CN102961780B - 一种具有缓释性能的骨修复材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种具有缓释性能的骨修复材料的制备方法,制备步骤为:(1)混合浆料的制备:将纳米羟基磷灰石分别与不同孔径的介孔二氧化硅混合分散于5~15wt%人工合成高分子溶液中,获得混合浆料的质量百分比浓度为10~50%;(2)大孔/介孔支架的制备:将聚氨酯海绵浸泡于步骤(1)的混合浆料中,挤压除去气泡,使混合浆料进入聚氨酯海绵中,去除多余浆料室温晾干后,干燥除去多余水分,采用程序升温方式将多孔支架置于管式炉中煅烧,获得具有缓释性能的骨修复材料。本发明制备骨修复材料工艺简单,对设备要求低,原料易得,价格低廉,利于实现产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于生物材料领域,涉及骨组织修复材料的研究,特别涉及一种具有缓释性能的骨修复材料的制备方法。
背景技术
骨组织和器官损伤极大地危害了人类的健康,影响人们的日常工作和生活,每年全球约有几千万例患者,耗资数十亿美元。对骨组织和器官损伤治疗主要是通过异体器官移植、自体组织手术重建或人工假体进行替代。然而,这些方法均存在器官或组织来源有限、对自体产生较长时间的排斥反应及手术成本高等缺点。组织工程方法的应用为骨组织缺损或器官功能丧失的治疗带来新的策略。目前,最常见的是把分离出来的活细胞接种到人工合成的三维支架上进行培养,形成成熟的生物组织修复损伤骨组织和器官,其中,寻找具有较好的组织相容性、生物可降解性及成骨诱导性等生物活性支架材料成为研究的焦点。
近年来,制备具有较高成骨诱导性的生物活性骨组织工程支架成为研究主要方向。为了提高材料生物活性,探究和制备出具有较好生物活性的多孔支架是研究热点之一。通过化学和生物学手段将精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽(RDG)偶联到支架表面,均提高了细胞在多孔支架上粘附、扩散、增殖及分化的能力,体现了较好的成骨诱导性(Wohlrab S,Müller S,Schmidt A,et al.Cell adhesion and proliferation on RGD-modified recombinant spider silk proteins.Biomaterials 2012,33(28):6650-6659)。2012年我国专利CN 102580160A研究了化学键接生物活性物质的组织工程支架材料的制备方法,将生物活性物质交联到合成及天然高分子物质上,通过静电纺丝法制备多孔支架,具备良好的生物学性能和力学强度,能够诱导骨、软骨及皮肤等组织再生。
在支架中人为添加具有较高生物活性的诱导因子(成纤维细胞生长因子、转移生长因子、骨形态发生蛋白,合成或天然药物成分等)对组织进行刺激,并控制生长因子或活性蛋白的释放,成为又一研究方向。Zhang等研究了装载骨形态发生蛋白(BMP)和血小板衍生生长因子(PDGF)两种活性物质的介孔生物玻璃/丝素蛋白支架对骨损伤的修复,体内4周后具有较好的成骨诱导性(Zhang Y,Cheng N,Miron R,et al.Delivery of PDGF-B and BMP-7bymesoporous bioglass/silk fibrin scaffolds for the repair of osteoporotic defects.Biomaterials 2012,33(28):6698-6708)。Ma等制备出孔径为30~60nm超大介孔材料,作为金纳米粒子的催化载体应用于催化工业(Ma G,Yan X,Li Y,et al.Ordered Nanoporous Silica with Periodic 30~60nmPores as an Effective Support for Gold Nanoparticle Catalysts with Enhanced Lifetime J.Am.Chem.Soc.2010,132(28):9596-9597)。本发明将具有较高的比表面积和孔体积的介孔材料应用于骨组织工程领域,为装载大分子活性蛋白提供可能。
