CN102947461A - 通过环己烷-1，2-二羧酸二甲酯的催化生物拆分制备(3aS，7aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮 - Google Patents

通过环己烷-1，2-二羧酸二甲酯的催化生物拆分制备(3aS，7aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮 Download PDF

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Abstract

合成(3aS,7aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮的方法，所述方法包括使环己烷-1,2-二羧酸二甲酯经酶促水解形成(1S,2R)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸。所述酶可来自于非哺乳动物来源。

Description

通过环己烷-1,2-二羧酸二甲酯的催化生物拆分制备(3aS,7aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮
技术领域
本申请涉及制备(3aS，7aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮(1)的方法，所述(3aS，7aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮是合成(2S，3aR，7aS)-苄基八氢-1H-吲哚-2-羧酸酯盐酸盐的中间体。
Figure BDA00002457172200011
背景技术
现有的合成方法利用了猪肝酯酶。希望用源自非哺乳动物的酶来替换这一方法中的猪肝酯酶。此外，由这一猪肝酯酶生物拆分(biologicalresolution)获得的(1R，2S)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(4)仅具有80％e.e.，这意味着需要盐提升作用(salt upgrade)来生产>98％e.e.的材料。一种提供更高e.e.的产物的替代酶(从而消除方法中对盐提升作用的步骤的需要)将更简单并将降低生产成本。此外，固定化酶的使用将有利于生物催化剂的回收。
Figure BDA00002457172200012
多篇专利和期刊文章公开了制备光学富集的2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸的方法。以下专利和文章所公开了环己烷-1，2-二羧酸二甲酯(2)的猪肝酯酶催化生物拆分：美国专利号4,879,392；F.Brion等，“Stereoselective Synthesis of a trans-Octahydroindole Derivative，Precursorof Trandolapril，an Inhibitor of Angiotensin Converting Enzyme”，Tetrahedron Letters，Vol.33，No.34，4889-4892页，1992；R.M.Borzilleri等，“Total Synthesis of the Unusual Marine Alkaloid(-)-Papuamine Utilizinga Novel Imino Ene Reaction”，Journal of the American Chemical Society，Vol.117，10905-10913页，1995。
发明内容
本申请一方面提供了合成(3aS，7aR)-六氢异苯并呋喃-1-(3H)-酮(1)的方法。一方面，本申请提供了制备(1S，2R)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(3)的方法，所述(1S，2R)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(3)为制备所述(1)的中间体。
Figure BDA00002457172200021
附图说明
图1为三种酶的序列表，所述三种酶被鉴定为Chirotech酯酶K、Chirotech酯酶N和南极假丝酵母(Candida Antarctica)脂肪酶。
具体实施方式
本申请一方面提供了合成(1S，2R)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(3)的方法，所述方法包括环己烷-1，2-二羧酸二甲酯(2)的酶促水解。
Figure BDA00002457172200022
本申请一方面提供了制备(3aS，7aR)-六氢异苯并呋喃-1-(3H)-酮(1)的方法，所述方法包括(3)的还原环化。
Figure BDA00002457172200023
本申请一方面提供了使用固定化酶制剂进行酶促水解的方法。
本申请一方面提供了使用固定化酶制剂的方法，所述固定化酶制剂具有例如通过戊二醛处理而交联的基质。
本申请的多个方面提供了使用酶进行酶促水解的方法，所述酶例如但不限于如下脂肪酶和丝氨酸酯酶中的任一种：Chirotech酯酶K或Chirotech酯酶N(在图1中示出了这两种酶的序列表以及可用的天然CAL-B酶的序列表)；来自Novozymes A/S的NovozymTM 435、NZL-107LYO和42044；来自Codexis的ICR-110CALB；来自Chiralvision的CV-CALB和CALB-Y；以及角质酶。酶的混合物也同样可用。以任何物理形式存在的酶都是可用的，例如，酶的溶液以及处于对酶加以固定的树脂中的分散体。
