CN102946732B - 用作组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环化合物 - Google Patents

用作组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制活性的式(I)的新的大环化合物、包含该化合物的药物组合物和使用该化合物治疗疾病的方法。

Description

用作组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环化合物
相关申请
本申请要求2010年5月27日提交的美国临时申请顺序号US61/348,978的优先权，将该文献完整地引入本文参考。
联邦政府资助研究下进行的本发明权利声明
本申请使用政府支持下的National Institute of Health分配的R01CA 107098和R01CA110246进行。政府在本发明中拥有一定权利。
发明领域
本说明书一般涉及一系列新的大环缩酚酸肽化合物，它们具有组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制性能。特别地，本说明书描述了适用于选择性阻止细胞生长、诱导终末分化和/或启动肿瘤细胞的细胞凋亡由此抑制其增殖的化合物。本说明书描述了这些新的大环化合物、药物组合物的制备方法和包含选择性抑制HDAC同种型的治疗方法，从而产生了针对癌症的靶向疗法。本发明的化合物还可以用于治疗HDAC失调启动的疾病，例如炎性疾病、自身免疫病、过敏性疾病和中枢神经系统的各种疾病。
发明背景
拉格唑拉（largazole），即一种最初分离自海洋蓝藻菌束藻属的种（cyanobacterium Symploca sp.）的环状缩酚肽，已经证实它是抗肿瘤药(Taori等人2008)。拉格唑拉特异性靶向组蛋白脱乙酰酶，其功能障碍通常与各种人体肿瘤相关。已经证实拉格唑拉：(i)显示针对各种细胞系的nM GI50(例如MDA-MB-231乳腺癌细胞；GI50=7.7nM；U2OS纤维母细胞性骨肉瘤细胞；GI50=55nM；HT29结肠细胞；GI50=12nM；IMR-32成神经瘤细胞(Taori等人2008)；GI50=16nM)(Taori等人2008)；(ii)显示转化与未转化细胞之间的差别活性(Nasveschuk等人2008；Taori等人2008；Ungermannova 2010)；和(iii)结构比其他缩肽类更为简单且更易于合成。
尽管拉格唑拉分子是经证实的抗肿瘤药，但是对改进的结构类似物始终存在需求，这种类似物导致HDAC抑制特性、毒性和生化特性改善，从而产生了改进的癌症疗法。
多年来已知DMSO和丁酸酯即两种已知的相对非特异性的HDACs抑制剂可以诱导一些白血病细胞分化并且抑制肿瘤生长(Sato等人1971；Leder等人1975)。
近年来，HDACs和组蛋白乙酰化酶(HATs)广泛被视为调节转录的关键参与者(Minucci和Pelicci 2006)。组蛋白H3和组蛋白H4尾上的赖氨酸的乙酰化与染色质状态非常相关，而染色质状态是转录的准备并且是主动转录的基因组区的组成部分(Allfrey等人1964)。组蛋白乙酰化还与其他重要的细胞功能相关，包括染色质组装、DNA修复和重组。
在人基因组中存在18种HDAC酶，可以将它们分成4类(Lane和Chabner 2009)。I、II和IV类均在其活性位点上包含锌(Zn2+)分子(表1来自(Lane和Chabner 2009))。
由于其在调节转录和破坏其在肿瘤细胞中的调节中的重要性，所以已经推定抑制o HDAC可以是用于癌症疗法的有效方式。因此，在作为潜在的抗癌药的HDAC酶抑制剂(HDACi)方面进行研发是重要的(Marks)。关注HDACi的临床相关性是正确的，并且近来在2006年后期强调引入伏立诺他(ZolinzaTM Merck,还广泛称作SAHA=辛二酰苯胺异羟肟酸)来治疗皮肤T细胞淋巴瘤，更近来强调罗米地辛(FK228)(Marks)。
HDAC的催化活性包含来自丝氨酸蛋白酶和金属蛋白酶的特征。基于HDAC8和细菌组蛋白脱乙酰酶样蛋白(HDLP)的晶体结构，提出了脱乙酰化反应的机制(Finnin等人1999；Somoza等人2004；Vannini等人2004)。存在底部扩展的深度的管样狭窄袋和以该袋为边界的内腔(图1.1)。管的内部由疏水性和芳香残基组成。锌离子位于袋的底部且Zn2+和作为一般碱基的His 142活化水分子以便在底物的羰基上进行亲核攻击。这可以产生四面体碳，它因与Tyr 306和使赖氨酸离去基质子化的一般酸性His 143形成氢键，产生乙酸酯和赖氨酸产物，而得到稳定。His 142和His 143组装成Asp 166-His 131电荷中继系统，提出它是为了调节His残基的碱性(图1.4)(Finnin等人1999)。
大部分HDAC抑制剂的作用方式在于模拟与脱乙酰酶的底物相互作用，由此防止位于组蛋白尾上的乙酰化赖氨酸残基进入。所有小分子组蛋白脱乙酰酶抑制剂共有促成HDAC抑制的三个结构单元：(1)在HDAC管样袋边缘锚定的表面识别结构域；(2)锌结合位点；(3)连接表面识别结构域对锌结合位点的连接区(Finnin等人,1999)。图1.5(来自(Newkirk等人2009))显示几种已知HDAC抑制剂的一般药效团模式。
尽管SAHA至少部分通过以直接方式调节HDACs发挥其抗癌活性，所述的方式通过使Zn2+离子在酶的活性位点上与末端异羟肟酸配位进行，但是它在3类HDACs中显示了差的选择性，部分是因其结构简单性所致(Minucci和Pelicci 2006；Lane和Chabner 2009)。一般可接受的是I类HDACs与癌症疗法更相关，而HDAC抑制剂的差的选择性负责慢性毒性(Minucci和Pelicci 2006；Lane和Chabner 2009)。在更具体的研究中，I类HDAC抑制剂已经导致了如下发现：大量天然产物缩肽类，包括FR901375(Koho 1991)、FK228(Ueda等人1994a)、spiruchostatin A(Masuoka等人2001)和最近分离的拉格唑拉(Taori等人2008)(图2)。称作缩肽类的这些天然产物共有的常见特征在于它们均包含(3S,4E)-3-羟基-7-巯基-4-庚酸侧链(Newkirk等人2009)。游离硫氢基(巯基)需要在这类化合物中暴露以释放HDAC的抑制活性，因为巯基与活性位点Zn2+配位以防止催化。
拉格唑拉的Zn2+结合部分是无活性的，除非硫酯通过水解被除去。已经证实拉格唑拉-巯基是有效抑制HDACs的活性种类(Bowers等人2008；Ying等人2008b)。因此，拉格唑拉最可能是前药，其在摄入细胞时被酯酶/脂肪酶活化或与载体/转运蛋白缀合并且在胞内被还原成巯基。在前药设计方面已经取代了显著发展以改善生物有效前导化合物的物化和药代动力学特性(Rautio等人2008)。然而，这些策略尚未系统地应用于拉格唑拉。
实施方案概述
本发明涉及癌症疗法领域。特别地，本发明描述了新的大环化合物和包含它们的药物组合物。此外，本发明描述了这些化合物的新的制备和使用方法。这些大环化合物是HDAC抑制剂且用作癌症疗法的抗增殖剂。本文所述的方法已经鉴定了在抗癌疗法中靶向HDACs方面具有选择性的化合物。这些化合物靶向HDACs，HDACs的功能障碍通常与各种人体肿瘤相关(Marks和Breslow 2007)。
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物：
其中
″A″是芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自如下的基团取代：C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22、-CONR20R22；
Z是-(CH2)nSR12；
R1和R2独立地是H、卤素、C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基，
或R1和R2一起
或R1、R2之一与R9形成C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基，其中C1–C10烷基、C3–C10环烷基和C3–C10杂环烷基任选被一个或多个选自C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22、-CONR20R22的基团取代；
R3和R4独立地是H、卤素、C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基，
或R3和R4一起
或R3、R4之一与R10形成C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基，其中C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基任选被一个或多个选自C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22、-CONR20R22、-S(O)mR20的基团取代；
R5和R6独立地是H、卤素、C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基，
或R5和R6一起
或R5、R6之一与R11形成C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基，其中C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基任选被一个或多个选自C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22、-CONR20R22的基团取代；
R7和R8独立地是H、卤素、C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基，
或R5和R6一起形成C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基，其中C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基任选被一个或多个选自C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22、-CONR20R22的基团取代；
