过使用己烷/EtOAc(1∶2-0∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物以获得产物4与副产物苄基-[3-氯-4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺的不可分离的浅黄色固体混合物(167mg，1∶1；4＝84％，副产物＝99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：4-8.98(dd，J＝4.3，1.8Hz，1H)，8.34-8.41(m，1H)，7.92(s，1H)，7.70(s，1H)，7.43(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)，7.22-7.40(m，11H)，6.76(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.71(s，4H)，3.93-3.99(m，4H)，3.49(m，4H)。
MS(ES+)521.2(100％，[M+H]+)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：苯基-[3-氯-4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺-9.01(dd，J＝4.3，1.8Hz，1H)，8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(d，J＝1.5Hz，1H)，7.23-7.40(m，6H)，6.88(d，J＝3.0Hz，1H)，4.91(s，1H)，3.92-3.99(m，4H)，3.83(m，2H)，3.49(d，J＝3.4Hz，4H)。
MS(ES+)431.1(100％，[M+H]+)。
iv.3-氯-4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯胺，F
在Ar(g)下向无水EtOH(3mL)中4与苄基-[3-氯-4-(5-吗啉-4-基-[1，6]萘啶-7-基)-苯基]-胺(164mg，0.32mmol，1eq)的混合物中添加Pd(OH)2(60mg，40％w/w)和1，4-环己二烯(600μL，6.30mmol，20eq)。在80℃将混合物加热过夜。添加额外量的Pd(OH)2(60mg，40％w/w)和1，4-环己二烯(400μL，4.10mmol，15eq)，并再次在80℃将混合物过夜加热。一旦冷却，随后将反应化合物过滤通过短硅藻土垫，用MeOH(10mL)洗脱。在真空中除去溶剂，并通过使用CH2Cl2/甲醇(1∶0-49∶1)洗脱的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以提供浅黄色固体产物，F(8.1mg，8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.99(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，8.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)7.42(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)，6.83(d，J＝2.5Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，3.93-4.01(m，4H)，3.47-3.55(m，4H)。
MS(ES+)341.1(100％，[M+H]+)。
实施例G：7-(1H-吲哚-4-基)-5-吗啉-4-基-1，6-萘啶
Figure BDA00002506150600241
i.1-苯基-1H-吲哚-4-甲腈，2
在室温，在Ar(g)下向无水DMF(20mL)中吲哚-4-甲腈(2.0g，14.1mmol，1eq)和苄基溴(2.17ml，18.3mmol，1.3eq)的溶液中分批添加NaH(733mg，18.3mmol，1.3eq)。在室温过夜搅拌所产生的反应混合物，随后用H2O(30mL)分层并用EtOAc(3×20mL)和CH2Cl2(20mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂。通过使用己烷/EtOAc(9∶1-1∶3)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以提供白色固体产物，2(3.30g，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：7.49(t，J＝8.6Hz，2H)，7.29-7.36(m，4H)，7.18-7.23(m，1H)，7.07-7.13(m，2H)，6.75-6.80(m，1H)，5.38(s，2H)。
MS(ES+)255.2(100％，[M+Na]+)。
ii.7-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-5-氯-1，6-萘啶，3
在-78℃，在Ar(g)下向新鲜蒸馏的THF(5mL)中2-甲基烟酸，1(274mg，2.0mmol，1eq)的悬液中添加LDA(2.5mL，5.0mmol，2.5eq)的溶液。在-78℃，将所产生的紫色溶液搅拌30分钟，随后升温至0℃保持1.5小时。随后将混合物冷却至-78℃，并添加THF(5mL)中1-苄基-1H-吲哚-4-甲腈(558mg，2.4mmol，1.2eq)的溶液。使所产生的反应混合物过夜升温至室温，随后在0℃用H2O(20mL)冷激，随后用CHCl3(3×10mL)和EtOAc(2×10mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂以产生粗制油状物(800mg)。向POCl3(4.6mL，50mmol，22eq)中该残余物的溶液中添加二甲基苯胺(60mL，0.45mmol，0.20eq)。在100℃，在Ar(g)下将混合物过夜回流。一旦冷却，在0℃将溶液非常缓慢地倾倒到饱和Na2CO3溶液(50mL)中。随后分层并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。随后用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂。通过使用己烷/EtOAc(9∶1-1∶3)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以获得浅黄色油产物，3(104mg，经过2个步骤为14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：9.13(dd，J＝4.0，1.5Hz，1H)，8.66(ddd，J＝8.7，1.3，1.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.77-7.80(m，1H)，7.56-7.61(m，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.28-7.36(m，5H)，7.23-7.25(m，1H)，7.13-7.17(m，2H)，5.42(s，2H)。