在来源于南极假丝酵母的可用的酶中，包括下列文章中所描述的酶：J.Uppenberg等，“The Sequence，Crystal Structure Determination andRefinement of Two Crystal Forms of Lipase B from Candida Antarctica”，Structure，Vol.2(4)，293-308页，1994；和J.Uppenberg等，“Crystallographicand Molecular-Modeling Studies of Lipase B from Candida AntarcticaReveal a Stereospecifity Pocket for Secondary Alcohols”，Biochemistry，Vol.34(51)，16838-16851页，1995。
本申请的实施方式提供了如下方法，其中，使用NovozymTM 435酶进行酶促水解。
本申请的实施方式提供了如下方法，其中，底物浓度为约10-200g/L。
本申请的实施方式提供了如下方法，其中，底物浓度为至少约75g/L。
本申请的实施方式提供了如下方法，其中，相对于底物的重量而言，载酶量(enzyme loading)为约1％到约20％。
本申请的实施方式提供了如下方法，其中，相对于底物的重量而言，载酶量小于约10％。
本申请的实施方式提供了如下方法，其中，酶促水解温度为约10℃到约50℃。
本申请的实施方式提供了如下方法，其中，酶促水解温度为约40℃。
本申请的实施方式提供了如下方法，其中，酶促水解pH为约6到约9。
本申请的实施方式提供了如下方法，其中，酶促水解pH为约7到约8。
本申请一方面提供了如下方法，其中，将水解酶直接加入至反应容器中，待生物拆分完成后通过过滤进行回收，然后用新鲜的缓冲液进行洗涤，并加入至新一批的底物/缓冲液中。
在实施方式中，新鲜的缓冲液为磷酸盐缓冲液。
本申请一方面提供了如下方法，其中，使水解酶包含于柱反应器中，通过该柱对一个生物拆分批次进行连续循环，待生物拆分完成后，将该柱用新鲜的缓冲液进行洗涤，然后下一批底物/缓冲液可通过该柱进行循环。
在实施方式中，新鲜的缓冲液为磷酸盐缓冲液。
本申请一方面提供了如下方法，其中，使用氯甲酸C1-C6烷基酯，再用硼氢化物(boron hydride)进行还原，使(1S，2R)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(3)还原环化。
本申请一方面提供了如下方法，其中，氯甲酸C1-C6烷基酯为氯甲酸乙酯。
本申请一方面提供了如下方法，其中，硼氢化物为硼氢化钠。
在本文中，将酶NovozymTM 435用来对酶水解方法进行示例。这一产品为具有大孔丙烯酸树脂聚合基质的固定化颗粒状南极假丝酵母脂肪酶B。Novozym 435并不是源自哺乳动物，而且能产生具有98％e.e.的产物，从而消除了方法中对盐提升作用的步骤的需要。在实验中，这一酶源(enzyme source)至少重复利用8次。
在本申请的实施方式中，(3aS，7aR)-六氢异苯并呋喃-1-(3H)-酮(1)通过如下方法进行制备：首先用氯甲酸乙酯对(1S，2R)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(3)进行处理，从而产生中间体混合酸酐，然后用硼氢化钠进行还原产生相应的羟基酯，该羟基酯原位环化从而产生期望的顺式内酯产物。
环己烷-1，2-二羧酸二甲酯(2)的NovozymTM 435催化生物拆分产生(1S，2R)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(而非(1R，2S)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸)。然而，在随后的合成步骤中，酸部分(而非酯部分)的还原使得顺式内酯具有与使用猪肝酯酶得到的顺式内酯相同的立体化学。此外，与本技术领域中已知的相比，生物拆分产生出具有明显更高e.e.的产物(98％vs.80％)。NovozymTM 435为固定化酶制备品，这使得生物催化剂得以重复利用。非哺乳动物的酶适于重复利用并提供了较高e.e.的产物。这消除了对为改善产物e.e.而进行的盐提升作用的需要。
定义
除非上下文另有说明，关于本申请的化合物使用下列定义。一般而言，将给定基团中的碳原子数命名为“Cx-Cy”，其中x和y分别为下限和上限。例如，命名为“C1-C6”的基团含有1-6个碳原子。如在本文定义中使用的碳数是指碳骨架和碳支链(carbon branching)，但不包括取代基(如烷氧基取代基等)的碳原子。
“烷基”是指含有所示数目碳原子的、可为直链或支链的烃链。在未标明任何数值的情况下，“烷基”为其中具有1-6个(含端值)碳原子的、直链或支链的链。C1-C6烷基基团的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
“氯甲酸C1-C6烷基酯”是指式R-O-C(O)-Cl的化合物，其中R为C1-C6烷基基团。
“硼氢化物”为还原剂，将在酯存在的情况下对酸进行还原。硼氢化物的实例包括但不限于：硼氢化钠、硼氢化锌、乙硼烷、BH3/THF和9-BBN。
术语“e.e.”意味着物质的对映体过量，该对映体过量被定义为各对映体摩尔分数之间的绝对差，并以百分比表示。