R9独立地是H、C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基，
或与R1、R2之一一起形成C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基，其中C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基任选被一个或多个选自C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22、-CONR20R22的基团取代；
R10独立地是H、C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基，
或与R3、R4之一一起形成C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基，其中C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基任选被一个或多个选自C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22、-CONR20R22的基团取代；
R11独立地是H、C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基，
或与R5、R6之一一起形成C3-C8环烷基,C3-C8杂环烷基，其中C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基任选被一个或多个选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基,C3-C8杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22、-CONR20R22的基团取代；
R12独立地是H、C1-C10烷基、-COR20、-CONR20R22、-OR20、-COOR20、-COCR20R22NR20R22、-SR20、-P(O)(OR24)2；
R20和R22独立地是H、C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基、芳基或杂芳基；
R24独立地是H、C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基、Na、K或Ca；
n=1-6；
m=1或2；
或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药或立体异构体。
在另一个方面，本发明提供了式(II)的化合物
其中
L和Q独立地是S、O、N或CR26；
R26独立地是H、卤素、C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基、芳基、杂芳基，其中C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22、-CONR20R22的基团取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Z如上所述；
或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药或立体异构体。
在另一个方面，本发明提供了式(III)的化合物
其中
L、Q和Y独立地是S、O、N或CR26；
R26独立地是H、卤素、C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基、芳基、杂芳基、其中C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自C1–C10烷基、C3–C10环烷基、C3–C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22、-CONR20R22的基团取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Z如上所述；
或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药或立体异构体。
在另一个方面，本发明提供了式(IV)的化合物
或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药或立体异构体。
在另一个方面，本发明提供了式(V)的化合物
或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药或立体异构体。
在另一个方面，本发明提供了式(VI)的化合物
或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药或立体异构体。
在另一个方面，本发明提供了式(VII)的化合物
或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药或立体异构体。
在另一个方面，本发明提供了式(VIII)的化合物
或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药或立体异构体。
在另一个方面，本发明提供了式(IX)的化合物
或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药或立体异构体。
在另一个方面，本发明提供了式(X)的化合物
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和n如上所述；
或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药或立体异构体。
在另一个方面，本发明提供了本文所述的化合物或一种或多种化合物的药学可接受的盐和药学可接受的载体的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了治疗HDAC酶介导的疾病的方法，包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的本文所述的一种或多种化合物。其他方法包括通过给予一种或多种本发明的化合物与其他抗癌药进行的共同疗法。
附图简述
图1示例HAT和HDAC在转录调节中的潜在作用。
A)HAT和HDAC的组蛋白修饰。
B)共活化剂或协阻抑物的基因表达开关调节。图和说明书来自(Kim等人2003)。
图2提供了几种HDLP-TSA复合物的实施方案。
A)活性位点袋中TSA的空间充填表示。TSA的异羟肟酸基团、大部分脂族链和部分二甲基氨基-苯基被隐藏(60%的TSA表面积)。
B)HDLP-TSA相互作用的示意图。板和部分描述来自(Finnin等人1999)。
图3提供了提出的锌-依赖性HDACs作用机制。
图4示例HDACi药效团的一个实施方案。上部是帽区域（Capregion）；下部是与锌结合部分的连接基。图和说明来自(Newkirk等人2009)。
图5.天然产物缩酚酸肽HDAC抑制剂。显示了包含关键的巯基的结构域。
图6描述了拉格唑拉和FK228的可能的活化以进行HDAC抑制。拉格唑拉是前药，其在水解时被转化成相应的巯基，其通过螯合远离酶活性位点的锌使HDAC失活。按照类似方式，还原FK228中的二硫键释放巯基，其强烈地抑制HDACs。
图7提供了拉格唑拉的结构和拉格唑拉的几种结构类似物。实施例1也称作CGN 552。
图8提供了显示了拉格唑拉、其选择的类似物和SAHA促进HCT116癌细胞系中H3过乙酰化的典型数据。
a)拉格唑拉(L)和SAHA以时间依赖性方式抑制H3脱乙酰化。用10nM拉格唑拉或200nM SAHA将HCT 116细胞处理板中显示的次数。通过SDS-PAGE电泳分离细胞提取物并且使用抗-乙酰基-H3抗体检测得到的带。DMSO-处理的细胞用作阴性对照，而GAPDH表达用于显示等同负荷。
b)HCT116细胞对拉格唑拉、其选择性类似物和SAHA以剂量依赖性方式起响应。用所示化合物以1/μM－100nM的浓度将细胞处理8小时并且用抗-乙酰基组蛋白H3抗体免疫印迹。CGN-722、CGN-552和CGN-596是比拉格唑拉(L)和SAHA略微更有效的脱乙酰酶抑制剂。硫酯转化成酮(CGN-363)导致化合物在HDAC抑制方面无活性。
图9提供了DNA微阵列数据，其显示SAHA、拉格唑拉及其选择的类似物实施例1导致HCT 116癌细胞系中基因表达谱的显著改变，a)用所示处理的HCT 116细胞中等级群集及基因表达谱改变的热图；b)Venn图显示独特和共有的基因集合，其表达水平在接触在6hr和24hr所示处理时改变2倍以上。
表1提供了HDAC同种型的分类。I类由HDAC 1、2、3和8组成。II类由HDAC 4、5、6、7、9、10组成。
表2提供了显示拉格唑拉、拉格唑拉类似物与本发明实施例化合物对癌细胞生长抑制的典型数据。
将拉格唑拉在人癌细胞系HCT116、SW480和MDA-MB231中的细胞毒性作用的对比分析。HME用作对照。在96-孔培养板上将8,000个细胞铺板，其中第1和10行用DMSO处理，第2行没有细胞以建立背景水平，第3-9行包含递减浓度的化合物。将细胞与拉格唑拉一起温育48小时，然后用结晶紫染料染色。使用Tecan Sail re II培养板读出器在588nM测定吸光度。一式6份进行实验并且通过使用GraphPadPrism(San Diego,CA)对数据进行非线性最小二乘回归分析生成浓度-响应曲线。将每种化合物的生长抑制(GI50)定义为与对照相比导致A588减少50%的药物浓度。
表3显示基因数量概述，在用所示化学物质处理时，与DMSO相比，其表达水平改变2倍。使用Robust Multichip Average(RMA)算法生成每一样品的表达值文件。使用R软件包limma测定差异表达以生成线性模型和经验贝叶斯统计。如果为使用Benjamini和Hochberg法进行多重测试调整的P值≤5%且log-2倍改变≤1或≥-1，则将基因视为差异表达。
详细描述
下列描述实际上仅是示例的，而不预以限定本说明书、本申请或应用。
定义
