CN102952142A - 三种含苄氧基的新型卟啉化合物的合成方法 - Google Patents

三种含苄氧基的新型卟啉化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含苄氧基的卟啉化合物的合成方法。用丙酸、冰醋酸和硝基苯混合溶剂常规加热法合成，产率较高，合成了2种新的卟啉化合物，分别为meso-四(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)卟啉和meso-四[4-(4-硝基苄氧基)苯基]卟啉，并对meso-四(4-苄氧基苯基)卟啉的合成进行了改进。同时公开了含苄氧基取代芳香醛的合成工艺，分别为4-苄氧基苯甲醛、3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛和4-(4-硝基苄氧基)苯甲醛，操作简便，产率很高，成本低，纯度高，适合工业生产。

Description

三种含苄氧基的新型卟啉化合物的合成方法
技术领域
本发明公开了用混合溶剂常规加热合成三种含苄氧基的卟啉化合物的合成方法，还公开了含苄氧基取代的芳香醛的合成方法。
背景技术
卟啉化合物具有独特的结构和性能，在抗癌药物、催化氧化、光电材料、分析化学、模拟光化学等具有广阔的应用前景，中外科研工作者对其进行广泛深入的研究，取得了很多科研成果.
合成卟啉化合物最经典的就是Alder法，是由Alder在1964年提出了四苯基卟啉的合成原理，并用丙酸作溶剂极大地提高了卟啉的产率，并一直沿用至今。但对于对强酸、高温敏感或不稳定的醛，单一的丙酸作溶剂可能使副产物增多，产率降低。用丙酸、冰醋酸和硝基苯混合溶剂可使回流温度降低，酸度也适宜，可有效的减少副产物的生成，提高卟啉的产率。尤其是极性溶剂硝基苯的加入可氧化卟啉中间体-氢化卟啉(TPC)成卟啉。对于本发明中含醚键的醛，高温强酸可能使其分解，故采用混合溶剂法合成，也极大的提高了产率。
含烷氧基的卟啉化合物应用较广，已广泛用作显色剂测Pb，Cd等金属离子，含苄氧基的卟啉化合物文献合成较少，目前只有国外文献用Lindesy法合成，需要时间过长，而且分步合成，本文献用混合溶剂法能在较短时间内得到较高产率的含苄氧基的卟啉化合物。
对于含苄氧基的芳香醛，是重要的医药中间体，市场需求量很大，本发明所提供的合成方法都能高效的得到相应的芳香醛，纯度很高，操作简便，适合工业生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成含苄氧基取代的卟啉化合物的混合溶剂法，该方法能有效降低副产物的生成，减少杂质，提高卟啉的产率。同时还提供了含苄氧基芳香醛的通用合成法，包括芳香醛的还原，醇的氯化，Williamson法醚的合成，都操作简便，产率很高，能很好的进行工业化生产。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案是：先合成含苄氧基取代的三种芳香醛，分别为4-苄氧基苯甲醛(4)、3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛(5)和4-(4-硝基苄氧基)苯甲醛(7)。
(4)的合成路线如下：
合成方案为：对羟基苯甲醛1eq和K2CO3先溶于DMF形成悬浮液，搅拌15min，再滴加苄氯1.1eq，室温下反应6-8h，结束后直接倒入冰水混合物中，析出大量固体，抽滤烘干即得4-苄氧基苯甲醛(4)。
(5)的合成路线如下：
Figure BSA00000564627500022
合成方案为：3-甲氧基-4-羟基苯甲醛1eq和K2CO3先溶于DMF形成悬浮液，搅拌15min，再滴加苄氯1.1eq，加热至回流，继续反应3-4h，结束后直接倒入冰水混合物中，析出大量固体，抽滤烘干即得3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛(5)。
(7)的合成路线如下：
Figure BSA00000564627500031
合成方案包括以下步骤：
(1)苄氯冷却至0℃，发烟硝酸和浓硫酸混合后冷却后缓慢滴加到苄氯中，控制温度在20℃以下，滴完后继续室温反应2h，结束后倒入冰水混合物，抽滤并以石油醚洗涤若干次后即得4-硝基苄氯(6)。
(2)对羟基苯甲醛1eq和K2CO3先溶于DMF形成悬浮液，搅拌15min，滴加4-硝基苄氯1.3eq溶于DMF的溶液，室温下反应6-8h，结束后直接倒入冰水混合物中，抽滤得棕色固体，柱层析收集主要色带即4-(4-硝基苄氧基)苯甲醛(7)。
本发明合成含苄氧基芳香醛的方法，同样也适用于含其他取代基芳香醛的合成，具有普遍性，可以推广并应用于工业合成。
发明人用合成的三种醛，然后在丙酸、冰醋酸和硝基苯混合溶剂下，合成三种新的含苄氧基的卟啉化合物，混合溶剂比例为丙酸、冰醋酸和硝基苯的比例为2∶2.5∶1，回流温度控制在128℃，反应40min即可。对于4-苄氧基苯甲醛或3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛较易溶于丙酸，回流后先滴加醛溶于丙酸的溶液，再滴加吡咯溶于冰醋酸的溶液，而对于4-(4-硝基苄氧基)苯甲醛难溶于丙酸，宜和混合溶剂一起加热溶解，再滴加吡咯溶于冰醋酸的溶液。