为了提高骨组织工程材料对生物活性因子的装载量并控制其释放速率,本发明将不同孔径的介孔二氧化硅(MSN)与纳米羟基磷灰石(HA)混合制备多孔支架,增加药物释放路径,延长释放时间,提高生物组织对活性因子的利用效率,在骨组织工程领域中将具有较好的应用前景。
发明内容
技术问题:本发明目的在于提供一种具有缓释性能的大孔/介孔骨组织修复材料的制备方法。将具有良好的生物相容性和成骨诱导性的羟基磷灰石,与无毒且具有较高比表面积的介孔材料结合,提高骨组织修复材料对药物装载量的同时延长药物释放路径。制备出具有较好孔隙率,生物可降解,组织相容性及成骨诱导性均较好的骨组织修复材料。
技术方案:
一种具有缓释性能的骨修复材料的制备方法,制备步骤为:
(1)混合浆料的制备:
将纳米羟基磷灰石分别与不同孔径的介孔二氧化硅混合分散于5~15wt%聚乙烯醇溶液中,其中介孔二氧化硅与羟基磷灰石质量比例为(30~100):100,机械搅拌5~120min,超声分散5~30min,获得混合浆料的质量百分比浓度为10~50%;所述介孔二氧化硅的孔径分为三种:小于10nm,10~20nm,大于20nm;所述聚乙烯醇分子量为50000~100000;
(2)大孔/介孔支架的制备
将聚氨酯海绵浸泡于步骤(1)的混合浆料中,所述聚氨酯海绵的规格为15~50PPI,挤压除去气泡,使浆料进入聚氨酯海绵中,去除多余浆料室温晾干后,重复填充2~5次,于60~100℃干燥5~24h除去多余水分,采用程序升温方式将填充浆料的聚氨酯海绵置于管式炉中煅烧,升温程序为25~100℃,1h;100~600℃,500min;600℃维持30min;600~1000℃,2h;1000℃维持2h;获得具有缓释性能的骨修复材料。
所述人工合成高分子溶液优选分子量75000的聚乙烯醇。
所述步骤(2)中聚氨酯海绵的规格为20~30PPI。PPI为每英寸聚氨酯海绵所含有的孔数目。
所述步骤(2)中聚氨酯海绵需经如下预处理:将3-7mm3的聚氨酯海绵于0.1~5mol/LNaOH中浸泡1~24h,洗涤干燥;再将洗涤干燥后的聚氨酯海绵浸入0.01~1%wt的吐温-80中1~48h,洗涤3次干燥备用。
所述步骤(2)中多孔支架的填充方法为先填充羟基磷灰石浆料,后填充介孔二氧化硅与羟基磷灰石的混合浆料。
有益效果:
本发明制备出对药物具有较大的装载量和较好的缓释能力多孔支架,其中,包含超大孔径介孔二氧化硅(20~30nm)作为生物活性因子(蛋白类、生长因子及合成类大分子活性成分等)的载体,含有较小孔径的介孔(5~15nm)可以作为合成类或天然活性药物的载体,提高骨修复材料的成骨诱导性。同时,支架中的大孔还可以作为营养物质的运输通道和细胞扩散、增殖及粘附的场所。本发明制备骨修复材料工艺简单,对设备要求低,原料易得,价格低廉,利于实现产业化生产。
附图说明
图1为实施例1以十六烷基三甲基溴化铵为表面活性剂制备介孔,获得介孔二氧化硅孔径约5~10nm;
图2为实施例2以P123为表面活性剂制备介孔,获得介孔二氧化硅孔径约10~15nm,右图为左图的局部放大;
图3为实施例3以F127为表面活性剂制备介孔,获得介孔二氧化硅孔径约15~30nm,右图为左图的局部放大;
图4为棒状羟基磷灰石TEM图,羟基磷灰石为棒状,直径为20~30nm,长度为30~200nm;
图5为实施例4多孔支架的照片;