本文所用的术语″取代″是指将对受试者给予的第一种化合物或药物转换成对受试者给予第二种化合物或药物。例如，克腊托姆（Kratom）提取物可以取代成瘾化合物，使得对受试者给予克腊托姆提取物而不是成瘾化合物。
本文所用的术语″处于风险中″是指患者所显示的医学病症或一组医学病症，其使得患者倾向于特定疾病或病患。例如，这些病症可以由包括但不限于行为、情绪、化学、生化或环境影响的影响导致。
本文所用的术语″有效量″是指包含治疗剂的药物组合物在达到临床有益效果(即，例如减轻症状)时的具体量。可以通过在细胞培养或实验动物中进行的标准药物方法测定这种组合物的毒性和治疗效力，例如测定LD50(50%群体的致死剂量)和ED50(50%群体中治疗有效的剂量)。毒性与治疗作用之间的剂量比是治疗指数并且可以表示为LD50/ED50之比。优选显示大治疗指数的化合物。从这些细胞培养测定和另外的动物研究中得到的数据可以用于调配用于人体应用的剂量范围。这种化合物的剂量优选属于包括几乎没有或无毒性的ED50的循环浓度范围内。在该范围内的剂量可变，视所用的剂型、患者的严重性和给药途径而定。
本文所用的术语″症状″是指患者观察到的疾病或身体异常的任何主观或客观证据。例如，主观证据通常基于患者自我报告并且可以包括但不限于疼痛、头痛、视觉障碍、恶心和/或呕吐。或者，客观证据通常通常是医学测试结果，包括但不限于体温、全血计数、脂质谱（lipidpanels）、、甲状腺谱（thyroid panels）、血压、心率、心电图、组织体成像扫描和其他医学测试结果。
本文所用的术语″疾病″是指活动物或其部分之一的正常状态的任何损伤，其中断或改变生活机能的性能。典型地，显示为特征性征兆和症状的通常是对如下的响应：i)环境因素(如营养不良、工业危害或气候)；ii)特定的病原体(如蠕虫、细菌或病毒)；iii)生物体的先无缺损(如遗传异常)；和/或iv)这些因素的组合。
术语″减轻″、″抑制″、″减少″、″阻抑″、″减小″、″预防″和语法上的同义词(包括″降低″、″减小″等)在涉及任何相对于治疗受试者而言未治疗的受试者的症状表示时，指的是所治疗的受试者的症状的量和/或等级低于未治疗的受试者，其任何的量都被任何经过医学训练的人员视为临床相关的。在一个实施方案中，所治疗的受试者的症状的量和/或等级至少低于未治疗的受试者的症状的量和/或等级10%、至少低于25%、至少低于50%、至少低于75%和/或至少低于90%。
本文所用的术语″抑制性化合物″是指能够在使得结合配偶体变得对其天然配体无应答的条件下与结合配偶体发生相互作用(即，例如连接、结合等)的任意化合物。抑制性化合物可以包括但不限于小有机分子、抗体和蛋白质/肽。
本文所用的术语″连接″是指介质(或载体)与药物之间任意的相互作用。连接可以是可逆的或不可逆的。这种连接包括但不限于共价键合、离子键合、范德华力或摩擦力等。药物与介质(或载体)连接，条件是它浸入其中、掺入其中、涂敷在其上、与之混悬、被其溶解、与之混合等。
本文所用的术语″药物″或″化合物″是指能够给药达到期望的效果的任意药理学活性物质。药物或化合物可以是合成或天然存在的非肽、蛋白质或肽、寡核苷酸或核苷酸、多糖或糖。
本文所用的术语″给予″或″给药″是指给患者提供组合物的任意方法，使得该组合物对所述患者具有其预定的作用。示例的给药方法通过直接机制进行，例如局部组织给药(即例如血管外放置)、口服摄入、透皮贴剂、局部、吸入、栓剂等。
本文所用的术语″患者″是人或动物且无需住院。例如，门诊病人、医护疗养所中的人是″患者″。患者可以包括任意年龄的人或非人的动物且由此包括成年人和青少年(即儿童)。不预期本文所用的术语″患者″意味着需要医学治疗，因此，患者可以自愿或不自愿地成为实验的组成部分，无论是在临床还是在支持基础科学研究方面。
本文所用的术语″受试者″是指脊椎动物，优选哺乳动物，更优选灵长类，更优选人。哺乳动物包括但不限于人、灵长类、野生动物、未驯服动物、耕作动物、体育运动动物和宠物。
本文所用的术语″亲和力″是指导致以化学组合的方式分担和保持的物质或颗粒之间的任何吸引力。例如，对受体具有高度亲和力的抑制剂化合物在防止受体与其天然配体发生相互作用方面比具有低亲和力的抑制剂提供更大的效力。
本文所用的术语″来源于″是指化合物或序列的来源。在一个方面，化合物或序列可以来源于生物体或特定的种类。在另一个方面，化合物或序列可以来源于较大的复合物或序列。
本文所用的术语″测试化合物″是指被视为抑制性化合物候选物的任意化合物或分子。
本文所用的术语″蛋白质″是指任意大量天然存在的极为复杂的物质(如酶或抗体)，它们由通过肽键连接的氨基酸残基组成，包含元素碳、氢、氮、氧，通常还有硫。一般而言，蛋白质包含具有数百内数量级的氨基酸。
本文所用的术语″肽″是指任意不同的酰胺类，它们通过组合一种酸的氨基与另一种酸的羧基衍生自两种或多种氨基酸并且通常通过部分水解蛋白质得到。一般而言，肽包含具有数十数量级的氨基酸。
本文所用的术语″药学″或″药理学可接受的″是指在给予动物或人时不会产生不良反应、过敏反应或其他不利反应的分子实体和组合物。
本文所用的术语″药学可接受的载体″包括任意和所有的溶剂或分散介质，包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适合的混合物和植物油、包衣衣料、等渗和吸收延迟剂、脂质体、市售清洁剂等。还可以将补充的生物活性成分掺入这种载体。
本文所用的术语″纯化的″或″分离的″可以指已经进行处理(即，例如分级分离)以除去各种其他成分并且组合物基本上保持其表示的生物活性的肽组合物。
本文所用的术语″样品″以其最广泛的含义使用并且包括环境和生物样品。环境样品包括来自环境的材料，例如土壤和水。生物样品可以是动物包括人的流体(例如血液、血浆和血清)、固体(例如粪便)、组织、液体食物(例如牛奶)和固体食物(例如蔬菜)。例如，可以通过支气管肺泡灌洗(BAL)采集包含来源于肺组织的流体和细胞的肺样品。生物样品可以包含细胞、组织提取物、体液、染色体或分离自细胞的染色体外因子、基因组DNA(溶液形式或与固体支持物结合，例如用于DNA印迹分析)、RNA(溶液形式或与固体支持物结合，例如用于RNA印迹分析)、cDNA(溶液形式或与固体支持物结合)等。
本文所用的术语″生物活性剂″是指具有结构、调节或生化功能的任意分子。例如，可以通过例如恢复缺乏蛋白质活性的细胞中的野生型生长测定生物活性。可以通过许多方法(即，例如点突变和移码突变)产生缺乏蛋白质活性的细胞。通过用表达蛋白质、其衍生物或其部分的表达载体转染缺乏蛋白质活性的细胞进行互补。
本文所用的术语″标记″或″可检测标记″是指可通过分光光度法、光化学、生化、免疫化学、电学、光学或化学方式检测的任意组合物。这种标记包括用于用标记的链霉抗生物素缀合物染色的生物素、磁珠(例如)、荧光染料(例如荧光素、德克萨斯红、罗丹明、绿色荧光蛋白等)、放射性标记(例如3H、125I、35S、14C或32P)、酶(例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶和其他常用于ELISA的酶)和测热标记例如胶体金或有色玻璃或塑料(例如聚苯乙烯、聚丙烯、胶乳等)珠。教导这种标记的应用的专利包括但不限于美国专利US3,817,837；US3,850,752；US3,939,350；US3,996,345；US4,277,437；US4,275,149；和US4,366,241(全部引入本文参考)。可以通过许多方法检测本发明中关注的标记。例如，可以使用胶片或闪烁计数器检测放射性标记，可以使用光检测器检测荧光标记以检测发射的光。典型地通过给酶提供底物并且检测通过酶对底物的作用产生的反应产物检测酶标记，且通过简单地以着色标记显影检测测热标记。
本文所用的术语″缀合物″是指通过连接两个或多个部分形成的任意化合物。
″部分″或″基团″是通式、化学名或结构指定的分子排列的任意类型。在一些实施方案的上下文中，认为缀合物包含一个或多个部分或化学基团。这是指部分的通式在某个位置上被取代以连接缀合物的分子排列部分和成为其组成部分。尽管部分可以直接共价连接，但是并不指定必须彼此直接连接两个或多个部分。连接基、交联基或连接基团是指通过共价键例如但不限于可以连接部分的酰胺基团而连接部分的任意分子排列。另外，尽管缀合物可以未被取代，但是缀合物可以具有各种另外的与连接基和/或连接部分连接的取代基。
″聚合物″或″聚合物基团″是指由重复连接的部分构成的化学种类或基团。在一些实施方案中，优选重复部分的数量是3个或3个以上或大于10。连接的部分在结构上可以相同或可以具有部分结构的变化形式。″单体聚合物″或″均聚物″是包含相同重复不对称亚单位的聚合物。″共聚物″是衍生自两种或多种类型的单体种类即两种或多种不同的化学不对称亚单位的聚合物。″嵌段共聚物″是由两种或多种通过共价键连接的聚合物亚单位种类组成的聚合物。
本文所用的术语″取代的″是指分子排列的至少一个氢原子被取代基替代。就氧代取代基而言(″=O″)，两个氢原子被替代。当取代时，如下的一种或多种基团是″取代基″。取代基包括但不限于卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基以及-NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRaNRb、-NRaC(=O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa,-C(=O)NRaRb、-OC(=O)NRaRb、-OR、-SR、-SORo、-S(=O)aR、-OS(=O)2Ra和-S(=O)ORa。此外，上述取代基还可以被一个或多个上述取代基取代，使得取代基包含取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂环或取代的杂环烷基。在上下文中Ra和Rb可以相同或不同且独立地是氢、烷基、卤素烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基或取代的杂环烷基。
本文所用的术语″未取代的″是指不含连接化合物的额外取代基的任意化合物。未取代的化合物是指不含额外取代基的化合物的化学组成，例如该化合物不含保护基。例如，未取代的脯氨酸是脯氨酸氨基酸，不过，脯氨酸的氨基可以被视为被烷基二取代。
