CN102958517A - 制剂和给药 - Google Patents

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Abstract

本发明提供阿片样物质舌下给药用药物学组合物。本发明还提供适合于此类组合物舌下给药的给药装置。

Description

制剂和给药
技术领域
本发明涉及改进的阿片样物质的给药方法，并涉及用于所述给药的装置。
背景技术
药物给药途径的发展仍是药物科学进展中的重要环节。一旦识别了活性化合物，给药机制的设计便必须克服将药剂输送至体内所需作用部位的挑战，同时应对包括保存稳定性、生物利用度、毒性和患者依从性等问题的挑战。实现所期望的治疗效果必须克服所有这些挑战。在药物给药的选择中，口服给药是目前最普遍的途径，其他选择包括注射、外用、吸入和透粘膜给药。
口服给药途径对于药物来说或许是达到最终作用部位最有挑战性的途径：组合物从口至胃易于损失(例如，通过吐唾液或呕吐)；组合物必须在胃的酸性和酶活环境中存活；如果未被胃吸收，则药剂必须在胆盐的作用下以及进一步在肠道中细菌的酶促作用下存活，能够从肠道内腔进入肠壁以吸收，然后在肝脏的降解处理中存活，接着由肝门静脉系统运输，通常由于首过效应而导致较差的有效性。此外，许多生物活性化合物引起酶(例如，在肝脏系统中)的自身诱导，这致使药物在到达体循环之前分解增加，并导致在给药状况期间分子的生物利用度随时间降低。尽管存在这些挑战，但口服给药仍是最普遍的。
药剂的保存稳定性在安全性、有效性和成本方面是重要的问题。某些药剂在传统的由例如玻璃或不锈钢(需要保持装置形状的刚性材料)制成的给药装置中不稳定。相反，这些药剂在给药前转移至给药装置之前保存在单独的塑料保存容器中，而薄的挠性壁使其不适用于给药装置。这样的转移减少了药剂供给的有效性：需要两种不同的容器，而不是一种，并且转移步骤引入了潜在的浪费，并可能需要受到适合的专业人员(例如，药剂师)的作用/监督。转移步骤还引入了施用错误的可能性。
某些阿片样物质如美沙酮用于治疗阿片样物质依赖(如所谓的“抗成瘾”药物)。目前出于该目的而施用阿片样物质的方法，特别是对于选择抗成瘾药物美沙酮来说，效率低下。美沙酮通常以(仅)适用于口服给药并本体(多剂量)保存在轻型塑料(如聚丙烯)瓶中的葡萄糖浆的形式来制备。将单次剂量给药至患者需要专业化监管和技术，并包括所施用的单次剂量的精确测量及配量后对患者的检查以确保他们已经吞服药剂(某些成瘾者试图吐出药剂，以便之后注射)。使用用于治疗阿片样物质依赖的口服美沙酮的其他缺点包括本体浆液的潜在污染以及阿片样物质依赖患者相对高比例的呕吐。
本发明的目的为尝试解决这些问题。
发明内容
一般而言，舌下给药途径(对于包括阿片样物质在内的许多药剂来说)比其他给药途径提供大量益处。在口服途径中，药剂通常从口中或胃中损失(例如，吐口水或呕吐)、被各种酶和肠道作用中的其他处理而降解，并引起肝脏途径的吸收，由于肝脏中“首过效应”可导致显著的吸收障碍，因而，舌下给药途径对于口服给药特别有益。结果，如果吸收好并避免首过效应(通常导致不期望的副反应)则将需要口服药剂通常以较大的浓度给出。舌下给药还对注射途径有利，这是因为其提供了由非医学人员给药的可能性，并避免了与注射相关的风险。
本发明人已出乎意料地确定出其中可为了舌下给药而制备包括阿片样物质的药物学组合物的配制条件。此外，本发明人已确定了出乎意料地适用于这些组合物的保存和给药容器的材料。
因此，本发明提供阿片样物质舌下给药用药物学组合物，所述组合物包括阿片样物质和乙醇。在优选的实施方案中，所述组合物另外包括甘油。在特别优选的实施方案中，所述阿片样物质不是芬太尼。在进一步优选的实施方案中，所述阿片样物质为美沙酮。
本发明还提供如上所述的任何组合物，所述组合物包括在容器中，和其中与所述组合物接触的所述容器的材料为环烯烃共聚物(COC)。
在本发明的可选实施方案中提供一种阿片样物质舌下给药用药物学组合物，所述组合物包括阿片样物质和中链甘油三酯，其中所述组合物包括在容器中，和其中与所述组合物接触的所述容器的材料为聚丙烯。在特别优选的实施方案中，所述阿片样物质不是美沙酮。在进一步优选的实施方案中，所述阿片样物质为芬太尼。
此外，本发明人提供在容器中的本发明的任何组合物，其中所述容器包括给药装置。在本发明的任一方面中，特别优选所述给药装置以一次排出的方式施用所述组合物和/或作为喷雾剂来施用所述组合物。优选此类喷雾剂包括具有至少约10微米、优选至少约20微米、更优选在约20微米至约200微米之间和最优选在约20微米至约100微米之间的平均直径的液滴。
在本发明的任一方面中，特别优选所述给药装置为非加压的和/或包括密封件和/或活塞，和其中与所述组合物接触的所述密封件和/或活塞的材料为溴丁基聚合物。
本发明人还提供本发明的组合物在借助疗法治疗人体或动物体的方法中的用途，例如在如下方法中的用途：
(a)减少疼痛；
(b)诱导或维持麻醉；
(c)治疗阿片样物质依赖；
(d)治疗咳嗽；或
(e)治疗腹泻。
本发明人还提供一种需要阿片样物质的人类或动物客体的治疗方法，所述方法包括通过舌下途径向所述客体施用治疗有效量的本发明的组合物，例如其中所述客体：
(a)遭受疼痛、阿片样物质依赖、焦虑、咳嗽或腹泻；或
(b)需要麻醉。
具体实施方式
阿片样物质为结合至阿片样物质受体的化学制品。阿片样物质可广泛地分成天然阿片样物质(“阿片制剂”，从罂粟获得的生物碱)、内源性阿片样物质、半合成阿片样物质、全合成阿片样物质和其他阿片样物质受体激动剂。各种类的实例给出如下：
天然阿片样物质-吗啡、可待因、蒂巴因和东罂粟碱。
内源性阿片样物质-内啡肽、脑啡肽、强啡肽和内吗啡肽。
半合成阿片样物质-二氢吗啡酮、氢可酮、氧可酮、羟吗啡酮、地索吗啡、二乙酰吗啡(海洛因)、二氢可待因、尼可吗啡、二丙酰吗啡、苄吗啡、乙基吗啡和丁丙诺啡。
全合成阿片样物质-甲氧羰基芬太尼类(如芬太尼、α-甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、羟甲芬太尼)、苯基哌啶类(如哌替啶、凯托米酮、MPPP、烯丙普鲁丁、普鲁丁、PEPAP)、二苯丙胺衍生物(如丙氧芬、右旋丙氧芬、右旋吗酰胺、贝齐米特、哌腈米特、美沙酮、地匹哌酮、左醋美沙朵(LAAM)、地芬诺辛、地芬诺酯、洛哌丁胺)、苯并吗啡衍生物(如地佐辛、喷他佐辛、非那佐辛)、东罂粟碱衍生物(如丁丙诺啡、二氢埃托啡、埃托啡)和吗啡烷衍生物(如布托啡诺、那布啡、羟甲左吗喃、左美沙芬)。