图6为实施例7HA/MSN多孔支架偶联磺酸化丝素蛋白原理图;
图7为实施例4骨修复材料FITC释放曲线;
图8为实施例6骨修复材料FITC释放曲线;
图9为实施例8骨修复材料FITC释放曲线;
图10为实施例9骨修复材料吸附亲和纯化抗体荧光标记羊抗小鼠IgG释放曲线。
具体实施方式
下面结合附图进一步阐述发明的内容。实施例所使用的试剂纯度均为分析纯及以上纯度指标。以下具体实施方式不以任何形式限制本发明的技术方案,凡是采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案均落在本发明的保护范围。
实施例1以十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为表面活性剂制备介孔二氧化硅
1.5g CTAB溶解在67mL去离子水中,5mL 98%wt浓硫酸加入混合液中搅拌1h,3.35mL正硅酸乙酯(TEOS)逐滴加入搅拌24h后,加入12.5mL 25%wt氨水加入,搅拌1min后,80℃老化24h,最终反应物CTAB/H2SO4/H2O/TEOS/NH3·H2O的摩尔比为1/18.7/741/3/47,反应结束后用大量水洗涤过滤,室温下干燥后,550℃煅烧,获得5~10nm介孔二氧化硅(MSN),称为MSN1,如图1。
实施例2以P123为表面活性剂制备介孔二氧化硅
35℃条件下,4g P123溶解在150mL 1.6mol/L HCl溶液中,快速搅拌4h,滴加2g 1,3,5—三甲基苯(TMB),继续搅拌6h,恒压滴入8.54g正硅酸乙酯,继续搅拌24h后,100℃回流晶化1d,抽滤干燥得白色粉末,用无水乙醇和盐酸混合液索式提取回流10次,室温干燥后,550℃煅烧,获得10~20nm介孔二氧化硅MSN2,如图2。
实施例3以F127为表面活性剂制备介孔二氧化硅
15℃条件下,1g F127,1.2g TMB,2.5g氯化钾溶解在100mL 1mol/L盐酸中,搅拌1h,4.16g TEOS逐滴滴入并持续搅拌24h,合成过程中F127/KCl/TEOS/TMB/HCl/H2O的摩尔比为0.00147/0.62/0.37/0.185/1.85/100,反应混合物100℃陈化24h,洗涤抽滤,室温干燥,550℃煅烧,获得大于20nm的介孔二氧化硅MSN3,如图3。
实施例4以HA与MSN1制备混合浆料制备骨修复材料
将棒状羟基磷灰石添加到5%wt分子量75000的聚乙烯醇溶液中,充分搅拌5min,超声30min分散混匀,抽真空除去浆料中的气泡,获得50%wt羟基磷灰石浆料,将预处理的聚氨酯海绵浸渍到浆料中,反复挤压,使浆料完全浸入到海绵空隙中,超声除去气泡,浸渍完全后挤去多余浆料,室温干燥24h。将干燥好的支架,以相同方法填充50%wtHA和MSN1的混合浆料(HA:MSN1质量比为10∶3),共填充两次,室温缓慢干燥48h后,60℃干燥24h,充分除去水分,程序升温除去模板和聚氨酯海绵,获得孔隙率为83%的骨修复材料。
实施例5以HA与MSN1制备混合浆料制备骨修复材料
将棒状羟基磷灰石添加到8%wt分子量100000的聚乙烯醇溶液中,充分搅拌30min,超声30min分散混匀,抽真空除去浆料中的气泡,获得30%wt羟基磷灰石浆料,将预处理的聚氨酯海绵浸渍到浆料中,反复挤压,使浆料完全浸入到海绵空隙中,超声除去气泡,浸渍完全后挤去多余浆料,室温干燥24h。将干燥好的支架,以相同方法填充30%wt HA和MSN1的混合浆料(HA:MSN1质量比为1∶1),共填充两次,室温缓慢干燥48h后,60℃干燥24h,充分除去水分,程序升温除去模板和聚氨酯海绵,获得孔隙率为85%的骨修复材料。
实施例6以HA与MSN2制备混合浆料制备骨修复材料