作为CeliteTM出售的材料为经熔融煅烧的(flux-calcined)硅藻上。CeliteTM为World Minerals Inc.的注册商标。GC为气相色谱。NMR为核磁共振谱。MTBE为甲基叔丁基醚或2-甲氧基-2-甲基丙烷。NovozymTMNZL-107LYO为真菌来源的脂肪酶。NovozymTM 435为来自南极假丝酵母的脂肪酶B的固定化形式。NovozymTM为Novozymes A/S，Novo IndustriA/S Bagsvaerd DK-2880 Denmark的注册商标。PLE为猪肝酯酶。Chirotech酯酶K 310-903对酯、特别是羧酸酯的立体选择性水解进行催化。Chirotech酯酶K 310-903为最初分离自长喙壳属(Ophiostoma)真菌的重组酶。Chirotech酯酶N 310-902对酯、特别是羧酸酯的立体选择性水解进行催化，并且是最初分离自长喙壳属真菌的重组酶。
实施例
参考下列实施例1和实施例2，将对本申请方法的某些方面进行更加详细的解释，这些实施例仅出于说明的目的而提供，不应认为其以任何方式限定了本公开的范围。
实施例1：(1S，2R)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(3)的制备
向100mL夹套式容器中放入环己烷-1，2-二羧酸二甲酯(2，4g，20mmol)和39mL的0.1M磷酸钾缓冲液(pH 8)。将混合物在40℃下连续搅拌，并加入NovozymTM 435(320mg)。在40℃下连续搅拌43小时，并通过添加2M NaOH溶液将pH维持在8。通过GC对来自该反应中的样品进行分析以确认剩余的原料少于5％。将反应混合物进行过滤以移出酶，并将滤液用甲苯(20mL)进行萃取，从而除去任何残余的原料。将水相的pH用2M的HCl重新调节至3.5，然后用2×50mL的MTBE进行萃取。将合并后的萃取物用硫酸镁进行干燥，然后在减压下进行浓缩，从而产生3.2g的e.e.＝98％的无色油状(1S，2R)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(3)(86％)。将分离后的酶用新鲜缓冲液进行洗涤，以供第二批底物/缓冲液再次使用。
1H-NMR(d6-DMSO)：12.17(brs；1H)，3.57(s；3H)，2.82-2.72(m；2H)，1.97-1.79(m；2H)，1.79-1.59(m；2H)，1.48-1.26(m；4H)；13C-NMR(d6-DMSO)：174.61，173.62，51.16，41.63，25.96，25.60，23.34，23.17。
GC分析条件为：Chirasil Dex-CB 25m×0.25mm柱；氦载气，20psi；升温程序为在140℃下保持30分钟，然后以5℃/分钟至200℃，并保持5分钟(约47分钟的运行时间)；检测器和注射器温度200℃；2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(1S，2R)的保留时间为36.99分钟，2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(1R，2S)的保留时间为37.28分钟。
Figure BDA00002457172200071
实施例2：(3aS，7aR)-六氢异苯并呋喃-1-(3H)-酮(1)的制备
向冷却至0℃以下的25mL夹套式容器中放入处于THF(6.6mL)中的(1S，2R)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(3，880mg，4.72mmol)和三乙胺(659μL，4.72mmol)的溶液。将处于1.2mL THF中的氯甲酸乙酯(512μL，4.72mmol)溶液经数分钟慢慢加入，然后将所得到的混合物搅拌30分钟。通过过滤移除沉淀的三乙胺盐酸盐，并在12℃下将滤液滴加至处于4.6mL水中的硼氢化钠悬浮液中。滴加完成后，将反应混合物在20℃下继续搅拌3.5h。然后，将该反应混合物冷却至低于10℃，用2M的HCl溶液酸化至pH 4，再用2×15mL的二氯甲烷进行萃取。将合并后的有机萃取物用硫酸镁进行干燥，然后在减压下移除溶剂，从而产生450mg的无色油状物。将材料通过短程蒸馏进行纯化，从而产生170mg的e.e.＝98％且[α]D20＝-39.3°(c1，甲醇)的无色油状物。
比较例：(1R，2S)-2-(甲氧基羰基)-环己烷羧酸的制备
向设定在30℃下的2L夹套式容器中放入环己烷-1，2-二羧酸二甲酯(2，84.6g，0.42mol)和900mL的0.1M磷酸钾缓冲液(pH 8)。将混合物在30℃下不断搅拌，并加入PLE(600mg，10200单位)。将混合物搅拌91小时，并通过添加5M NaOH溶液将pH维持在8。通过GC对来自该反应中的小份试样进行分析以确认残余的原料少于5％。然后，将反应混合物通过CeliteTM床进行过滤，并将滤液用250mL的MTBE进行萃取，从而移除残余的原料。然后，用浓HCl将水相酸化至pH 4，并用3×500mL的MTBE进行萃取。将合并后的萃取物用硫酸镁进行干燥，然后在减压下移除溶剂，从而产生69.28g的e.e.＝79％的无色油状(1R，2S)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(4)(产率88％)。
虽然已对本申请的特定实施方式进行了说明和描述，但对本领域技术人员来说显而易见的是，可在不背离本公开的精神和范围的情况下作出各种变化和改进。因此，打算在所附的权利要求书中覆盖落入本公开范围内的所有此类变化和改进。