本发明所用的混合溶剂法能有效地减少副产物即各种聚合物的生成，提高卟啉化合物的产率，使产物变得较易提纯。可以推广合成对强酸或高温敏感的卟啉化合物。
本发明的优点：
1.可以提高对强酸或高温敏感的卟啉化合物的产率。
2减少副产物，使卟啉的纯化更容易。
3原料廉价易得。
4操作简便，反应条件温和，产率极高，可以推广为大规模合成。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对发明的技术方案作一步说明：
实施例1
将对羟基苯甲醛5g(41mmol)和碳酸钾11.3g放入三口烧瓶，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)25ml，搅拌15min形成悬浮液，滴加苄氯5.7g(45mmol)，室温下反应6-8h，TLC跟踪反应至结束，倒入冰水混合物中立即析出大量的固体，抽滤，用水洗涤若干次，干燥即得类白色固体4-苄氧基苯甲醛(4)8.13g(收率为94％)。
实施例2
取20ml丙酸、20ml硝基苯和30ml冰醋酸加入250ml三口烧瓶，机械搅拌，加热至128℃回流，10min内滴加4-苄氧基苯甲醛4.25g(20mmol)溶于20ml丙酸的溶液，然后在10min内滴加1.4ml吡咯(20mmol)溶于20ml冰醋酸的溶液，加热回流40min得紫黑色溶液。待溶液冷却后直接减压蒸去近半溶剂，加等量甲醇于剩余母液中，冰箱冷藏过夜，抽滤得亮紫色固体，甲醇、水洗涤至滤液无色，二氯甲烷为淋洗剂，硅胶柱层析，收集紫红色第一色带，真空干燥得亮紫色晶体meso-四(4-苄氧基苯基)卟啉(1)1.24g(收率为24％)。
实施例3
将3-甲氧基-4-羟基苯甲醛6.25g(41mmol)和碳酸钾11.3g放入三口烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)50ml，搅拌15min形成悬浮液，滴加苄氯5.7g(45mmol)，加热至回流，继续反应3-4h，TLC跟踪反应至结束，倒入冰水混合物中立即析出大量的固体，抽滤，用水洗涤若干次，干燥即得类白色固体3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛(5)9.52g(收率96％)。
实施例4
将3-甲氧基-4-羟基苯甲醛6.25g(41mmol)和碳酸钾11.3g放入三口烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)50ml，搅拌15min形成悬浮液，滴加苄氯5.7g(45mmol)，室温下搅拌反应6-8h，TLC跟踪反应至结束，倒入冰水混合物中无固体物质析出，为浑浊状液体。常温下不能生成目标产物。
实施例5
取20ml丙酸、20ml硝基苯和30ml冰醋酸加入250ml三口烧瓶，机械搅拌，加热至128℃回流，10min内滴加3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛4.85g(20mmol)溶于20ml丙酸的溶液，然后在10min内滴加1.4ml吡咯(20mmol)溶于20ml冰醋酸的溶液，加热回流40min得紫黑色溶液。待溶液冷却后直接减压蒸去近半溶剂，加等量甲醇于剩余母液中，冰箱冷藏过夜，抽滤得亮紫色固体，甲醇、水洗涤至滤液无色，二氯甲烷为淋洗剂，硅胶柱层析，收集紫红色第一色带，真空干燥得亮紫色晶体meso-四(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)卟啉(2)1.22g(收率为21％)。
实施例6
将18ml苄氯(0.16mol)加入三口烧瓶中，冰水浴冷却至0℃，量取7.2ml发烟硝酸和9ml浓硫酸，混合冷却至0℃，缓慢滴加到苄氯中，控制温度在20℃以下，滴完后缓慢升至室温继续搅拌反应2h，已有黄色固体析出，反应完毕，混合物倒入冰水混合物中，抽滤得黄色油状固体粗品，可能是未反应的苄氯包裹在里面，石油醚洗涤若干次，干燥得淡黄色针状晶体4-硝基苄氯(6)12g(收率为45％)。
实施例7
将对羟基苯甲醛4.64g(38mmol)和碳酸钾10.5g放入三口烧瓶，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)25ml，搅拌15min形成悬浮液，滴加4-硝基苄氯8.58g(50mmol)溶于15mlDMF的溶液，室温下反应6-8h，TLC跟踪反应至结束，倒入冰水混合物中立即析出大量的固体，抽滤，用水洗涤若干次，得棕色固体，干法上样，石油醚-二氯甲烷(2∶1，V∶V)为淋洗剂进行柱层析，收集主要黄色色带，真空干燥得亮黄色粉末4-(4-硝基苄氧基)苯甲醛(7)8.3g(收率为84％)。
实施例8
称4-(4-硝基苄氧基)苯甲醛5.14g(20mmol)于三口烧瓶中，量取40ml丙酸、20ml硝基苯和30ml冰醋酸加入其中，机械搅拌，加热至128℃回流，在10min内滴加1.4ml吡咯(20mmol)溶于20ml冰醋酸的溶液，加热回流40min得紫黑色溶液。待溶液冷却后直接减压蒸去近半溶剂，加等量甲醇于剩余母液中，冰箱冷藏过夜，抽滤得紫黑色固体，甲醇、水洗涤至滤液无色，二氯甲烷为淋洗剂，硅胶柱层析，收集紫红色第一色带，真空干燥得亮紫色晶体meso-四[4-(4-硝基苄氧基)苯基]卟啉(3)1.41g(收率为23％)。