其他阿片样物质受体激动剂-利非他明、美普他酚、替利定、曲马多和他喷他多。
本发明特别预期的阿片样物质包括美沙酮、舒芬太尼和芬太尼，及其药物学可接受盐、其类似物或其衍生物。其他所预期的阿片样物质包括：阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、氢可酮、二氢吗啡酮、羟甲左吗喃、哌替啶、吗啡、那布啡、氧可酮、羟吗啡酮、丙氧芬、曲马多、芬哌酰胺、喷他佐辛、哌腈米特、替利定、曲马多及其药物学可接受盐或其衍生物等。
为了避免口服吸收，以小体积将阿片样物质给药，体积大到足以覆盖舌下粘膜，而小到足以减少可吞服任何组合物的可能性。熟练技术人员将能够容易确定是否所选择的阿片样物质具有足够的溶解度。
优选地，阿片样物质在溶液中提供所需剂量的药剂的浓度以体积计不超过1000微升组合物，更优选以体积计不超过500微升、更优选以体积计不超过400或300微升组合物，更优选以体积计不超过200微升组合物，和最优选以体积计不超过100微升组合物。
进一步优选的特征为阿片样物质在组合物中相对于物理化学方面如保持溶液状态以及药剂随时间的化学(包括生物化学)降解方面均稳定。因此，特别优选阿片样物质在至少一个月、优选至少2个月、更优选至少3个月、更优选至少6个月、更优选至少12个月、更优选至少18个月、更优选至少2年、更优选至少3年、更优选至少4年和更优选至少5年的时间内，同时在4℃至40℃之间的温度下保存，在药物学可接受限度内，在组合物中稳定。
还优选阿片样物质在置于容器中时的组合物中稳定(如上所述)，优选其中所述容器包括给药装置，特别优选阿片样物质在至少一个月、优选至少2个月、更优选至少3个月、更优选至少6个月、更优选至少12个月、更优选至少18个月、更优选至少2年、更优选至少3年、更优选至少4年和更优选至少5年的时间内，在药物学可接受的限度内，在所述容器中的组合物中稳定。
包括乙醇的制剂
在一个实施方案中，本发明的药物学组合物包括阿片样物质和乙醇。在具体实施方案中，本发明的药物学组合物基本上包括阿片样物质和乙醇。优选乙醇以至少5％(W/W)、至少10％(W/W)、至少15％(W/W)或至少18％(W/W)，和至多30％(W/W)、至多40％(W/W)或至多50％(W/W)的浓度用于组合物。优选地，乙醇以10％(W/W)至30％(W/W)之间的浓度、更优选以15％(W/W)至25％(W/W)之间的浓度、例如以18％(W/W)至22％(W/W)之间的浓度来使用。当乙醇以超过18％的浓度使用时，不仅充当助溶剂，还具有防腐效果。乙醇对于舌下给药特别有用，这是因为其将药剂保持在粘膜上的适当位置的同时在给药后蒸发。
在另外的实施方案中，本发明的包括阿片样物质和乙醇的药物学组合物另外还包括甘油。在具体实施方案中，本发明的药物学组合物基本上包括阿片样物质、乙醇和甘油。优选地，甘油在组合物中以至少5％(W/W)、至少10％(W/W)或至少15％(W/W)，和至多35％(W/W)、至多40％(W/W)或至多50％(W/W)的浓度使用。优选地，甘油以15％(W/W)至35％(W/W)之间的浓度、更优选以20％(W/W)至30％(W/W)之间的浓度、例如以24％(W/W)或25％(W/W)的浓度来使用。甘油充当甜味剂和湿润剂(保湿剂)，与其他传统湿润剂(如丙二醇)相比，出乎意料地给出改进的阿片样物质(特别是美沙酮)的溶解度和稳定性。
在另外的实施方案中，本发明的包括阿片样物质和乙醇的药物学组合物另外还包括水。在具体实施方案中，本发明的药物学组合物基本上包括阿片样物质、乙醇和水。在另外的实施方案中，本发明的包括阿片样物质和乙醇的药物学组合物另外还包括甘油和水。在具体实施方案中，本发明的药物学组合物基本上包括阿片样物质、乙醇、甘油和水。
在优选的实施方案中，包括乙醇的组合物中的阿片样物质不是芬太尼。在另外的实施方案中，包括乙醇的组合物中的阿片样物质是美沙酮。
如果选择美沙酮，那么总剂量优选从至少1mg、至少5mg至少10mg或至少15mg，及至多40mg、至多50mg、至多60mg或至多120mg中选择，优选在10mg至60mg之间选择。特别优选的总剂量包括1mg、5mg、10mg、20mg、30mg和60mg。所选择的美沙酮的浓度优选至少10mg/ml、至少15mg/ml、至少20mg/ml、至少25mg/ml、至少50mg/ml或至少75mg/ml，及至多100mg/ml、至多150mg/ml或至多200mg/ml。优选地，所选择的美沙酮的浓度在25mg/ml至150mg/ml之间、甚至更优选在25mg/ml至100mg/ml之间。
美沙酮可通过使用例如400μl的泵来施用例如1mg、10mg、20mg、20mg或60mg单次剂量，由单次剂量产品(如喷雾单元)给药(特别适用于治疗阿片样物质依赖)。美沙酮还可通过使用例如100μl的泵来施用例如30-50份(lots)的例如1mg、5mg或10mg剂量，由多剂量产品(如喷雾单元)给药(特别适用于减少疼痛)。
如果选择美沙酮，则其可以以外消旋体(例如盐酸美沙酮或硫酸美沙酮)或者以左旋或右旋形式存在。L-美沙酮特别适用于治疗阿片样物质依赖，而D-美沙酮特别适用于减少疼痛。
本发明的包括阿片样物质和乙醇的药物学组合物优选包含在容器(用于保存和/或给药)内，其中与该组合物接触的容器的材料为环烯烃共聚物(COC)。COC为无定形和透明的聚合物，包括基于环烯烃和线性烯烃的共聚物。COC的通式如下：
COC的性质可依赖于共聚物确切的化学结构而变化，但典型地，COC显示低密度、高透明度、低双折射率、非常低的吸水性、优异的水蒸气隔离性、高达170℃的热挠曲温度以及高刚性/强度/硬度。这些性质使得COC成为适合于医学保存和给药装置的材料。COC的一个适合的来源为供应商Ticona，以注册商标“Topas”(无定形结构的热塑性烯烃聚合物(COC))销售的COC。
