CN102952132A

CN102952132A - 以胡椒环为原料的β-四氢咔啉化合物的新合成方法

Info

Publication number: CN102952132A
Application number: CN2012103988150A
Authority: CN
Inventors: 王鹏; 杨文斌; 王浩; 李莹
Original assignee: Shandong University of Science and Technology
Current assignee: Shandong University of Science and Technology
Priority date: 2012-10-19
Filing date: 2012-10-19
Publication date: 2013-03-06

Abstract

本发明是一种新的合成β-四氢咔啉化合物的新方法，属于医药中间体合成领域。本发明的核心是一种利用胡椒环为起始原料，经两步串联反应制备的甲酰化反应制备β-四氢咔啉化合物的新方法，其中第一步反应制备含有胡椒醛和胡椒环的混合物，将此混合物简单处理后不分离直接与D-色氨酸甲酯或其盐进行第二步P-S反应串联制备β-四氢咔啉化合物。与之前的合成方法相比，本合成方法是一个串联反应，不仅避免了易制毒化学品——胡椒醛的购买及储存步骤，而且中间不需要复杂的提纯步骤，减低了成本，节约开支，生产设备及环境条件要求不高，且产量高，适合工业化生产。

Description

以胡椒环为原料的β-四氢咔啉化合物的新合成方法

技术领域：

本发明属于医药中间体领域，涉及β-四氢咔啉化合物的新合成方法。

技术背景：

β-四氢咔啉化合物是重要的结构化合物，它可以有广泛的取代类型，对其进行结构修饰可制得多种具有较好抗病毒、抗菌和抗肿瘤活性的井咔琳类生物碱，因而受到人们的广泛关注。其中，最著名的治疗阳痿的药物——他达那非就是以β-四氢咔啉化合物为合成中间体制备的，该中间体再经过氯乙酰化反应和合环反应而获得最终产品。由于该中间体的合成是最关键的合成步骤，因此提高该化合物的合成效率，降低其合成成本对于他达那非的合成具有重要的意义。

目前，报道的β-四氢咔啉化合物的合成方法较多，大多条件苛刻，需要加压加氢或利用昂贵的有机金属参与反应方可制得。目前报道的合成路线中，较为适宜的一种方法就是使用芳香醛利用Pictet-Spengler反应进行制备。但是，芳香醛易于氧化变质，且采购成本高，有些芳香醛如胡椒醛属于易制毒管制品，不仅成本较高，还容易被盗用而产生社会安全问题。针对这些不足，为降低成本和提高安全性，我们针对以胡椒醛为代表原料的β-四氢咔啉化合物的合成进行了研究，获得了以胡椒环为原料的通过串联反应合成目标产物的新合成路线，从而避免了易制毒化学品胡椒醛的使用，降低了产品的合成成本。

同时，现有的合成胡椒醛的方法存在最主要的问题就是一次反应无法完全进行到底，产率不高，产品含量低，需要进行分离后回收套用，不仅导致胡椒醛的产量不高，更导致采购胡椒醛进行合成生产其衍生物变得成本高昂。在此情况下，我们发明了一种新的串联反应，以避免采用易制毒管制品——胡椒醛作为起始原料，且降低了其合成成本。

发明内容：

我们针对原有合成β-四氢咔啉化合物需要使用胡椒醛等芳香醛的缺陷，发展了一种新的以无毒无害的胡椒环为原料，通过两步串联反应制备β-四氢咔啉化合物的新合成方法，此方法具有合成操作简单，成本低和不必购买、储存易制毒管制品——胡椒醛的特点。

本发明所述的合成β-四氢咔啉化合物的新串联合成方法，由下述步骤组成：

A.以胡椒环为原料，与甲酰化试剂在含酸性脱水剂的体系中回流反应得含未反应胡椒环的胡椒醛粗品，产率42-57％；

B.所得含胡椒环的粗品混合物水洗、减压去除溶剂，然后直接加入极性非质子性溶剂及D-色氨酸甲酯或其盐，使其发生Pictet-Spengler反应，将胡椒醛完全转化为β-四氢咔啉化合物，并降温使其析出；

C.将B步骤中的固液体系分离后，液体直接转至A步骤或减压蒸馏除去溶剂后转入A步骡，实现胡椒环的循环利用。

其中，步骤A中的回流时间为不少于2小时；酸性脱水剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、多聚磷酸等与水反应的试剂，甲酰化试剂优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基苯胺。

其中，步骤B中的极性非质子性溶剂可以是硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯、四氯化碳、乙酸乙酯等，其中优选为硝基甲烷和硝基苯。

其中，步骤C中的回收胡椒环的步骤中，回收的胡椒环中所含溶剂不影响A步骤反应，不影响胡椒醛的反应产率。

利用本发明的方法制备β-四氢咔啉化合物，不使用易制毒品胡椒醛，原料廉价易得，不仅生产成本降低，更避免了潜在的社会问题。

附图说明

图1为本发明的合成路线示意图。

新方法以胡椒环为原料，利用N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基苯胺等试剂，在三氯氧磷或氯化亚砜的作用下进行甲酰化反应获得含胡椒醛的混合产物。随后，在对其进行简单处理后直接与D-色氨酸或其盐进行Pictet-Spengler反应从而获得目标产物。与现有的，以商品化胡椒醛为原料的Pictet-Spengler反应相比，新方法不仅降低了反应的成本，更通过串联反应将易制毒化学品——胡椒醛的使用限制在反应容器中，不会导致胡椒醛的流失或挪作他用，从而避免了社会安全性问题的出现。