Claims (8)

1.一种含苄氧基卟啉化合物的合成的方法，其特征在于：用丙酸、冰醋酸和硝基苯混合溶剂取代常用的丙酸单一溶剂，常规加热回流合成。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：丙酸、冰醋酸和硝基苯的比例为2∶2∶1-2∶3∶1，回流温度控制在128℃-135℃，反应40-50min即可。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所合成的卟啉分别为meso-四(4-苄氧基苯基)卟啉(1)、meso-四(3-甲氧基-4-苄氧基)苯基]卟啉(2)和meso-四[4-(4-硝基苄氧基)苯基]卟啉(3)。后两种为新的卟啉化合物，其反应式如下：
Figure FSA00000564627400011
1R＝4-BnO
2R＝3-OCH3-4-BnO
3R＝4-(4-NO2BnO)。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，合成卟啉(2)所用的3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛的合成操作如下：3-甲氧基-4-羟基苯甲醛(香草醛)和K2CO3先溶于DMF形成悬浮液，搅拌15min，然后缓慢滴加苄氯，滴完后升温至DMF回流，继续反应3-4h，结束后直接倒入冰水混合物中，析出大量固体，抽滤即得3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛类白色固体。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，香草醛和K2CO3先溶于DMF中搅拌15-20min再滴加苄氯，苄氯相对于香草醛过量，用量是香草醛的1.1-1.5倍，反应需加热至DMF回流，常温下不能得到产物。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，合成卟啉(3)所用的4-(4-硝基苄 氧基)苯甲醛的合成包括以下步骤：
(1)苄氯用冰水浴冷却至0℃，发烟硝酸和浓硫酸混合后冷却至0℃缓慢滴加到苄氯中，控制温度在20℃以下，滴完后继续室温反应2h，结束后倒入冰水混合物，抽滤得淡黄色油状固体，石油醚洗涤若干次后即得淡黄色针状固体，即4-硝基苄氯。
(2)对羟基苯甲醛和K2CO3先溶于DMF形成悬浮液，搅拌15min，滴加4-硝基苄氯溶于DMF的溶液，室温下反应6-8h，结束后直接倒入冰水混合物中，析出大量固体，抽滤得棕色固体，柱层析收集主要色带得亮黄色固体即4-(4-硝基苄氧基)苯甲醛。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤1中混酸需冷却至0℃再滴加进去，抽滤得油状固体中包裹着未反应的苄氯，石油醚洗涤若干次后可除去；步骤2中得到的粗品不纯，用石油醚/二氯甲烷为淋洗剂柱层析可得到纯品。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：混合溶剂加热至回流后，先滴加4-苄氧基苯甲醛或3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛溶于丙酸的溶液，再滴加吡咯溶于冰醋酸的溶液，而对于4-(4-硝基苄氧基)苯甲醛难溶于丙酸，宜和混合溶剂一起加热溶解，再滴加吡咯溶于冰醋酸的溶液。 
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