本发明人出乎意料地揭示出，某些阿片样物质/乙醇组合物(例如，包括盐酸美沙酮)在包括玻璃或不锈钢(常规用于给药装置的材料)的容器中具腐蚀性。然而，本发明人已确定阿片样物质/乙醇组合物与其相容的COC作为适合材料，也就是说，此类组合物在容器中显示高度稳定性，其中所述组合物与COC相接触。
阿片样物质舌下给药用组合物的制备是有利的，因为与口服给药用组合物相比，其避免了给药者需要确保已吞服了组合物，且避免了与口服给药相关的生物利用度问题(例如，呕吐)。
关于美沙酮，本发明人已出乎意料地发现，当舌下给药其他阿片样物质(如，芬太尼及其衍生物如舒芬太尼)时，与本领域预先已知的峰值相比，使用本发明组合物的舌下给药产生有效的吸收，而无实质性的初始浓度峰值。此类美沙酮浓度峰值的缺乏确保了该本发明组合物的实施方案适合于，例如作为治疗阿片类依赖和减少疼痛二者用药剂，这是因为美沙酮诱导的呼吸抑制的风险显著减少。另外，美沙酮浓度峰值的缺乏确保了所述实施方案不产生显著的欣快效果，这使得其特别适用于治疗阿片类依赖，这是因为其很少可能释放。
适用于所述组合物保存和给药的COC容器中此类组合物的制备是有利的，这是因为其可为给药者提供多个单次量，可迅速采用各单次量，从而将其施用于患者而无需精确测量所使用单次量。这种制剂还避免了与阿片样物质本体(多次量)保存相关的污染的风险，并可减少与具有单独的保存/给药容器相关的可能的浪费。
包括中链甘油三酯的制剂
在另一实施方案中，本发明的药物学组合物包括阿片样物质和中链甘油三酯。在具体实施方案中，本发明的药物学组合物基本上包括阿片样物质和中链甘油三酯。
中链甘油三酯在欧洲药典专著0868中限定为：
主要为羊脂酸(辛酸C8H16O2)和羊蜡酸(庚酸C10H20O2)的饱和脂肪酸的甘油三酯的混合物。中链甘油三酯从椰子(Cocos nucifera L.)胚乳的硬且干燥部分中所提取的油中获得，或者油棕(Elaeis guineensis Jacq.)的干燥胚乳获得。当中链甘油三酯由椰子的胚乳制备时，可使用名称“分馏椰子油”。中链甘油三酯具有最小95.0％的具有8-10个碳原子的饱和脂肪酸。进一步的化学和物理性质记载于欧洲药典专著0868，及相关文献。
在特别优选的组合物中，甘油三酯包括最小95％的具有6至12个碳原子之间的饱和脂肪酸。更优选地，所述甘油三酯包括最小95％的具有8至10个碳原子之间的饱和脂肪酸。
在优选的实施方案中，组合物的甘油三酯为甘油三酯固体，其注册商标为
Figure BDA00002678060500071
具体地，miglyol选自包括如下的组：miglyol810；miglyol812；miglyol818；miglyol829；和miglyol840。优选地，所选miglyol为miglyol810。
Figure BDA00002678060500072
为包含饱和的C8和C10脂肪酸，典型地65-80％羊脂酸(C8:0)和20-35％羊蜡酸(C10:0)之间的中链甘油三酯。
优选地，甘油三酯组成至少90％(w/w)药物学组合物、优选至少95％(w/w)、更优选至少97％(w/w)、最优选至少98％(w/w)。
在优选的实施方案中，包括中链甘油三酯的组合物的阿片样物质不是美沙酮。在另外的实施方案中，包括中链甘油三酯的组合物的阿片样物质为芬太尼。
如果选择芬太尼，那么总剂量优选选自至少50微克、至少100微克或至少200微克，及至多500微克、至多800微克、至多1mg或至多5mg。特别优选的总剂量包括200微克和800微克。所选芬太尼的浓度优选至少0.01％(w/w)、至少0.05％(w/w)或至少0.1％(w/w)，及至多0.2％(w/w)、至多0.5％(w/w)或1％(w/w)。优选地，所选芬太尼的浓度在0.05％(w/w)和0.5％(w/w)之间。
在另外的实施方案中，包括中链甘油三酯的组合物的阿片样物质为芬太尼的类似物，如阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼和洛芬太尼。
本发明的包括阿片样物质和中链甘油三酯的药物学组合物优选包含在容器(用于保存和/或给药)中，其中与组合物接触的容器的材料为聚丙烯(PP)。PP为部分结晶和透明的聚合物。PP的通式如下：
Figure BDA00002678060500073
PP的耐热和耐化学性质及其刚性使其成为药物保存和给药装置的适合材料。PP的适合来源来自供应商Borealis，以注册商标“Bormed”(例如，BormedHD810MO)销售的PP。
本发明人出乎意料地揭示出，某些阿片样物质/甘油三酯组合物(例如包括芬太尼和miglyol)与COC不相容，或者实际上与(苯乙烯甲基丙烯酸甲酯丙烯酸共聚物)不相容。然而，本发明人已确定PP作为可选的阿片样物质/甘油三酯组合物与之相容的适合材料，也就是说此类组合物在其中所述组合物与PP相接触的容器中显示出高度稳定性。
另外的可选组分
在任一种所述组合物的优选实施方案中，组合物进一步包括防腐剂(如，对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯)和/或风味剂(如，黑醋栗风味剂)和/或甜味剂(如糖精钠)和/或基础油如甲醇、香草醛或橙油、柠檬油、丁香油、薄荷油、留兰香油。本发明人已发现，添加此类基础油出乎意料地具有三种益处：(1)基础油充当渗透促进剂，改善药剂由舌下粘膜吸收的速率和范围；(2)基础油在许多情况下充当助溶剂，从而增加药剂的溶解度；和(3)基础油提供风味组分，为药剂使用者提供感官反馈，从而证实药剂已成功施用。
给药
优选地，本发明的组合物包括在包含给药装置的容器中，并优选该装置以一次排出的方式施用组合物。优选该装置为非加压的。
本发明的组合物可作为液态丸剂而施用，或者优选地作为包括液滴的喷雾剂而施用，所述液滴的平均直径为至少约10微米、优选至少20微米、更优选约20至约200微米、最优选约20至约100微米。优选地，组合物作为具有约5微米至约500微米、优选约10微米至约200微米、更优选约20微米至约100微米的粒度分布的液滴而施用。这些液滴尺寸的选择确保防止喷雾剂进入肺中。