MS(ES+)370.0(100％，[M+H]+)。
iii.7-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-5-吗啉-4-基-1，6-萘啶，4
在100℃，在Ar(g)下过夜加热装有7-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-5-氯-1，6-萘啶，3(94mg，0.25mmol，1eq)和吗啉(1.6mL，18mmol，70eq)的烧瓶。一旦冷却，在真空中除去溶剂，并通过使用己烷/EtOAc(3∶2-0∶1)的硅胶柱色谱纯化残余物以获得浅黄色固体产物(96mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：9.01(dd，J＝4.3，1.8Hz，1H)，8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.77-7.82(m，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.29-7.39(m，5H)，7.24-7.27(m，2H)，7.14-7.18(m，2H)，5.41(s，2H)，4.00-4.05(m，5H)，3.55-3.60(m，5H)。
MS(ES+)421.1(100％，[M+H]+)。
iv.7-(1H-吲哚-4-基)-5-吗啉-4-基-1，6-萘啶，G
向无水茴香醚(1.5mL)中7-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-5-吗啉-4-基-1，6-萘啶，4(64mg，0.13mmol，1eq)的溶液中添加无水茴香醚(1.5mL)中AlCl3的悬液。随后在110℃将混合物加入0.5小时。一旦冷却，用H2O(15mL)分层并用EtOAc(3×20mL)和CH2Cl2(20mL)萃取。随后用MgSO4干燥合并的有机萃取液，并在真空中除去溶剂。通过使用CH2Cl2/MeOH(1∶0-49∶1)的硅胶柱色谱进一步纯化残余物以提供浅黄色色固体产物，G(7.8mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：9.01(dd，J＝4.3，1.8Hz，1H)，8.42(d，J＝8.6Hz，1H)，8.35(br.s.，1H)，8.12(s，1H)，7.77-7.84(m，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.6，4.0Hz，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.25-7.27(m，1H)，4.00-4.05(m，4H)，3.55-3.60(m，4H)。
MS(ES+)331.0(100％，[M+H]+)。
体外数据：
Figure BDA00002506150600261
Figure BDA00002506150600262

Claims (16)

1.式I或II的化合物
Figure FDA00002506150500011
或其可药用盐，其中：
R1是含氮的5至7元杂芳基或杂环；
R2和R3各自独立地是(LQ)mY；
L各自独立地是直接键合、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、亚芳基或C3-C10环亚烷基；
Q各自独立地是直接键合、杂亚芳基、-O-、-NR6-、-C(O)-、-C(O)NR6-、-SO2-、-SO2-NR6-、-N-C(O)-NR6-、-N-SO2-NR6、卤素、-C(卤素)a(R6 (2-a))-、-NR4R5-、-C(O)NR4R5，其中R4及R5和与其相连的氮一起形成5至7元杂环连接基团；
m是0至5；
Y是H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、C3-C10环烷基、杂芳基、-OR6、-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-SO2-R6、-SO2-N(R6)2、-N-C(O)-N(R6)2、-N-SO2-N(R6)2、卤素、-C(卤素)bR6 (3-b)、-NR4R5-C(O)NR4R5，其中R4及R5和与其相连的氮一起形成5至7元杂环；
b是1至3；
a是1或2；并且
R6各自独立地是H、C1-C10烷基、芳基或杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是
Figure FDA00002506150500021
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是
Figure FDA00002506150500022
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是H。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是经取代的芳基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3是以至少一个C1-C3羟烷基取代的芳基。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3是以至少一个(NR6)2基团取代的芳基。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3是(C1-C10亚烷基)-NR6-芳基。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其具有以下任一结构：
Figure FDA00002506150500031
10.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项的化合物和可药用赋形剂。
11.根据前述权利要求中任一项的化合物或组合物，其用于治疗。
12.根据权利要求11的化合物或组合物，其中所述治疗是对癌症、免疫疾病或炎性疾病的治疗。
13.根据权利要求12的化合物或组合物，其中所述癌症是白血病或PTEN阴性的实体肿瘤。
14.根据权利要求11的化合物或组合物，其用于器官移植之后的抗排斥治疗。
15.权利要求1至10中任一项所定义的化合物或组合物在制备用于治疗之药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述治疗如权利要求12至14中任一项所定义。
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