Claims (18)

1.一种制备(3aS,7aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮的方法，所述方法包括在并非源自哺乳动物来源的酶存在的情况下，对环己烷-1,2-二羧酸二甲酯进行水解。
2.权利要求1所述的方法，其中，所述酶为脂肪酶或酯酶。
3.权利要求1所述的方法，其中，所述酶为最初分离自长喙壳属真菌的重组酶。
4.权利要求1所述的方法，其中，所述酶为南极假丝酵母脂肪酶B。
5.权利要求1所述的方法，其中，所述酶具有在图1的Seq ID No.1、Seq ID No.2和Seq ID No.3中示出的序列，或者所述酶具有上述序列的片段或突变体，所述片段或突变体能编码具有水解能力的酶。
6.权利要求1所述的方法，其中，所述酶为Chirotech酯酶K或Chirotech酯酶N。
7.权利要求1所述的方法，其中，所述酶处于固定化形式。
8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，制备出e.e.至少为95%的(3aS,7aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮。
9.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，制备出e.e.至少为98%的(3aS,7aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮。
10.一种制备(1S,2R)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸的方法，所述方法包括在并非源自哺乳动物来源的酶存在的情况下，对环己烷-1,2-二羧酸二甲酯进行水解。
11.权利要求10所述的方法，其中，所述酶为脂肪酶或酯酶。
12.权利要求10所述的方法，其中，所述酶为最初分离自长喙壳属真菌的重组酶。
13.权利要求10所述的方法，其中，所述酶为南极假丝酵母脂肪酶B。
14.权利要求10所述的方法，其中，所述酶具有在图1的Seq ID No.1、Seq ID No.2或Seq ID No.3中示出的序列，或者所述酶具有上述序列的片段或突变体，所述片段或突变体能编码具有水解能力的酶。
15.权利要求10所述的方法，其中，所述酶为Chirotech酯酶K或Chirotech酯酶N。
16.权利要求10所述的方法，其中，所述酶处于固定化形式。
17.权利要求10-16中任一项所述的方法，其中，制备出e.e至少为95%的(1S,2R)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸。
18.权利要求10-16中任一项所述的方法，其中，制备出e.e至少为98%的(1S,2R)-2-(甲氧基羰基)环己烷羧酸。
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