本文所用的术语″烷基″是指包含1－10个碳原子的任意直链或支链的、无环或环状、不饱和或饱和脂族烃，而本文所用的术语″低级烷基″具有与烷基相同的含义，但包含1－6个碳原子。本文所用的术语″高级烷基″具有与烷基相同的含义，但包含2－10个碳原子。有代表性的饱和直链烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等；而饱和的支链烷基包括但不限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。环烷基可以通过连接两个键合相同原子的烷基或通过连接两个各自键合相邻原子的烷基得到。有代表性的饱和环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和环烷基包括但不限于环戊烯基和环己烯基等。环烷基在本文中还称作″同素环″或″碳环″。不饱和烷基包含相邻碳原子之间的至少一个双键或三键(分别称作″烯基″或″炔基″)。有代表性的直链和支链烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等；而有代表性的直链和直链炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
本文所用的术语″芳基″是指任意芳香碳环部分，例如但不限于苯基或萘基。
本文所用的术语″芳基烷基″或″芳烷基″是指具有至少一个烷基氢原子被芳基部分替代的任意烷基，例如苄基，但不限于-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、-CH(苯基)2等。
本文所用的术语″卤素″是指任意的氟、氯、溴或碘部分。
本文所用的术语″卤代烷基″是指至少一个氢原子被卤素替代的任意烷基，例如三氟甲基等。
本文所用的术语″杂芳基″是指5－10个成员并且具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子并且包含至少1个碳原子的任意芳香杂环，包括但不限于单环和双环环系。有代表性的杂芳基包括但不限于呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基或喹唑啉基。
本文所用的术语″杂芳基烷基″是指具有至少一个烷基氢原子被杂芳基部分替代的任意烷基，例如-CH吡啶基、CH2嘧啶基等。
本文所用的术语″杂环″是指任意4-－7-元单环或7-－10-元双环，其为饱和、不饱和或芳香的并且包含1－4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且其中氮和硫杂原子可以任选被氧化，氮杂原子可以任选被季铵化，包括双环，其中任意上述杂环与苯环稠合。杂环可以通过任意的杂原子或碳原子连接。杂环可以包括以上述定义的那些为示例的杂芳基。因此，除上述举出的杂芳基外，杂环还可以包括但不限于吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
本文所用的术语″杂环烷基″是指具有至少一个烷基氢原子被杂环替代的任意烷基，例如-CH2吗啉基等。
本文所用的术语″同素环″或″环烷基″是指包含3-7个碳原子的任意饱和或不饱和(但不是芳香的)碳环，例如但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环己烯等。
本文所用的术语″烷氨基″是指通过氮桥(即-N-(烷基)N，例如二烷氨基))连接的至少一个烷基部分，包括但不限于甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等。
本文所用的术语″烷氧基″是指通过氧桥(即-O-烷基)连接的任意烷基部分，例如但不限于甲氧基、乙氧基等。
本文所用的术语″烷硫基″是指通过硫桥(即-S-烷基)连接的任意烷基部分，例如但不限于甲硫基、乙硫基等。
本文所用的术语″烯基″是指其中具有一个或多个双键的无支链或支链烃链。烯基的双键可以不与另一个不饱和基团共轭或与之共轭。适合的烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以未被取代或被一个或两个适合的取代基取代。
本文所用的术语″炔基″是指其中具有一个或多个三键的无支链或支链烃链。炔基的三键可以不与另一个不饱和基团共轭或与之共轭。适合的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可以未被取代或被一个或两个适合的取代基取代。
本文所用的术语″盐″是指与本文包含的鉴定的化合物复合的任意的盐。这种盐的实例包括但不限于与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成的盐和与有机酸例如但不限于乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、扑酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸形成的盐。还可以将盐化合物作为本领域技术人员公知的药学可接受的季铵盐给予，其特别包括式-NR,R′,R″+Z-的季铵盐，其中R、R′、R″独立地是氢、烷基或苄基，Z是抗衡离子，包括但不限于氯化物、溴化物、碘化物、醇盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐(例如苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐和二苯基乙酸盐)。还可以将盐化合物作为具有取代或未取代的部分通式的药学可接受的吡啶阳离子盐给予：其中Z是抗衡离子，包括但不限于氯化物、溴化物、碘化物、醇盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐(例如苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐和二苯基乙酸盐)。
本文所用的术语″前药″是指可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化、以其他方式反应得到本发明化合物的化合物的衍生物。前药可以只在生物学条件下的一些反应时变得有活性，但它们在其非反应形式下可以具有活性。本文关注的前药的实例包括但不限于本发明化合物的类似物或衍生物和/或当可以形成盐时的其盐，但特别地，是键合巯基部分的锌衍生物。前药部分的实例包括取代和未取代的支链或无支链低级烷基酯部分(例如丙酸酯类)、低级烯基酯类、二-低级烷氨基低级-烷基酯类(例如二甲氨基乙酯)、酰氨基低级烷基酯类(例如乙酰氧基甲酯)、酰氧基低级烷基酯类(例如新戊酰氧基甲酯)、芳基酯类(苯酯)、芳基-低级烷基酯类(例如苄酯)、杂芳基酯类(烟酸酯)、取代的(例如被甲基、卤素或甲氧基取代基取代)芳基和芳基-低级烷基酯类、酰胺类、低级烷基酰胺类、二-低级烷基酰胺类和羟基酰胺类。天然存在的氨基酸酯类或其对映体、二肽酯类、磷酸酯类、甲氧基磷酸酯类、二硫化物和二硫化物二聚体。前药及其应用是本领域众所周知的(例如，参见Berge等人1977)。典型地可以使用众所周知的方法制备前药，例如描述在Burger′sMedicinal Chemistry and Drug Discovery(Manfred E.Wolff编辑1995)和(Rautio,2008)中的那些方法。
本文所用的″反应基团″是指亲核体、亲电体或自由基活性基团，即在自由基的存在下反应的基团。亲核体是通过提供两个成键电子与其反应配偶体(亲电体)形成化学键的部分。亲电体接受这些电子。亲核体可以参与亲核取代，由此亲核体被元素上的全部或部分正电荷吸引并且置换它所键合的基团。或者，亲核体可以参与羰基的取代。通常通过生成琥珀酰酯类并且使这些酯与氨基烷基反应形成酰胺类使羧酸成亲电性。其他常见的亲核基团是巯基烷基、羟基烷基、伯胺类和仲胺类和碳亲核体例如烯醇类和烷基金属复合物。其他优选的使用反应基团连接蛋白、寡核苷酸和细胞的方法公开在(Lemieux和Bertozzi 1998)中，将该文献引入本文参考。在另一种优选的方法中，提供了用于Staudinger连接的反应基团，即具有包含叠氮化物的部分和炔基反应基团以形成三唑类的″点击化学″。还可以使用碳亲核体烯醇化物与亲电羰基的Micheal加成或亲核伯胺或仲胺与醛或酮形成希夫碱。(Hang和Bertozzi 2001)和(Kiick等人2002)提供了生物缀合的其他方法，将这两篇文献引入参考。
本文所用的术语″生物相容性″是指不在宿主中引起实质的有害响应的任意材料。当将异物导入活体时，经常担心该物质会诱导免疫反应，例如对宿主具有不良影响的炎症应答。在本发明的上下文中，根据设计的应用评价生物相容性：例如，将绷带视为与皮肤具有生物相容性，而将植入医疗装置视为与体内组织具有生物相容性。优选生物相容性材料包括但不限于生物可降解和生物稳定性材料。如果包含所述材料的植入物与其宿主动物体内植入部位紧密连接且响应优于作为ASTM提供的材料中适合而公认和建立的组织响应，则实质的有害响应不会发生。ASTM委员会的附属委员会F04.16有关生物相容性测试方法已经开发了用于医学和手术材料和装置的生物相容性标准。例如，应用于接触血流的材料必须由满足血液相容性标准的材料组成。这些试验之一用于对红细胞的损害，其可以导致溶血，即F 756Practice for Assessment ofHemolytic Properties of Materials中所述的细胞破裂，将该文献引入本文参考。
本文所用的″生物活性物质″是指任意各种化学部分且它们结合生物分子，例如但不限于肽、蛋白质、酶、受体、底物、脂质、抗体、抗原和核酸。在一些优选的实施方案中，生物活性物质是生物分子，但不预以将生物活性物质限于生物分子。在其他优选的实施方案中，生物活性物质提供疏水性、亲水性或静电相互作用，例如在生理pH下为阴离子的聚羧酸。在其他优选的实施方案中，碱性生长因子(具有高于7的等电点)通过与聚羧酸酯的有利的静电相互作用保留且随后以受控和持续方式释放。
″癌症″是用于其中异常细胞不受控制地分裂且能够侵入其他组织的疾病的术语。存在100种以上的不同类型的癌症。大部分癌症是针对其中它们所起始的器官或细胞类型命名的，例如，开始于结肠中的癌症称作结肠癌；开始于皮肤基底细胞的癌症称作基底细胞癌。主要的癌症类型包括癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤及中枢神经系统癌症。一些常见的癌症类型包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、结肠和直肠癌、子宫内膜癌症、肾(肾细胞)癌、白血病、肺癌、黑素瘤、非何杰金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌(非黑色素瘤)和甲状腺癌。在一个实施方案中，本文关注的用于治疗的癌症包括结肠癌和乳腺癌。