液滴越大重量越大，这在本发明中是优选的，因为重量大便增加了液滴，进而阿片样物质迅速落入舌下粘膜的机会，从而减少液滴随呼吸从口中排出或进入肺中的可能性。因而，对于本发明的包括乙醇的组合物来说，优选喷雾剂液滴的重量为至少0.4ng、更优选至少3.3ng、更优选至少400ng、更优选至少3μg、更优选至少5μg。对于本发明的包括miglyol的组合物，优选喷雾剂液滴的重量为至少0.52ng、更优选至少4.2ng、更优选至少520ng、更优选至少4.2μg、更优选至少5μg。
特别优选每个个体或成功的剂量具有小于1000微升的体积。小剂量体积的使用减少了组合物被患者吞服或吐出的可能性。通过使用较小体积(特别是在儿科背景下)这种可能性被进一步减少，所以在进一步优选的实施方案中，各剂量具有小于600微升；小于500微升；小于400微升；小于300微升；小于200微升；或甚至小于100微升的体积。对于儿科用途来说，特别优选较小的体积。
优选地，根据这些方面的给药装置包括喷雾剂，优选非加压的喷雾剂，特别优选泵式喷雾剂。泵式喷雾剂的使用增加了组合物施用到粘膜的面积，从而增加了吸收并使吞服药剂的可能性最小化。
与本发明的组合物相接触的容器/给药装置的材料应为COC(对于包括乙醇的组合物)或PP(对于包括中链甘油三酯)。容器/给药装置还可包括必须为弹性体的部分，例如密封件和/或活塞，对于该部分，本发明人已确定溴丁基聚合物例如溴丁基橡胶(异丁烯和异戊二烯的溴化共聚物)作为与本发明的任意组合物相容的适合材料(特别地作为适合与本发明的组合物相接触的材料)。
溴丁基聚合物的适合来源来自供应商West Pharmaceutical Services，具体为West Formulation 4023/50 Gray。
治疗方法
本发明的组合物可用于在借助疗法治疗人体或动物体的方法。特别地，本发明的组合物可用于如下方法，借助该方法施用阿片样物质来给予医疗益处，所述方法包括如下方法：
(a)减少疼痛；
(b)诱导或维持麻醉；
(c)治疗阿片样物质依赖；
(d)治疗咳嗽；或
(e)治疗腹泻；
优选其中在所述方法中舌下给药所述组合物。
此外，本发明人提供本发明的组合物在制造用于减少疼痛、诱导或维持麻醉或治疗阿片样物质依赖、焦虑、咳嗽或腹泻的药剂中的用途。
本发明人还提供一种需要阿片样物质的人类或动物受试者的治疗方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明的组合物，其中所述给药通过舌下途径进行。在该方法中，所述受试者可例如遭受疼痛、阿片样物质依赖、焦虑、咳嗽或腹泻；或可需要麻醉。
实施例
实施例1-美沙酮制剂
活性药物学成分
活性药物学成分由Macfarlane Smith(Johnson Matthey PLC Business，Wheatfield Road，Edinburgh，EH 11 2QA，Scotland)提供。
可获得欧盟药品主文件(EDMF)。盐酸美沙酮记载于Ph Eur、BP和USP中。附录I中给出Ph Eur/BP专著。
其主要性质为：
(Ph Eur专著0408)
Figure BDA00002678060500101
C21H27NO，HCL    345.9        1095-90-5
白色结晶粉末，可溶于水，易溶于醇。
配制总结
注意术语pH在这里的使用不仅包括水溶液，而且还包括乙醇-水溶液、纯乙醇溶液和其他非水溶液。因此，术语还包括如USP中所限定的“表观pH”，即，从制剂而不是整个水溶液中读取的表观pH。
初始配制工作考虑浓度为100mg/ml的盐酸美沙酮在含有乙醇和丙二醇作为助溶剂的水溶液中的溶解度。在含有乙醇作为助溶剂的溶液中溶解明显较快。还观察到，在4℃和40℃保存约1个月后，与乙醇-水溶液相比，在纯水溶液中形成细颗粒沉淀。另外，在5℃下1周后和在所有试验温度下19周后，美沙酮从丙二醇系溶液中脱离(与相同条件下美沙酮保留在溶液中的甘油系组合物相比)。
发现要辅助基础药物如美沙酮的舌下吸收，pH应缓冲为接近药物的pKa，对于美沙酮为8.2。因此，采用各种缓冲体系来调整制剂的pH。通常观察到，当尝试调整pH为7.0以上时，在混合或保存时发生沉淀。认为沉淀是美沙酮碱。因而，似乎不可以在7以上的pH下将缓冲剂与美沙酮一起使用。
决定集中精力于包含乙醇(辅助溶解度并充当防腐剂)、丙二醇或甘油(保湿剂)、糖精钠(甜味剂)和黑醋栗(风味剂)的水性制剂。终产物制剂可需要几种不同的浓度，因此为了包括所需的可能剂量，选择10mg每400μl剂量(25mg/ml)和60mg每400μl剂量(150mg/ml)的浓度。
这些制剂均证实在六个月的研究期间稳定，无降解迹象。然而，观察到许多单元已漏，特别是较高浓度下的那些。另外，观察到少量单元的内容物的颜色变为橙褐色。这些已在所有温度下所有已制备的制剂和安慰剂单元中观察到。发现新的超声波焊机可以带来改善且均一的密封。
因此，决定重复包含甘油(代替丙二醇)的制剂，但删除黑醋栗风味剂。这些制剂均证实在保存六个月后稳定，选为10、20和30mg制剂以进行I期研究。根据GMP制备这些小份，稳定放置，一个月和三个月的数据符合要求。
制剂
在初始与配制工作后制备100mg ml-1(50ml)的以下制剂：
1.称取50mg盐酸美沙酮，置于50ml容量瓶中。
2.添加约35ml溶剂并振荡烧瓶直至美沙酮溶解。
3.将糖精钠添加到烧瓶中并振荡直至完全溶解。
4.用溶剂补充烧瓶并振荡直至均匀。
5.用0.1M NaOH将pH调整为8.2。
PD01/07需要超声波破碎以溶解盐酸美沙酮。糖精钠容易溶解。初始pH为4.7。添加过量的0.1M NaOH，每次添加的沉淀二次溶解。终pH为7.0。
PD01/08a振荡溶解活性药物学成分以及糖精钠。初始pH为4.9，如前述制剂一样调整。
PD01/08b需要超声波破碎以溶解盐酸美沙酮。糖精钠容易溶解。初始pH为4.9，如前述制剂一样调整。
由于沉淀而不能使这些初始制剂的pH增加至比7.0高。将各制剂转移至血清瓶中，并置于4、25和40℃下保存。
在4℃下保存1周后，所有样品均保持澄清无色的溶液，除了PD01/08b(包括丙二醇)具有明显沉淀。使溶液恢复至室温，并在保存六个月后检测。
PD01/07：所有溶液均为澄清无色，在4℃下为具有细的白色晶体，在25℃下为针状白色晶体。在40℃下无颗粒。样品未复检。
PD01/08a：所有溶液均澄清无色，无颗粒。溶液的pH为：
4℃ 7.2，
25℃ 7.1，
40℃ 7.1。