将棒状羟基磷灰石添加到8%wt分子量75000的聚乙烯醇溶液中,充分搅拌30min,超声5min分散混匀,抽真空除去浆料中的气泡,获得30%wt羟基磷灰石浆料,将预处理好的聚氨酯海绵浸渍到浆料中,反复挤压,使浆料完全浸入到海绵空隙中,超声除去气泡,浸渍完全后挤去多余浆料,室温干燥24h。将干燥好的支架,以相同方法填充30%wtHA和MSN2的混合浆料(HA:MSN2质量比为1∶1),共填充三次,室温缓慢干燥24h后,100℃干燥5h,充分除去水分,程序升温除去模板和聚氨酯海绵,获得孔隙率为79%的骨修复材料。
实施例7以HA与MSN2制备混合浆料制备骨修复材料
将棒状羟基磷灰石添加到10%wt分子量50000的聚乙烯醇溶液中,充分搅拌1h,超声20min分散混匀,抽真空除去浆料中的气泡,获得30%wt羟基磷灰石浆料,将预处理好的聚氨酯海绵浸渍到浆料中,反复挤压,使浆料完全浸入到海绵空隙中,超声除去气泡,浸渍完全后挤去多余浆料,室温干燥24h。将干燥好的支架,以相同方法填充30%wt HA和MSN2的混合浆料(HA:MSN2质量比为2∶1),共填充两次,室温缓慢干燥24h后,100℃干燥5h,充分除去水分,程序升温除去模板和聚氨酯海绵,获得孔隙率为87%的骨修复材料。
实施例8以HA与MSN3制备混合浆料制备骨修复材料
将棒状羟基磷灰石(如图4)添加到15%wt分子量75000的聚乙烯醇溶液中,充分搅拌30min,超声30min分散混匀,抽真空除去浆料中的气泡,获得20%wt羟基磷灰石浆料,将预处理好的聚氨酯海绵浸渍到浆料中,反复挤压,使浆料完全浸入到海绵空隙中,超声除去气泡,浸渍完全后挤去多余浆料,室温干燥24h。将干燥好的支架,以相同方法填充20%wtHA和MSN3的混合浆料(HA:MSN3质量比为1∶1),共填充两次,室温缓慢干燥24h后,80℃干燥12h,充分除去水分,程序升温除去模板和聚氨酯海绵,获得孔隙率为80%的骨修复材料,如图5。
实施例9以HA与MSN3制备混合浆料制备骨修复材料
将棒状羟基磷灰石添加到10%wt分子量75000的聚乙烯醇溶液中,充分搅拌2h,超声30min分散混匀,抽真空除去浆料中的气泡,获得10%wt羟基磷灰石浆料,将预处理好的聚氨酯海绵浸渍到浆料中,反复挤压,使浆料完全浸入到海绵空隙中,超声除去气泡,浸渍完全后挤去多余浆料,室温干燥24h。将干燥好的支架,以相同方法填充10%wt HA和MSN3的混合浆料(HA:MSN3质量比为1∶1),共填充两次,室温缓慢干燥24h后,80℃干燥12h,充分除去水分,程序升温除去模板和聚氨酯海绵,获得孔隙率为83%的骨修复材料。
实施例10大孔/介孔支架偶联磺酸化丝素蛋白
10mLAPTES溶解在90mL95%(v/v)乙醇水溶液中,磁力搅拌0.5h充分溶解获得氨基化试剂。将1g实施例4、6、8骨修复材料添加到APTES乙醇溶液中,室温缓慢震摇24h后,取出骨修复材料,并用乙醇洗涤两次,蒸馏水洗涤一次,除去未反应的APTES,干燥,获得氨基化的样品。将50mg磺酸化丝素蛋白溶于10mL马琳乙磺酸缓冲溶液(0.2mol/L,pH 6.0)中,将干燥骨修复材料放入磺酸化丝素蛋白溶液中,添加一定量的EDC·HCl和NHS,使溶液终浓度分别为5mmol/L和10mmol/L,抽真空,除去支架中多余气泡,于摇床缓慢震摇,共价偶联12h,取出支架并洗去未吸附的磺酸化丝素蛋白,室温缓慢干燥,修饰原理如图6。
实施例11偶联磺酸化丝素蛋白骨修复材料对FITC的吸附及释放
将实施例10偶联磺酸化丝素蛋白的骨修复材料约100mg,浸入2mL 0.2mmol/L的FITC水溶液中,抽真空除去支架中的气泡,脱色摇床中摇动,避光吸附24h,除去吸附后液体,室温真空干燥。于37℃,0.1mol/L,pH 7.4的PBS中释放,分别在特定时间点取样,利用荧光分光光度计检测不同时间点释放荧光强度,考查骨修复材料的释放性能,结果如图7、8、9。获得的大孔/介孔骨修复材料对FITC具有一定的缓释能力。