术语″包含″、″含有″预以具有美国专利法归结于它们的宽泛含义并且可以指″包括″等。
本发明的实施方案
在或约在2008年1月，从束藻属蓝细菌中分离了拉格唑拉并且根据其Key Largo位置命名(Luesch等人,University of Florida)。该化合物在转化的乳房上皮细胞系MDA-MB231中显示7.7nM的GI50的抗增殖活性(Taori等人2008)。此外，拉格唑拉相对于正常细胞中优先靶向癌症，使得这种海洋物质成为重要的合成靶标和潜在有价值的癌症化疗剂(Taori等人2008)。首先报道的拉格唑拉合成由Luesch和合作者完成(Ying等人2008b)，然后是Phillips组(Nasveschuk等人2008)、Cramer组(Seiser等人2008)、Williams组(Bowers等人2008)和Ghosh组(Ghosh和Kulkarni 2008)。其抗癌活性的分子基础显示为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制(Ying等人2008b)。
已经显示HDAC抑制剂是一类新的有效的治疗实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的抗癌药。目前的HDACs抑制剂例如丁酸钠、制滴菌素A(TSA)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、FK228等可以通过调节细胞周期停滞、DNA损害修复、自由基清除和细胞凋亡所需的基因及其蛋白质产物显示其抗肿瘤作用(Marks 2010)。例如，已经批准SAHA用于治疗晚期皮肤T细胞淋巴瘤(Marks 2007)。目前在临床试验中几种其他HDAC抑制剂用于癌症治疗(Marks 2010)。
拉格唑拉的结构包括含有与噻唑环稠合的4-甲基噻唑啉和辛酸硫酯侧链的16-元大环，所述的辛酸硫酯侧链是在天然产物中罕见的单元(Taori等人2008；Newkirk等人2009)。已经推定它是与HDAC蛋白质表面发生相互作用的化合物的大环组成部分，而该侧链可以插入HDAC活性位点并且螯合锌，导致底物脱乙酰化终止(Newkirk等人2009)。(图4)。
为了进一步定义拉格唑拉的药效团，显而易见在其进入细胞的胞质时，硫酯部分快速水解产生游离的巯基，其可以与在袋底部HDAC上的锌离子发生相互作用并且强烈抑制酶活性(图6)。
为了验证拉巯基格唑拉是反应种类，几个组合成了巯基衍生物并且评价了在肿瘤细胞生长抑制和细胞或体外HDAC抑制测定中的生化效力。使用化合物处理的细胞提取物的这些发现显示巯基类似物具有类似的HDAC抑制作用(Bowers等人2008；Ying等人2008a；Ying等人2008b)。在体内实验中，其中用拉格唑拉或巯基拉格唑拉处理细胞，母体分子在HDAC抑制方面具有更高的效力(IC5051nM相比巯基代谢物的209nM)(Ying等人2008a)。
在抗增殖活性方面，两组提供了不一致的数据组：Ying等人显示拉格唑拉和巯基类似物在HCT116细胞中显示类似的抗生长活性，其中GI50值分别为44和38nM(Ying等人2008b)。William组使用一系列黑素瘤细胞系以证实拉格唑拉(IC5045-315nM)具有一致性的优于其巯基代谢物(IC50380-2600nM)的效力。它们在细胞毒性方面的差异归因于硫酯拉格唑拉的优良渗透性(Bowers等人2008)。为了确定体外脱乙酰酶活性，将来自I类和II类的纯化全长HDAC蛋白质与荧光团缀合的底物和拉格唑拉或巯基拉格唑拉一起温育。结果不仅显示当与还原形式比较时拉格唑拉自身是更弱的HDAC抑制剂，而且显示拉格唑拉对HDACs1、2和3的选择明显优先于对HDAC6的选择(Bowers等人2008)。为了说明在基于细胞的测定中缺乏差异，可能的情况是在实验条件下裂解硫酯。
此外，因为羟基不螯合锌，所以用-OH替代-SH阻止了毒性效应并且在HDAC测定中阻止了抑制活性(Bowers等人2008)；(Ying等人2008a))。对两种活性巯基都是必不可少的；因此，一种可能的推定在于抑制HDAC促进了其抗肿瘤作用。从生物合成的观点来看，天然产生了拉格唑拉作为前药而非靶向活性种类，以增加其稳定性并且防止其不需要的氧化(Ying等人2008b)。有意义的是，已经在天然物质FK228中观察到了类似物防护和释放机制(Shigematsu等人1994)、(Ueda等人1994a；Ueda等人1994b)。这种特征性的环状化合物包含二硫键，其在被谷胱甘肽还原酶水解成丁烯基巯基时扩展至锌残基以终止HDAC活性(图6;和(Furumai等人2002))。
制备一系列类似物以测试辛酰基链的最佳长度，因为它是插入HDAC袋以螯合锌、导致HDAC生物活性减弱的连接体。认为拉格唑拉和FK228在大环与锌键合基团之间掺入了4个原子连接基。缺乏完整的辛酰基链的大环既不能抑制HDACs，也不能在细胞中具有任何毒性活性，这进一步验证了巯基在拉格唑拉作为HDAC抑制剂的作用中的重要性。脂族链既不缩短也不延长是通过体内和体外HDAC测定和针对HCT116结肠癌细胞系的细胞存活率测定所确定的有利的结构修饰(表2)。这些结果表明拉格唑拉尾的天然长度是最佳的(Ying等人2008a；Ying等人2008b；Newkirk等人2009)。此外，研究了帽区域内的两种改变并且由Leusch和同事报道：缬氨酸被丙氨酸取代和拉格唑拉表异构体(17R)(Ying等人2008a)。当与拉格唑拉比较时，Val-,Ala化合物在所有抑制活性方面显示2-倍减少，这表明缬氨酸残基易于互换。表异构体类似物难以作为HDAC抑制剂起作用，表明C17位上的S构型的重要性(Ying等人2008a)。近来，有关拉格唑拉的更多结构活性相关性的研究由Zeng等人进行(Zeng等人2010)，其中他们用亮氨酸和苯丙氨酸替代了缬氨酸并且观察到对几种癌细胞系的抑制活性适度下降(例如，在HCT 116细胞中，拉格唑拉的GI50为80nM，而经测定Leu 1和Phe 1分别为560nM和260nM)。有意义的是，当缬氨酸被酪氨酸交换时，导致针对癌细胞的效力降低，它对正常细胞的GI50显著增加，从而极度地改善了治疗窗(HCT-116：GI50 0.39μM；A549：GI501.46μM)，超过了正常细胞系(HEK293：GI50100μM；HLF：GI50100μM，而拉格唑拉的GI50在HEK293中是1.36μM且在HLF细胞中是0.98μM)。因此，表明在拉格唑拉上放置Tyr可以促使该化合物在癌细胞中而不是正常细胞中选择HDACs(Zeng等人2010)。
因此，大环HDAC抑制剂例如拉格唑拉显示作为研究HDACs生物学的工具的可能性，而同时，因相对于正常细胞拉格唑拉优先倾向于杀伤癌细胞，所以它保持了作为癌症治疗剂的巨大希望(即包含大治疗窗)。拉格唑拉的吸引力还在于如下事实：它对I类脱乙酰酶具有高度选择性，即在HDAC抑制剂中罕见。
在一个实施方案中，本发明关注对拉格唑拉结构-活性相关性的改善方法，通过生成拉格唑拉类似物和评价其在结肠和乳腺癌细胞系中的抗增殖作用来进行。
在一个实施方案中，本发明提供了筛选本发明化合物以测定其对癌细胞生长的抑制作用的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了增加拉格唑拉效力和选择性的方法，通过生成16-元大环骨架来进行。
在另一个实施方案中，本发明提供了新的拉格唑拉类似物，通过打断4-甲基噻唑啉环来进行，导致抗肿瘤作用特异性改善，例如，实现了新类似物的体内抗肿瘤作用与其中4-甲基噻唑啉环未被打断的化合物的效力相差无几，而受新类似物影响的基因数量仅为拉格唑拉在24hr时处理改变的1/3。这一观察结果表明新的类似物不同于拉格唑拉并且可能几乎没有副作用。
在另一个实施方案中，拉格唑拉分子的缬氨酸在大环内被选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的氨基酸替代。
在另一个实施方案中，缬氨酸被甘氨酸取代将衍生物化合物的有效性改善了3-倍。
在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，该药物组合物除包含一种或多种本文所述的化合物外，还包含至少一种药学可接受的载体。该组合物可以采用适合于期望的给药途径的任意适合的形式。如果口服给予该组合物，则可以使用任何适合的口服可递送的剂型，包括但不限于片剂、胶囊(固体或液体填充的)、粉末、颗粒、糖浆剂和其他液体、酏剂、吸入剂、药片、锭剂和溶液。还提供了溶液、混悬液和乳剂形式的可注射组合物或静脉输注液。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可以包含一种或多种另外的治疗剂，例如，它们可增加效力或减少副作用。因此，在一些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种另外的治疗剂，其选自用于治疗或抑制直接或间接由HDAC介导的疾病的活性成分。这种活性成分的实例是但不限于治疗或抑制癌症、亨廷顿病、囊性纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、类风湿性关节炎、糖尿病或心衰的活性剂。
在另一个实施方案中，所包括的另一种治疗剂是抗癌药。抗癌药的实例包括但不限于：烷化剂，例如环磷酰胺、达卡巴嗪和顺铂；抗代谢药，例如甲氨蝶呤、巯基嘌呤、硫代鸟嘌呤、氟尿嘧啶和阿糖胞苷；植物生物碱，例如长春碱和紫杉醇；抗肿瘤抗生素，例如多柔比星、博来霉素和丝裂霉素；激素/抗激素，例如泼尼松、他莫昔芬和氟他胺；其他类型的抗癌药，例如天冬酰胺酶、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼、维A酸和衍生物、集落刺激因子、氨磷汀、喜树碱、托泊替康、沙利度胺类似物例如来那度胺、CDK抑制剂、蛋白酶体抑制剂例如万珂（Velcade）和其他HDAC抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了抑制或治疗因受试者异常细胞增殖和/或分化产生的疾病的方法，包括对有此需要的所述受试者给予治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。在一个实施方案中，抑制或治疗疾病的方法包括对有此需要的受试者给予包含有效量的一种或多种本发明的化合物和药学可接受的载体的组合物。所给予的组合物还可以包含治疗剂例如抗癌药。