保存14个月后，25和40℃的溶液无变化，4℃样品与其他温度下相同，但存在一些晶体。
PD01/08b：所有溶液澄清无色，4℃下具有附着于玻璃的小的白色晶体，25℃下具有两种大的白色晶体。40℃下无颗粒。样品未复检。
上述重点是乙醇-水溶液制剂更适于美沙酮制剂。
使用以下制剂(50ml)来研究制剂中乙醇的水平：
Figure BDA00002678060500121
1.称取盐酸美沙酮，置于50ml容量瓶中。
2.添加乙醇，接着加水至约30ml。
3.振荡烧瓶以溶解美沙酮。
4.添加糖精钠并振荡溶解。
5.用水补齐体积。
PD01/11a中美沙酮的溶解速度显著地低于其他具有较高水平乙醇的制剂。糖精钠容易溶解。所有制剂的pH为5.0。将各制剂转移至血清瓶中，并置于4、25和40℃下保存。保存四个月后使溶液恢复至室温并检测：
PD01/11a：4℃包含大量白色结晶物，25和40℃为澄清无色溶液。PD01/11b：与PD01/11a相同，但4℃没有如此多的结晶物。PD01/11c：所有溶液均澄清无色，pH：4℃ 5.1，25℃ 5.3。
保存13个月后，PD01/11c的25和40℃样品无变化，4℃样品与其他温度一样，外加细的白色针状晶体。
前述配制工作已示出尝试增加制剂的pH导致了可再溶解于无水乙醇中的沉淀的形成。因此，如果需要较高的pH，则制剂将需要存在乙醇来使美沙酮碱保留在溶液中。使用pH8.5的磷酸盐缓冲液来制备以下制剂：
Figure BDA00002678060500122
Figure BDA00002678060500131
1.称取美沙酮，置于50ml容量瓶中，并添加乙醇。
2.搅拌烧瓶以溶解美沙酮。
3.步骤2不产生溶液，所以加入丙二醇再次搅拌，也不产生溶液。
4.添加磷酸盐缓冲液(5ml内)并混合。
5.将pH调整为8.5，并补齐体积。
逐渐加入磷酸盐缓冲液，混合而使美沙酮溶解。随着加入的越来越多，自pH7.2起形成沉淀。将制剂转移至100ml烧瓶，并以一份10ml的量加入乙醇。在添加50ml乙醇后沉淀溶解，从而给出澄清无色溶液，pH7.2。从上述看出，乙醇-水溶液型制剂在pH高于约7.0的情况下不能形成制剂。保存三个月后检查溶液，发现溶液澄清无色，含有晶体，所以丢弃。
在以下制剂中研究增加乙醇水平的效果：
制备方法如上(50ml)。美沙酮未能溶解在乙醇中，但添加缓冲液时开始溶解。随着添加约20ml缓冲液，产生瞬时沉淀，但随着搅拌迅速澄清。终pH为7.3。将溶液装入血清瓶中并在4℃下保存。保存三个月后，发现溶液保持澄清、无色且无颗粒，pH7.2。保存一年后，观察到非常细的白色晶体。
使用水和柠檬酸盐缓冲液由上述制剂制备下述制剂：
Figure BDA00002678060500133
Figure BDA00002678060500141
用1M氢氧化钠将缓冲液调整为pH7.0。
对于两种制剂，盐酸美沙酮在在水/缓冲液和乙醇的混合物中均在5分钟内溶解。丙二醇容易混入溶液而产生澄清无色溶液。将溶液置于4℃下保存。保存多达1个月后，物理检测溶液，并发现无pH变化。在保存21/2个月后未观察到变化，pH分别为5.2和6.9。保存11个月后未注意到变化。
进行研究中该阶段的制剂概述。决定集中精力于包含乙醇(辅助溶解度并充当防腐剂)、丙二醇或甘油(保湿剂)、糖精钠(甜味剂)和黑醋果(风味剂)的水性制剂。终产物制剂可需要几种不同的浓度，因此为了包括所需的可能剂量，选择10mg每400μl剂量(25mg/ml)和60mg每400μl剂量(150mg/ml)的浓度，并制备100ml体积的以下各制剂：
Figure BDA00002678060500142
Figure BDA00002678060500151
供应商 批号
盐酸美沙酮 Macfarlan Smith 06-00988
黑醋栗风味剂 Firmenich 17577392
糖精钠 Merck S37153328
无水乙醇 Hayman 07/101 A2
丙二醇 Merck K37090378718
甘油 VWR 07D120030
在100ml容量瓶中制备制剂并振荡，所有均澄清无色。对于上述各项还制备对照制剂(份a、b：平均填充重量分别为388.5、406.2，RSD分别为0.5和0.6％)。将制剂填充入70个喷雾单元(400μl)，剩余物填入血清瓶中。在5、25/60、30/65和40/75℃/RH的ICH条件下保存样品。在放置保存前称量喷雾单元，参见下述稳定性部分的结果。
这些制剂均证实在六个月的研究期间稳定，无降解迹象(参见下述稳定性部分的结果)。然而，观察到许多单元已漏，特别是较高浓度下的那些。以下示出已漏单元的比例。另外，观察到少量单元的内容物的颜色变为橙褐色。这些已在所有温度下所有已制备的制剂和安慰剂单元中观察到。
PD01/036a PD01/036b PD01/036c PD01/036d
20％ 16％ 4％ 6％
因此，决定重复包含甘油的制剂(如PD01/036b和PD01/036d)，但删除黑醋栗风味剂。因而在100ml容量瓶中在振荡下制备100ml体积的下述制剂。
Figure BDA00002678060500152
材料
供应商 批号
盐酸美沙酮 Macfarlan Smith 06-00988
无水乙醇 Hayman 07/875A1
甘油 VWR 07D120030
水 实验室供应
对于各制剂，100个喷雾单元装置填充有400μl，并在5℃、25℃/60％RH、40℃/75％RH的ICH下稳定放置六个月，结果在下述稳定性部分示出。保存两周后检查样品的变色和重量损失。未在任何样品中观察到变色，除了5个单元发现具有高重量损失以外重量损失符合要求。在所有保存条件下，在1个月的时间点，180个单元中有6个重量损失＞5％。未观察到变色。在2个月的时间点，144个单元中有10个重量损失＞5％。未观察到变色。在6个月的时间点，72个单元中有4个重量损失＞5％。未观察到变色。
PD01/049 PD01/051
平均填充重量(mg) 418.6 410.5
RSD(％) 2.6 1.9
证实这些制剂稳定，选为10、20&30mg制剂以进行I期研究。
在为此制备时，制备实验室批次以检查制剂施用的正确剂量。由于某些产物被装置保留，因此基于经验将与前述小份一起使用8％的过量。制剂(10&20mg在100ml容量瓶中制备；30mg为按比例增加的批次)为：