具体实施方式：

实施方案1

1)在250mL的三口瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(7.5g，0.1025mol)，在不超过10℃下滴加三氯氧磷(16.3g，0.1063mol)，滴加完毕后，加入胡椒环(6.1g，0.049mol)，搅拌下缓缓升温，加热8小时后，水洗分离得胡椒环和胡椒醛的混合液；

2)在500mL的三口瓶中，将D-色氨酸甲酯盐酸盐(12.5g，0.049mol)加入上步混合液中，再加入硝基乙烷150mL，回流4个小时，冷却，抽滤得15.6g黄白色固体即为β-四氢咔啉化合物，产率为82.5％；

3)滤液减压蒸馏，所得胡椒环进行套用，补入第一步骤中。

实施方案2

1)在250mL的三口瓶中加入N-甲基苯胺(10.8g，0.1025mol)，常温下滴加三氯氧磷(16.3g，0.1063mol)，滴加完毕后，加入胡椒环(6.1g，0.049mol)，搅拌后加热，分离得胡椒环和胡椒醛的混合液；

2)在500mL的三口瓶中，将D-色氨酸甲酯盐酸盐(12.5g，0.049mol)加入上步混合液中，再加入硝基乙烷100mL，回流8小时，冷却，抽滤得13.6g黄白色固体，产率为78.5％；

3)母液利用蒸馏回收胡椒环，进行套用，补入第一步骤中。

实施方案3

1)在500mL的三口瓶中加入N-甲基苯胺(15g，0.205mol)，常温下滴加三氯氧磷(32.6g，0.213mol)，滴加完毕后，加入胡椒环(6.1g，0.049mol)，搅拌后加热，分离得胡椒环和胡椒醛的混合液；

2)在500mL的三口瓶中，将D-色氨酸甲酯盐酸盐(25g，0.1mol)加入上步混合液中，再加入硝基乙烷200mL，回流10小时，冷却，抽滤得28g黄白色固体，产率为79.5％；

3)母液利用蒸馏回收胡椒环，进行套用，补入第一步骤中。

实施方案4

1)在1000mL的锥形瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(30g，0.205mol)，常温下滴加三氯氧磷(70g，0.44mol)，滴加完毕后，加入胡椒环(25g，0.49mol)，搅拌后加热，分离得胡椒环和胡椒醛的混合液；

2)在500mL的烧杯中，将D-色氨酸甲酯盐酸盐(50g，0.2mol)加入上步混合液中，再加入硝基苯450mL，回流6小时，冷却，抽滤得55g黄白色固体，产率为78.8％；

3)母液进行减压蒸馏，浓缩后将此含有胡椒环的滤液进行套用，补入第一步骤中，在后续的反应中使其进行循环。

实施方案5

1)在250mL的三口瓶中加入N-甲基苯胺(10.8g，0.1025mol)，常温下滴加氯化亚砜(12.5g，0.1063mol)，滴加完毕后，加入胡椒环(6.1g，0.049mol)，搅拌后加热至80度，冷却后水洗、分液、干燥，得含胡椒环和胡椒醛的混合液产品；

2)在500mL的三口瓶中，将D-色氨酸甲酯盐酸盐(12.5g，0.049mol)加入上步混合液中，再加入四氯化碳150mL，回流8小时，冷却，抽滤得12.6g黄白色固体，产率为77.5％；

3)母液进行减压浓缩回收部分四氯化碳，将含有胡椒环的滤液进行套用，补入第一步骤中，在后续的反应中使其进行循环。

实施方案6

1)在1000mL的锥形瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(30g，0.205mol)，常温下滴加三氯氧磷(72g，0.45mol)，滴加完毕后，加入胡椒环(25g，0.49mol)，搅拌至均匀后开始后加热，分离得胡椒环和胡椒醛的混合液；

2)在500mL的烧杯中，将D-色氨酸甲酯盐酸盐(50g，0.2mol)加入上步混合液中，再加入硝基甲烷400mL，回流6小时，冷却，抽滤得55g黄白色固体，产率为78.8％；

3)母液进行减压蒸馏浓缩后，将剩余的含有胡椒环的滤液套用，补入第一步骤中，在后续的反应中使其进行循环。

实施方案7

1)在2000mL的锥形瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(61g，0.4mol)，不高于5℃的温度下滴加三氯氧磷(144g，0.9mol)，滴加完毕后，搅拌一个小时后加入胡椒环(50g，0.6mol)，搅拌至均匀后开始后加热，分离得胡椒环和胡椒醛的混合液；

2)在1000mL的烧杯中，将D-色氨酸甲酯盐酸盐(100g，0.4mol)加入上步混合液中，再加入硝基甲烷600mL，回流10小时，冷却，抽滤得120g黄白色固体，产率为80％；

Claims

本方法涉及一种新的合成β-四氢咔啉化合物的串联反应，其特征是：

1.以胡椒环为原料，经甲酰化反应合成胡椒醛和胡椒环的混合液，不经分离，直接以此混合液和D-色氨酸甲酯盐酸盐经P-S反应生成目标产物β-四氢咔啉；
2.如权利要求1所述该反应为串联反应，其特征是以胡椒环为起始原料，避免了易制毒管制品胡椒醛的分离和保存；
3.如权利要求1所述，甲酰化反应采取N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基苯胺，脱水剂采用三氯氧磷或氯化亚砜等酸性试剂；
4.如权利要求1所述，该P-S反应中需加入非质子性、极性溶剂，如硝基烷烃，硝基苯，二氯甲烷，四氯化碳等；
5.如权利要求1所述，P-S反应后的β-四氢咔啉产品可经冷却、抽滤加以分离，剩余滤液中所含胡椒环，可经处理后实现循环利用。