尽管参照许多实施方案特别显示和描述了本发明，但是本领域技术人员可以理解，可以在不脱离本发明精神和范围的情况下对本文公开的各种实施方案进行形式和内容方面的改变，且本文公开的各种实施方案不预以起对权利要求范围的限定的作用。将本文引述的全部公开文献完整地引入本文参考。
本发明的化合物
本文将本发明的化合物根据其化学结构和/或化学名定义。一般根据IUPAC或CAS命名系统命名本发明的化合物。可以使用本领域技术人员众所周知的缩写。当化合物由化学结构和化学名指代，而化学结构和化学名矛盾时，通过化学结构确定化合物。
本发明式I的化合物根据一般方案的方案I合成：
方案I
式1的芳基或杂芳基酸中间体和式2的胺中间体可以通过本领域可利用的众所周知的方法合成或商购(Sigma-Aldrich；Advanced ChemTech；Pep tech；Synthatech)。通过已知的偶合方法、使用适合的试剂例如EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)或HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)使式1的酸与式2的胺类偶合，得到式3的酰胺类。水解式3的酯类，得到式4的酸，其可以与式5的胺类偶合，得到式6的化合物。偶合试剂的实例是EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)或HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)。水解和除去式6化合物的胺保护基，然后大环化，得到式7的大环内酰胺类。可以通过使式6的化合物的脱保护的氨基酸与二异丙基乙胺、HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)在溶剂例如四氢呋喃中反应进行大环化。烯烃类交叉易位反应将式7的化合物转化成本发明式I的化合物。
实施例
提供下列实施例仅是为了示例目的，而不预以限定本发明的范围。
实施例1硫代辛酸S-(E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯酯
步骤1：2-(2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)噻唑-4-甲酰氨基)-2-甲基丙酸甲酯的制备：向具有50mL二氯甲烷的圆底烧瓶中加入2-(2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)噻唑-4-甲酸(2.0g,7.74mmole)和2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(1.25g,8.13mmole)。然后向该混合物中加入三乙胺(5.4mL,38.7mmole)，然后加入(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(2.97g,15.5mmole)和羟基苯并三唑(2.09g,15.5mmole)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。然后用二氯甲烷稀释该混合物。然后用水洗涤该混合物，用二氯甲烷萃取水层。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化，用1：1的EtOAc/己烷洗脱，得到期望的产物(2.40g,87%收率)。
步骤2：2-(2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)噻唑-4-甲酰氨基)-2-甲基丙酸的制备：将2-(2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)噻唑-4-甲酰氨基)-2-甲基丙酸甲酯(2.4g,6.7mmole)溶于10mL甲醇和3mL水。然后向该混合物中加入一水氢氧化锂(0.56g,13.4mmole)。将该反应体系在室温搅拌至TLC显示原料完全耗尽。向该混合物中加入水和EtOAc，用2N HCl酸化水层至约PH 7。分离各层，用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，得到期望的产物，为白色固体(2.3g,定量收率)。
步骤3：(3S)-3-{[(2S)-2-(2-{[2-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲酰氨基}-2-甲基丙酰氨基)-3-甲基丁酰基]氧基}戊-4-烯酸叔丁酯的制备：向2-(2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)噻唑-4-甲酰氨基)-2-甲基丙酸(1.26g,3.67mmole)在10mL二甲基甲酰胺的溶液加入HBTU(O-苯并三唑-N,N,N′,N′-四甲基-脲-六氟磷酸酯)(1.67g,4.40mmole)和二异丙基乙胺(2.0mL,11.0mmole)。将得到的反应混合物在室温搅拌10分钟。加入3-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰氧基)戊-4-烯酸(S)-叔丁酯(1.0g,3.67mmole)，将得到的混合物搅拌过夜。加入水和EtOAc，分离各层。用EtOAc萃取水层，用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩。通过柱色谱法纯化，用1:1的Hex/EtOAc洗脱，得到期望的产物(2.1g,96%收率)。
步骤4：(7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-10-乙烯基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮的制备：将(7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-10-乙烯基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-l(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮(200mg,0.33mmole)在10mL二氯甲烷的溶液冷却至0℃。向该混合物中加入10mL三氟乙酸。将该混合物在0℃搅拌1.5小时。浓缩该混合物，与甲苯一起共沸3次，与四氢呋喃一起共沸1次，得到胺-酸。在第二个圆底烧瓶中放入在70mL四氢呋喃中的HATU(381mg,1.0mmole)和N,N-二异丙基乙胺(0.51ml,2.85mmole)。将该混合物冷却至0℃。然后通过注射泵在8小时内加入上述粗制胺-酸在14mL四氢呋喃中的溶液。然后将该反应混合物在冷室内在4℃搅拌过夜。然后温至室温，搅拌2小时。然后用水使该反应混合物猝灭。分离各层，用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩。通过硅胶色谱法纯化该混合物，用EtOAc洗脱，得到期望的产物。通过反相色谱法进一步纯化，用0~100%水/CH3CN洗脱，得到期望的产物(45mg,32%收率)。
步骤5：(7S,10S)-10-((E)-4-溴丁-1-烯基)-7-异丙基-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮的制备：向(7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-10-乙烯基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮(20mg,0.047mmole)在2mL 1,2-二氯乙烷中的混合物中加入4-溴-1-丁烯(25.6mg,0.19mmole)和Zhan-1催化剂(3.2mg,0.0047mmole)。给该混合物简单脱气，然后在密封试管内在85℃加热过夜。浓缩粗制产物，通过硅胶垫，得到期望的产物和回收的原料的混合物(2：1之比)。通过反相色谱法进一步纯化，用0~80%水/CH3CN洗脱，得到期望的产物(8mg,32%收率)。
步骤6：硫代辛酸S-(E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯酯的制备：在室温向(7S,10S)-10-((E)-4-溴丁-1-烯基)-7-异丙基-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮(15mg,0.028mmole)在1mL丙酮中的混合物中加入K2CO3(16mg,0.12mmole)和硫代辛S-酸(14mg,0.085mmole)。将该混合物在室温搅拌4小时。蒸发溶剂。使粗制混合物通过硅胶垫。通过反相色谱法进一步纯化，用0~90%水/CH3CN洗脱，得到期望的产物(4mg,23%收率)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.02(s，1H)，7.62(s，1H)，6.47(d，J＝10.85Hz，1H)，6.33(dd，J＝8.65，4.50Hz，1H)，5.83～5.67(m，2H)，5.64～5.56(m，1H)，5.18(dd，J＝17.31，8.22Hz，1H)，4.64(dd，J＝9.87，3.97Hz，1H)，4.37(dd，J＝17.21，4.01Hz，1H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，2.81～2.61(m，2H)，2.51(t，J＝7.5Hz，2H)，2.30(m，3H)，1.90(s，3H)，1.59(m，2H)，L57(s，3H)，1.27(m，8H)，0.88(m，5H)，0.69(d，J＝6.82Hz，3H)