PD01/59a PD01/59b PD01/59c PD01/60 批号
10mg 20mg 30mg 30mg
盐酸美沙酮 2.7g 5.4g 8.2g 81.0g 06-00988
无水乙醇 20.5g 20.5g 20.5g 205.0g 07/875A1
甘油 25.0g 25.Og 25.1g 250.0g 07D120030
水 至100ml 至100ml 至100ml 489.0g
1025g
分析这些批次：
Figure BDA00002678060500161
对于临床试验供应，在许可的设备中根据GMP使用超声波焊机制备小份，并用于稳定试验。所制造的批次为：
08-212    10mg
08-213    20mg
08-214    30mg
Figure BDA00002678060500162
Figure BDA00002678060500171
以1L小份填充400μl来制备所述批次。由各小份制备(大约)615个单元。制造期间未遇到任何问题。将一半的稳定样品包装在热密封的铝袋中。参见下述稳定性部分的稳定性结果。
装置的设计和制造
装置的主体包括
Figure BDA00002678060500172
COC。将溴丁基聚合物用于药室塞和螺帽塞(West Pharmaceutical Services，West Formulation 4023/50 Gray)。
分析方法的研发和校验-HPLC
盐酸美沙酮的Ph Eur专著不含HPLC方法。该方法在使用如下的HP1050上使用：
Figure BDA00002678060500173
发现盐酸美沙酮的运行时间为5.1分钟，在2.6分钟有另一峰(0.19％)。感觉优选使用较温和的缓冲液，所以在保持剩余方法细节相同但在Agilent 1100系统上运行下，评价pH3.0的磷酸盐缓冲液。最初，盐酸美沙酮的峰在2.65分钟，但将乙腈含量减少到40％时在4.85分钟给出峰，而减少到35％时在8.5分钟给出峰。
为了示出通过HPLC方法检测和定量美沙酮的降解，在保存21/2个月后取出制备为PD01/01的溶液，添加试剂以迫使其降解。PD01/01的细节为：
A  100μg/ml 4℃下保存在水中的盐酸美沙酮
B  100μg/ml 40℃下保存在水中的盐酸美沙酮
C  100μg/ml 4℃下保存在水/乙醇为50∶50中的盐酸美沙酮
D  100μg/ml 40℃下保存在水/乙醇为50∶50中的盐酸美沙酮
将溶液过滤，将4x750μl等份的各溶液添加到4个单独的1.5ml琥珀色HPLC小瓶中。然后如下所列出地添加750μl适当的试剂：
1M盐酸-小瓶1
0.1M氢氧化钠-小瓶2
6％v/v过氧化氢-小瓶3
纯水-小瓶4
将盖子盖住小瓶，并在25℃下放置一周。添加氢氧化钠溶液的小瓶变为乳白色。保存1周后，用流动相将来自小份A的小瓶稀释至10ml，并使用上述方法在HP1050上运行。对于过氧化氢样品注意到一些降解；特别是在如下峰中：2.45分钟0.4％，
2.60分钟1.78％(两个峰)，
2.97分钟0.3％。
添加有氢氧化钠的溶液给出低美沙酮含量(assay)，可能是由于不溶的美沙酮碱。结果显示美沙酮在酸和碱下稳定(无可检测的降解)。然而添加过氧化氢而发现降解表示美沙酮可能对氧化敏感。
稳定性总结
在4、25和40℃下保存14周后检测均含糖精钠的PD01/07(水)和PD01/08b(水/丙二醇)，并且未发现降解。然而在保存六个月后，PD01/07在4℃和25℃下具有白色晶体。PD01/08b在4℃下自1周起和25℃下6个月时具有白色晶体。14个月时PD01/08a(乙醇-水溶液)在4、25和40℃下为澄清无色溶液。从此看出，产物的最佳制剂类型应给予乙醇-水溶液(删除丙二醇)。
在6和13周后在4、25和40℃检测作为具有逐步上升的乙醇水平的水性制剂的PD01/11a、b、c，发现未降解。物理上，在13周时在4、25和40℃下所有制剂均为澄清无色溶液。保存4个月后，PD01/11a与PD01/11b一样在4℃下具有白色晶体。PD01/11c在任何温度下均无晶体。然而，在13个月时，PD01/11c在4℃下具有白色晶体。从此看出，水溶液中需要至少15％的乙醇来保持美沙酮的溶解度。
制备PD01/20，其具有较高(38.9％)水平的乙醇并使用磷酸盐缓冲液。在4℃下保存，3个月时为澄清无色溶液，但在1年时具有白色晶体。
4℃下保存4周后检测分别与丙二醇制备的PD01/22a、b、乙醇/水和乙醇/柠檬酸缓冲液，未发现降解。美沙酮为11％。物理上，2周、10周和11个月时，保存在4℃的溶液是澄清无色的。
PD01/36a-d为60和10mg基于水/乙醇溶剂的包含黑醋栗风味剂及糖精钠或甘油的制剂。糖精钠制剂还包含丙二醇。如上所述将制剂填入喷雾装置。在1、2和6个月后检测在5、25、30和40℃的ICH条件下保存的装置，未发现降解。含量、给药剂量和乙醇含量结果均符合要求。
保存3个月后，某些单元在5℃下所有制剂和安慰剂均褪色成淡橘色/褐色。保存的溶液澄清无色。在6个月时再次注意到褪色。褪色归因于黑醋栗风味剂。
重复前段所述的甘油制剂，但将黑醋栗风味剂删除；PD01/049和51(60和10mg)，并填入喷雾装置。1、2和6个月后检测保存在5、25和40℃下的ICH条件下的装置，未发现降解。所有溶液澄清且无色。含量、给药剂量和乙醇含量结果均符合要求。
结论为褪色问题已解决，这些制剂形成适于I期研究所采用的制剂的基础。出于安全理由，研究将具有仅10、20和30mg的逐步上升的剂量。确定将8％的过量应用于盐酸美沙酮浓度，从而允许材料留在装置中，即，装置将给药10、20、30mg盐酸美沙酮。
在GMP设备中制备临床试验批次：08-212、08-213和08-214分别用于10、20、30mg批次。在5、25、30和40℃的ICH条件下稳定保存样品，一半样品包装在热密封的铝袋中。在1、3和6个月时检测单元。在任何温度下均未发现物理表观的变化。含量、给药剂量、盐酸美沙酮浓度和乙醇含量结果均符合要求。在任何温度下均未观察到显著降解。
