CN102964273A - 瑞替加滨的新晶型f及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于涉及药物化学领域,具体涉及一种N-(2-氨基-4-(4-氟苄氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(瑞替加滨)的新晶型F及其制备方法。本发明提供了新晶型的X-ray射线粉末衍射特征吸收峰和DSC吸热转变峰,瑞替加滨的新晶型F,其特征在于,该结晶X射线衍射在(2θ)6.90°,17.80°,19.96°,20.88°,21.81°,22.24°,25.30°,25.61°,28.26°,35.67°,43.94°和44.80°处具有特征吸收峰,新晶型F的DSC吸热转变在232.9℃。这种晶型具有优良的特性:纯度高;稳定性好,在工业生产上具有优越性,适合制剂工艺过程和长期储存。
Description
发明领域:
本发明属于涉及药物化学领域,具体涉及一种N-(2-氨基-4-(4-氟苄氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(瑞替加滨)的新晶型F及其制备方法。
背景技术:
瑞替加滨(INN:Retigabine,USAN:Ezogabine)其化学名称为N-(2-氨基-4-(4-氟苄氨基)苯基)氨基甲酸乙酯,分子式为C16H18FN3O2,分子量为303.3,化学结构式如下:
瑞替加滨具有抗惊厥、退热与止痛活性,因而适合在药物组合物中使用。以该化合物为有效成分的药物已经在欧盟和美国上市。
专利DE4200259公开了瑞替加滨的制备方法;专利CN1234506描述了瑞替加滨的3种晶型,分别命名为变体A、B和C;专利CN102531966A公开了晶型D;专利CN102241608描述了瑞替加滨半水化合物的新晶型E。本发明人在研究过程中,发现瑞替加滨还存在另外一种晶型,不同于上述专利中公开的五种晶型。令人惊奇的是,这种晶型具有优良的特性:纯度高;稳定性好,在工业生产上具有优越性,适合制剂工艺过程和长期储存,其溶解性尤其适用于口服固体制剂的制备。
发明内容:
本发明的一个目的,公开一种瑞替加滨的新晶型F。晶型F不同于文献、专利中披露的晶型,通常情况下,以DSC(差式量热扫描法)曲线来确定新晶型的特征,其X-射线衍射图和IR光谱图与公开的五种晶型不相同。
本发明的另一个目的,公开一种瑞替加滨新晶型F的制备方法。
本发明所披露的新晶型F的特点如下:
-X-射线衍射图谱中,其反射作用在下列位置处与由已公开的五种晶型观察到的反射作用不重合,其结晶粉末X射线衍射在(2θ)6.90°,17.80°,19.96°,20.88°,21.81°,22.24°,25.30°,25.61°,28.26°,35.67°,43.94°和44.80°处具有特征吸收峰。
一DSC曲线中,其结晶的DSC吸热转变温度在232.9℃,在约65℃、97℃、130℃和142℃没有热作用。
本发明的瑞替加滨新晶型F的制备过程通过如下方法来实现:瑞替加滨在质子极性溶剂中加热溶解后,在-20℃~20℃的温度下,迅速冷却,结晶出新晶型F,以上溶剂可以是甲醇、乙醇中的一种。
优选的,以上的质子极性溶剂是乙醇。
优选的,溶液在-20℃至0℃的温度区间内进行结晶。
瑞替加滨新晶型F经10天高温(60℃)、高湿(90%±5%)、光照(45001x)影响因素试验结果显示,在以上条件下放置10天,晶型未发生变化,有关物质为增加;经6个月加速试验(温度40±2℃、相对湿度75%±2%)和长期试验(温度25±2℃、相对湿度60%±10%)结果显示,晶型未发生变化,有关物质未增加,晶型稳定,符合药用需求。
瑞替加滨新晶型F可以被加工成满足药用要求的药物形式来给药。
瑞替加滨新晶型F在制备药物制剂中的应用,它是有效的抗癫痫药和神经保护药、止痛药物,瑞替加滨新晶型F在制备抗癫痫、神经保护或止痛的药物中的应用也是本发明所要保护的范围。
附图说明:
附图1为瑞替加滨新晶型F的DSC曲线图谱;
附图2为瑞替加滨新晶型F的X-射线衍射图谱;
附图3为瑞替加滨新晶型F的IR图谱。
具体实施方式
为了更好地理解本发明,下面结合具体实例来详细说明本发明的技术方案,但本发明不局限于此。
实施例1
将1kg瑞替加滨和5L乙醇加入到溶解罐中,加热搅拌至固体全部溶解,过滤,滤液抽入结晶罐中,冷至-20℃~0℃,静止析晶4小时,离心机过滤,冷乙醇洗涤3次,甩干,减压干燥,得到0.9kg瑞替加滨新晶型F。
实施例2
将1kg瑞替加滨和5L甲醇加入到溶解罐中,加热搅拌至固体全部溶解,过滤,滤液抽入结晶罐中,冷至-20℃~0℃,静止析晶4小时,离心机过滤,冷甲醇洗涤3次,甩干,减压干燥,得到0.83kg瑞替加滨新晶型F。
实施例3
将1kg瑞替加滨和5L乙醇加入到溶解罐中,加热搅拌至固体全部溶解,过滤,滤液抽入结晶罐中,冷至0℃~20℃,静止析晶4小时,离心机过滤,冷乙醇洗涤3次,甩干,减压干燥,得到0.76kg瑞替加滨新晶型F。
实施例4
将1kg瑞替加滨和5L乙醇加入到溶解罐中,加热搅拌至固体全部溶解,过滤,滤液抽入结晶罐中,冷至20℃~40℃,静止析晶4小时,离心机过滤,冷乙醇洗涤3次,甩干,减压干燥,得到0.58kg瑞替加滨新晶型F。
Claims (7)
1.瑞替加滨的型晶型F,其特征在于,该晶型X射线粉末衍射在(2θ)6.90°,17.80°,19.96°,20.88°,21.81°,22.24°,25.30°,25.61°,28.26°,35.67°,43.94°和44.80°处具有特征吸收峰。