实施例12包含大于20nm骨修复材料对小鼠荧光抗体的吸附及释放
将获得的骨修复材料100mg,浸入2mL 1.28mg/mL亲和纯化抗体荧光标记羊抗小鼠IgG的PBS(0.1mol/L,pH 7.4)溶液中,抽真空除去骨修复材料中的气泡,脱色摇床中摇动,避光吸附24h后,除去多余液体,室温真空干燥。与37℃,0.1mol/L,pH 7.4的PBS中释放,分别在特定时间点取样,利用荧光分光光度计检测不同时间点荧光强度,考查释放性能,释放曲线结果如图10。获得的含有大孔/超大介孔的骨修复材料对亲和纯化抗体荧光标记羊抗小鼠IgG具有一定的缓释能力。
Claims (3)
1.一种具有缓释性能的骨修复材料的制备方法,其特征在于制备步骤为:
(1)混合浆料的制备:
将纳米羟基磷灰石分别与不同孔径的介孔二氧化硅混合分散于5~15 wt%聚乙烯醇溶液中,其中介孔二氧化硅与羟基磷灰石质量比例为(30~100):100,机械搅拌5~120 min,超声分散5~30 min,获得混合浆料的质量百分比浓度为10~50 %;所述介孔二氧化硅的孔径分为三种:小于10 nm,10~20 nm,大于20 nm;所述聚乙烯醇分子量为50~100 KDa;
(2)大孔/介孔支架的制备
将预处理好的聚氨酯海绵浸泡于羟基磷灰石浆料中,所述聚氨酯海绵的规格为15~50 PPI,挤压除去气泡,使浆料进入聚氨酯海绵中,去除多余浆料室温晾干后,将所得聚氨酯海绵再以相同的方法浸泡于步骤(1)的混合浆料中,重复填充2~3次,于60~100 ℃干燥5~24 h除去多余水分,采用程序升温方式将填充浆料的聚氨酯海绵置于管式炉中煅烧,升温程序为25~100 ℃,1 h;100~600 ℃,500 min;600 ℃维持30 min;600~1000 ℃,2 h;1000 ℃维持2 h;获得具有缓释性能的骨修复材料。
2.根据权利要求1所述的一种具有缓释性能的骨修复材料的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中聚氨酯海绵的规格为20~30 PPI。
3.根据权利要求1所述的一种具有缓释性能的骨修复材料的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中聚氨酯海绵需经如下预处理:将3-7 mm3的聚氨酯海绵于0.1~5 mol/L NaOH中浸泡1~24 h,洗涤干燥;再将洗涤干燥后的聚氨酯海绵浸入0.01~1%wt的吐温-80中1~48 h,洗涤3次干燥备用。
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宋琳等.介孔球状纳米羟基磷灰石的多级组装合成.《化学学报》.中国科学院上海有机化学研究所 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016058244A1 (zh) * | 2014-10-14 | 2016-04-21 | 四川大学 | 表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架及制备方法 |
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Publication number | Publication date |
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CN102961780A (zh) | 2013-03-13 |
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