对于单元5、25和30℃下的ICH条件下完成9个月的稳定性分析，HPLC获得的所有结果的含量和GC获得的乙醇含量在限度内，在该时间点上未发现颜色变化或溶解度问题。由于合同问题而未能完成12个月的稳定性分析，因而完成了16个月的稳定性分析。在5、25和30℃下试验所述单元；所有HPLC结果在限度内，GC结果(除一个样品以外)在限度内。在该点上未发现颜色变化或溶解度问题。未观察到降解，该产品具有2年的保存期限。
稳定性结果
定义：
描述-如果澄清、无色溶液则为符合
降解-
如ICH准则：
报告阈值＝0.1％
鉴别阈值＝0.2％
定量阈值＝0.5％
含量的均一性-
如果不超过一个个体含量在平均含量的85％至115％的限度以外，并且没有个体在平均含量的75％至125％的限度以外，则制备符合试验。如果超过三个个体含量在平均含量的85％至115％的限度以外或者一个或多个个体含量在平均含量的75％至125％的限度以外，则制备不符合试验。如果2或3个个体含量在平均含量的85％至115％的限度以外，但在平均含量的75％至125％的限度之内，则确定随机选取的另20个剂量单元的个体含量。如果30个单元中不超过三个个体含量在平均含量的85％至115％的限度以外，并且没有个体在平均含量的75％至125％的限度以外，则制备符合试验。
质量均一性-
确定10个尽可能清空的容器的个体质量，并计算平均质量。不超过2个个体质量从平均质量偏离超过10％，没有个体质量偏离超过20％。PD01/07、08a
PD01/07
Figure BDA00002678060500202
Figure BDA00002678060500211
PD01/08a
Figure BDA00002678060500212
PD01/08b
PD01/11a，b和c
Figure BDA00002678060500221
PD01/11a
Figure BDA00002678060500222
PD01/11b
Figure BDA00002678060500223
Figure BDA00002678060500231
PD01/11c
PD01/22a、b
Figure BDA00002678060500233
PD01/22a
Figure BDA00002678060500234
Figure BDA00002678060500241
PD01/22b
Figure BDA00002678060500242
PD01/36
Figure BDA00002678060500243
室温下静置8天后，在试验前所有丙二醇制剂均重量增加。色谱中发现附加峰，在安慰剂组中也同样观察到。因而总结为这些来自赋形剂，并且不会降解，因而未报告。
PD01/36a
Figure BDA00002678060500251
PD01/36b
Figure BDA00002678060500252
Figure BDA00002678060500261
PD01/36C
Figure BDA00002678060500262
PD01/36d
Figure BDA00002678060500271
保存三个月后观察到一些60mg的单元已漏，并在单元和活塞的基底周围具有白色结晶沉淀物。这在所有温度下均发生。
还注意到一些保存在5℃下的单元在所有制剂和安慰剂组中均褪色为淡橘色/褐色。保存的本体溶液仍为澄清无色。
在六个月时，注意到在79个所分析的单元中有一些为淡橘色/褐色褪色(40℃下2个，30℃下2个、5℃下1个)。一些不良密封的连续证据由一些单元所显示的高重量损失来示出。
PD01/049、51
Figure BDA00002678060500272
Figure BDA00002678060500281
Figure BDA00002678060500282
Figure BDA00002678060500283
Figure BDA00002678060500291
所有溶液均澄清无色
I期临床试验供应08-212，08-213 & 08-214：
Figure BDA00002678060500292
P＝有袋，U＝无袋。
Figure BDA00002678060500301
Figure BDA00002678060500311
Figure BDA00002678060500331
Figure BDA00002678060500351
药代动力学研究
进行保密的阶段1、一元中心、开放标签、半随机的三通路交叉试验，从而确定单次量美沙酮舌下喷雾的药代动力学，并建立美沙酮浆液在健康男性受试者中的相关生物利用度。
目的：
该研究的第一目的为：
·评价美沙酮舌下喷雾在健康男性受试者中的单次量药代动力学；
·确定美沙酮舌下喷雾相对于美沙酮浆液在健康男性受试者中的生物利用度；和
·确定两种不同剂型的美沙酮舌下喷雾剂量比例
该研究的第二目的为：
·建立美沙酮舌下喷雾在健康受试者中的安全性、耐受性和味觉接受性方法学/研究设计：
要求受试者在所进行的任何相关步骤中提供他们的书面同意书。在第1天第一研究许可的28天内筛选合格受试者。要求合格的受试者参与三个研究阶段，在研究阶段之间至少有一周的空闲间隔。对于各治疗阶段，使受试者在接受配量前的晚上进入临床单位。由研究者自行裁量将纳曲酮块向受试者给药。受试者半随机地收到三次治疗，以便仅在每一个体受试者首次收到较低剂量的舌下喷雾后才给出最高剂量的舌下喷雾。受试者在配量后在诊所密切观察至少24小时，并返回2个门诊观察用于采血。最后的治疗阶段后，受试者返回以进行跟踪观察的后期研究。
受试者的数量(分析)：
总计7名健康的男性受试者在该研究中登记。一位受试者在第一治疗阶段(美沙酮浆液)后退出。替代的受试者完成了剩余的两项治疗阶段。五名受试者完成了所有三个治疗阶段。七名(7)受试者进入研究，并囊括在安全性和药代动力学人群中。
诊断和结论的主要标准：
健康男性受试者年龄为18-45岁其身体质量指数(BMI)在18-29范围内的对于试验是合格的。
给药的试验产物、剂量和模式，批号：
美沙酮舌下喷雾10mg/次，批号08-212(治疗A)
美沙酮舌下喷雾20mg/次，批号08-213(治疗B)
给药的参照物、剂量和模式，批号：
Biophine糖浆(5mg盐酸美沙酮/mL)，批号100492(治疗C)
治疗持续时间
所计划的研究持续时间约为8周，而治疗的持续时间约为3周。