硫代辛酸S-(E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯酯的可选制备途径：向硫代辛酸(7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-10-乙烯基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮(32.5mg,0.077mmole,由步骤4制备)和硫代辛酸S-丁-3-烯酯(33mg,0.15mmole)在1mL二氯乙烷中的混合物中加入Grela催化剂(5mg,0.077mmole)。用氩气给该混合物净化几分钟，加热至85℃2小时。再加入硫代辛酸酯(16.5mg,0.077mmole)和Grela催化剂(5mg,0.077mmole)。搅拌另外2小时。蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化该混合物，得到期望的产物(21.3mg,46%)。MS(ESI)[M+Na+]+=631.3。
实施例2：硫代乙酸S-(E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯酯
在室温向(7S,10S)-10-((E)-4-溴丁-1-烯基)-7-异丙基-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮(20mg,0.038mmole)(如实施例1步骤5制备)在0.5mL丙酮中的混合物中加入K2CO3(10.5mg,0.08mmole)和硫代乙酸(6mg,0.08mmole)。将该混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗制混合物，用EtOAc、然后用10%MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到期望的产物(19mg,96%收率)。MS(ESI)[M+Na+]+=547.2。
实施例3：硫代辛酸S-(E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂螺[双环[13.2.1]十八[1(17),15(18)]二烯-4,1′-环丙烷]-10-基)丁-3-烯酯
根据实施例1的方法、使用适合的原料制备该化合物。MS(ESI)[M+Na+]+=629.2。
实施例4：硫代辛酸S-(E)-4-((7S,10S)-4,4,7-三甲基-2,5,8,12-四氧代-9,16-二氧杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯酯
根据实施例1的方法、使用适合的原料制备该化合物。MS(ESI)[M+Na+]+=587.3。
实施例5：(7S,10S)-4,4-二甲基-10-[(1E)-4-(辛酰基硫基)丁-1-烯-1-基]-7-(丙-2-基)-9-氧杂-3,6,13,19-四氮杂双环[13.3.1]十九-1(18),15(19),16-三烯-2,5,8,12–四酮
根据实施例1的方法、使用适合的原料制备该化合物。MS(ESI)[M+Na+]+=625.3。
实施例6：二聚体(7S,10S)-7-异丙基-10-((E)-4-(((E)-4-((7R,10R)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯基)二硫基)丁-1-烯基)-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮
向硫代辛酸S-(E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯酯(10mg,0.016mmole)在2mL CH3CN中的溶液中加入NH3水溶液(28.9%,0.2mL)。将该混合物在室温搅拌16h。然后再加入0.2mL氨水，将该反应体系搅拌1天。再加入0.2mL氨水，将得到的混合物搅拌过夜。再加入0.1mL NH3水溶液，搅拌6小时。浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/MeOH(10/1)洗脱。合并包含期望的产物的级分。通过反相色谱法再次纯化，用0-80%CH3CN/水梯度洗脱，得到期望的产物(6.5mg,82%)。MS(ESI)[M+Na+]+=985.3。
下面是方案I的式1化合物的几个非限制性实例：
下面是方案I的式2化合物的几个非限制性实例：
实施例7：细胞培养
SW480、HCT116和MDA-MB231细胞系购自American TissueCulture Collection。在37℃、在加湿5%CO2气中使SW480和MDA-MB231细胞在补充了10%胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基中生长。在具有1.5mM L-谷氨酰胺和10%胎牛血清[ATCC；Cat.No.30-2020]的McCoy′s 5a培养基[ATCC；Cat.No.30-2007]中培养HCT116细胞系。在不含血清的Clonetics推荐培养基和补充剂(52μg/ml牛垂体提取物、0.5μg/ml氢化可的松、0.01μg/ml人表皮生长因子、5μg/ml胰岛素、50μg/ml庆大霉素和50ng/ml两性霉素-B)中培养HME细胞(Clonetics,San Diego,CA；供体4144)。
实施例8：细胞存活率测定
将来自不同癌症的8,000个细胞在平底96-孔微量培养板上铺板(在每一测定培养板中包括不含细胞、但包含相同体积的培养基的背景对照孔)。接种后24小时，加入新培养基。为了评价体外细胞毒性，将每种化合物溶于DMSO，并且在实验前即刻制备，在添加到细胞培养物中前稀释入完全培养基。然后将测试化合物以指定递减的浓度(600nM－10nM)加入到培养基中。在48小时后，使用在乙醇中增溶的结晶紫染料(Sigma-Aldrich)测定细胞存活率，并且使用Tecan Sail re II平板读出器在588nm测定吸光度。一式6份进行实验，并且通过使用GraphPadPrism(San Diego,CA)对数据进行非线性最小二乘回归分析生成浓度-响应曲线。将每种化合物的生长抑制(GI50)定义为与对照组相比导致A588减少50%的药物浓度。
实施例9：蛋白质印迹
为了进行蛋白质印迹分析，通过在裂解缓冲液(50mM Tris-Cl[pH8.0]、5mM EDTA、150mM NaCl、1%NP-40、0.1%SDS和1mM苯甲磺酰基氟化物)中裂解细胞制备总蛋白提取物。通过SDS-PAGE分离50μg总可溶性蛋白。将蛋白质转入硝酸纤维素膜并且用4%去脂乳封闭膜1小时，然后在4℃与针对乙酰化组蛋白H3(1:1000,Upstate,#06-599)、Ezrin(1:10000,Sigma,E-8897)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH；1:20000,Santa Cruz,sc-47724)、组蛋白H3(H3；1:1000,SantaCruz,sc-8654)的初级抗体一起温育。然后在室温将膜与过氧化物酶缀合二次抗体一起温育1小时。使用Super Signal WestDura进行检测。将Ezrin和GAPDH表达用作负荷对照。
实施例10：用于测定拉格唑拉及其类似物对癌细胞生长的作用的试验
将来自不同癌症的8,000个细胞或未转化细胞在平底96-孔微量培养板上铺板(在每一测定培养板中包括不含细胞、但包含相同体积的培养基的背景对照孔)。接种后24小时，加入新培养基。为了评价体外细胞毒性，将每种化合物溶于DMSO，并且在实验前即刻制备，在添加到细胞培养物中前稀释入完全培养基。然后将测试化合物以指定递减的浓度(600nM－10nM)加入到培养基中。在48小时后使用在乙醇中增溶的结晶紫染料(Sigma-Aldrich)测定细胞存活率，并且使用Tecan Safire II平板读出器在588nm测定吸光度。一式6份进行实验并且通过使用GraphPad Prism(San Diego,CA)对数据进行非线性最小二乘回归分析生成浓度-响应曲线。将每种化合物的生长抑制(GI50)定义为与对照组相比导致A588减少50%的药物浓度。
实施例11：用于测定SAHA、拉格唑拉和及其类似物对癌细胞基因表达谱的作用的DNA微阵列研究
一式三份以约60%的汇合率接种HCT116细胞。8小时后，用媒介物对照品DMSO(0.01%)、SAHA(200μM)、拉格唑拉(20nM)或实施例1(20nM)处理细胞。将细胞温育6或24小时，然后用磷酸缓冲盐水洗涤。在洗涤后即刻使用RNeasy Mini RNA提取试剂盒(QIAGEN Inc.,Valencia,CA)提取总RNA。使用Lambda 800UV/VIS分光计(PerkinElmer,Waltham,MA)测定总RNA浓度，并且加工用于在University of Colorado-Denver Health Sciences Center标记杂交、洗涤和扫描。3个Human Gene 1.0ST(Affymetrix,Santa Clara,CA)阵列用于每一时间点、细胞类型和处理，总计24个阵列。使用RobustMultichip Average(RMA)算法生成每一样品的表达值。使用R软件包limma测定差异表达以生成线性模型和经验贝叶斯统计。如果为使用Benjamini和Hochberg法进行多重测试调整的P值≤5%且log-2倍改变≤1或≥-1，则将基因视为差异表达。GeneSpring GX(Agilent,Santa Clara,CA)软件用于等级群集和生成热图。
表1
表2以nM计的细胞生长抑制GI50
表3
与DMSO对照组相比用所示化学物质处理时其表达水平改变2倍的基因数量概述
基因2倍-改变的数量
拉格唑拉6小时 529
拉格唑拉24小时 566
实施例16小时 421
实施例124小时 174
SAHA6小时 338
SAHA24小时 34
总计 32321
参考文献
Allfrey,V.G.,Faulkner,R.和Mirsky,A.E.1964.Acetylation andMethylation of Histones and Their Possible Role in the Regulation ofRNA Synthesis.Proc Natl Acad Sci USA 51：786-794.