2.如权利要求1所述的瑞替加滨新晶型F,其特征在于,其结晶的DSC吸热转变温度在232.9℃,在约65℃、97℃、130℃和142℃没有热作用。
3.如权利要求1或2所述的瑞替加滨新晶型F的制备方法,其特征在于,在-20℃~0℃的温度下,瑞替加滨在质子极性溶剂中静置结晶出纯净的晶型。
4.如权利要求3所述的瑞替加滨新晶型F的制备方法,其特征在于,在-20℃~0℃的温度下进行所述结晶。
5.如权利要求3所述的瑞替加滨新晶型F的制备方法,其特征在于,所述质子极性溶剂为甲醇、乙醇中的任一种。
6.如权利要求5所述的瑞替加滨新晶型F的制备方法,所述质子极性溶剂是乙醇。
7.如权利要求6所述的瑞替加滨新晶型F的制备方法,其具体步骤为:
将瑞替加滨加入到乙醇中,室温搅拌至固体全部溶解,过滤或不过滤均可,冷却至-20℃~0℃,静置析晶,分离析出的固体,乙醇洗涤,干燥,即得到成品。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5914425A (en) * | 1997-01-20 | 1999-06-22 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Modifications of 2-amino-4-(4-5fluorobenzylamino)-1-ethoxycarbonylaminobenzene, and processes for their preparation |
WO2011012659A2 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-03 | Medichem S.A. | Diethyl 4-(4-fluorobenzylamino)-1,2-phenylenedicarbamate, and salts thereof |
WO2011039369A2 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Medichem S.A. | Amorphous forms of a 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)phenylcarbamate derivative |
CN102241608A (zh) * | 2011-05-12 | 2011-11-16 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 瑞替加滨化合物及其组合物 |
CN102531966A (zh) * | 2011-12-23 | 2012-07-04 | 山东创新药物研发有限公司 | 瑞替加滨的新晶型d及其制备方法 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5914425A (en) * | 1997-01-20 | 1999-06-22 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Modifications of 2-amino-4-(4-5fluorobenzylamino)-1-ethoxycarbonylaminobenzene, and processes for their preparation |
WO2011012659A2 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-03 | Medichem S.A. | Diethyl 4-(4-fluorobenzylamino)-1,2-phenylenedicarbamate, and salts thereof |
WO2011039369A2 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Medichem S.A. | Amorphous forms of a 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)phenylcarbamate derivative |
CN102241608A (zh) * | 2011-05-12 | 2011-11-16 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 瑞替加滨化合物及其组合物 |
CN102531966A (zh) * | 2011-12-23 | 2012-07-04 | 山东创新药物研发有限公司 | 瑞替加滨的新晶型d及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ANON.: "Crystalline ethyl N-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]phenyl]carbamate and process for preparation thereof", 《IP.COM》 * |
ANON.: "Preparation of crystalline salts of ethyl N-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]phenyl]carbamate", 《IP.COM》 * |
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