评价标准：
药代动力学变量-
在以下时间点收集血样用于药代动力学分析：
给药前和给药后2、5、10、15、30、45、60分钟以及1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、48和72小时。使用WinNonlin Ver 5.0.1：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax、λz、t1/2、CL/F、V/F通过标准非区划法计算以下美沙酮的药代动力学参数，并将F.SPSS Ver17.0用于统计学分析。
统计方法：
所有统计分析均适合于所采集的数据的性质和分布。这些详述于药代动力学分析计划中。
药代动力学-
分析所有治疗阶段的药代动力学样品的美沙酮浓度。统计学分析基于所有研究的受试者的所有治疗阶段的数据。产生通过美沙酮血药浓度的个体受试者谱和治疗平均谱。
列出治疗的药代动力学参数AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax、λz、t1/2、CL/F、V/F和F，并进行适当的合适的统计学比较。
药代动力学结果总结和结论：
美沙酮治疗用PK参数的总结-
Figure BDA00002678060500371
Figure BDA00002678060500381
生物利用度和剂量比例的统计量分析
Figure BDA00002678060500382
在美沙酮舌下给药后，由Tmax表示的吸收速率比口服比较例剂型慢。另外，治疗B(20mg美沙酮舌下喷雾)的Tmax比治疗A(10mg美沙酮舌下喷雾)的长(4.0h vs 3.0h)。治疗A与治疗C相比的相对生物度基于AUC为84.5％，基于Cmax为82.5％：如果仅进行成对观察，则其增加到88％。口服制剂的t1/2约比治疗A舌下制剂的长20％，差异是令人满意地显著。治疗A和B以计量比例示出。
10mg剂量的舌下和浆液给药的血浆美沙酮浓度谱的比较示于图1。出乎意料地是，与预先观察的其他阿片样物质的舌下给药相比(在一定程度上与由浆液数据说明的口服途径相比)，舌下给药不引起血液美沙酮浓度的初始峰值。
对于大多数PK参数来说，由CV％表示的变异性在舌下途径给药下比在口服途径给药下低，使得本发明的舌下组合物成为较安全的美沙酮产品。
实施例2-芬太尼制剂
Figure BDA00002678060500391
Figure BDA00002678060500392
miglyol中芬太尼的稳定性：200μg/剂量
Figure BDA00002678060500393
miglyol中芬太尼的稳定性：800μg/剂量
Figure BDA00002678060500394
Figure BDA00002678060500401
Miglyol与Topas不相容，因此该制剂不得不使用聚丙烯。在任何时间点或温度下均为观察到降解，但有一些橙色风味剂降解的迹象。

Claims (18)

1.一种阿片样物质舌下给药用药物学组合物，其包括阿片样物质和乙醇。
2.根据权利要求1所述的组合物，其另外包括甘油。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述阿片样物质不是芬太尼。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述阿片样物质为美沙酮。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其包括在容器中，和其中与所述组合物接触的所述容器的材料为环烯烃共聚物(COC)。
6.一种阿片样物质舌下给药用药物学组合物，其包括阿片样物质和中链甘油三酯，其中所述组合物包括在容器中，和其中与所述组合物接触的所述容器的材料为聚丙烯。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述阿片样物质不是美沙酮。
8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述阿片样物质为芬太尼。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的组合物，其中所述容器包括给药装置。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述给药装置以一次排出的方式施用所述组合物。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的组合物，其中所述给药装置以喷雾来施用所述组合物。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述喷雾剂包括具有至少约10微米、优选至少约20微米、更优选在约20微米至约200微米之间和最优选在约20微米至约100微米之间的平均直径的液滴。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的组合物，其中所述给药装置为非加压的。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的组合物，其中所述给药装置包括密封件和/或活塞，和其中与所述组合物接触的所述密封件和/或活塞的材料为溴丁基聚合物。
15.根据前述权利要求任一项所述的组合物在借助疗法治疗人体或动物体的方法中的用途。
16.根据前述权利要求任一项所述的组合物在如下方法中的用途：
(a)减少疼痛；
(b)诱导或维持麻醉；
(c)治疗阿片样物质依赖；
(d)治疗咳嗽；
(e)治疗腹泻。
17.一种需要阿片样物质的人类或动物受试者的治疗方法，其包括通过舌下途径向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的组合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者：
(a)遭受疼痛、阿片样物质依赖、焦虑、咳嗽或腹泻；或
(b)需要麻醉。
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