Berge,S.M.,Bighley,L.D.和Monkhouse,D.C.1977.Pharmaceutical salts.Journal of pharmaceutical sciences 66(1)：1-19.
Bowers,A.,West,N.,Taunton,J.,Schreiber,S.L.,Bradner,J.E.,和Williams,R.M.2008.Total synthesis and biological mode of action oflargazole：a potent class I histone deacetylase inhibitor.J Am Chem Soc130(33)：11219-11222.
Finnin,M.S.,Donigian,J.R.,Cohen,A.,Richon,V.M.,Rifkind,R.A.,Marks,P.A.,Breslow,R.和Pavletich、N.P.1999.Structures of ahistone deacetylase homologue bound to the TSA and SAHA inhibitors.Nature 401(6749)：188-193.
Furumai,R.,Matsuyama,A.,Kobashi,N.,Lee,K.-H,Nishiyama,M.,Nakajima,H.,Tanaka,A.,Komatsu,Y.,Nishino,N.,Yoshida,M.和Horinouchi,S.2002.FK228(depsipeptide)as a natural prodrug thatinhibits class I histone deacetylases.Cancer Res 62(17)：4916-4921.
Ghosh、A.K.和Kulkarni,S.2008.Enantioselective total synthesis of(+)-largazole,a potent inhibitor of histone deacetylase.Org Lett 10(17)：3907-3909.
Hang,H.C.和Bertozzi,C.R.2001.Chemoselective approaches toglycoprotein assembly.Accounts of chemical research 34(9)：727-736.
Kiick,K.L.,Saxon,E.,Tirrell,D.A.和Bertozzi,C.R.2002.Incorporation of azides into recombinant proteins for chemoselectivemodification by the Staudinger ligation.Proc Natl Acad Sci U S A99(1)：19-24.
Kim,D.H.,Kim,M.和Kwon,H.J.2003.Histone deacetylase incarcinogenesis and its inhibitors as anti-cancer agents.J Biochem MolBiol 36(1)：110-119.
Koho,K.T.1991.In(ed.F.P.C.Ltd).
Lane,A.A.和Chabner,B.A.2009.Histone deacetylase inhibitors incancer therapy.J Clin Oncol 27(32)：5459-5468.
Leder,A.,Orkin,S.和Leder,P.1975.Differentiation oferythroleukemic cells in the presence of inhibitors of DNA synthesis.Science 190(4217)：893-894.
Lemieux,G.A.和Bertozzi,C.R.1998.Chemoselective ligationreactions with proteins,oligosaccharides and cells.Trends inbiotechnology 16(12)：506-513.
Marks,P.A.2010.The clinical development of histone deacetylaseinhibitors as targeted anticancer drugs.Expert Opin Investig Drugs19(9)：1049-1066.
Marks,P.A.和Breslow,R.2007.Dimethyl sulfoxide to vorinostat：development of this histone deacetylase inhibitor as an anticancer drug.Nat Biotechnol 25(1)：84-90.
Masuoka,Y.,Shin-Ya,K.,Furihata,K.,Nagai,K.,Suzuki,K.,Hayakawa,Y.和Seto,H.2001.Phoenistatin,a new geneexpression-enhancing substance produced by Acremonium fusigerum.JAntibiot(Tokyo)54(2)：187-190.
Minucci,S.和Pelicci,P.G.2006.Histone deacetylase inhibitors andthe promise of epigenetic(and more)treatments for cancer.Nat RevCancer 6(1)：38-51.
Nasveschuk,C.G.,Ungermannova,D.,Liu,X.和Phillips,A.J.2008.
A concise total synthesis of largazole,solution structure,and somepreliminary structure activity relationships.Org Lett 10(16)：3595-3598.
Newkirk,T.L.,Bowers,A.A.和Williams,R.M.2009.Discovery,biological activity,synthesis and potential therapeutic utility ofnaturally occurring histone deacetylase inhibitors.Nat Prod Rep26(10)：1293-1320.
Rautio,J.,Kumpulainen,H.,Heimbach、T.,Oliyai,R.,Oh、D.,Jarvinen,T.,和Savolainen,J.2008.Prodrugs：design and clinicalapplications.Nat Rev Drug Discov 7(3)：255-270.
Sato,T.,Friend,C和De Harven,E.1971.Ultrastructural changesin Friend erythroleukemia cells treated with dimethyl sulfoxide.CancerRes 31(10)：1402-1417.
Seiser,T.,Kamena,F.,和Cramer,N.2008.Synthesis and biologicalactivity of largazole and derivatives.Angew Chem Int Ed Engl 47(34)：6483-6485.
Shigematsu,N.,Ueda,H.,Takase,S.,Tanaka,H.,Yamamoto,K.和Tada,T.1994.FR901228,a novel antitumor bicyclic depsipeptideproduced by Chromobacterium violaceum No.968.II.Structuredetermination.J Antibiot(Tokyo)47(3)：311-314.
Somoza,J.R.,Skene,R.J.,Katz,B.A.,Mol,C,Ho,J.D.,Jennings,A.J.,Luong,C,Arvai,A.,Buggy,J.J.,Chi,E.,Tang,J.,Sang,B.-C,Verner,E.,Wynands,R.,Leahy,E.M.,Dougan,D.R.,Snell,G.,Navre,M.,Knuth、M.W.,Swanson,R.V.,McRee,D.E.和Tari,L.W.2004.Structural snapshots of human HDAC8 provide insights into the class Ihistone deacetylases.Structure 12(7)：1325-1334.
Taori,K.,Paul,V.J.和Luesch、H.2008.Structure and activity oflargazole,a potent antiproliferative agent from the Floridian marinecyanobacterium Symploca sp.J Am Chem Soc 130(6)：1806-1807.
Ueda,H.,Manda,T.,Matsumoto,S.,Mukumoto,S.,Nishigaki,F.,Kawamura,I.和Shimomura,K.1994a.FR901228,a novel antitumorbicyclic depsipeptide produced by Chromobacterium violaceum No.968.III.Antitumor activities on experimental tumors in mice.J Antibiot(Tokyo)47(3)：315-323.
Ueda,H.,Nakajima,H.,Hori,Y.,Goto,T.和Okuhara,M.1994b.Action of FR901228,a novel antitumor bicyclic depsipeptide producedby Chromobacterium violaceum no.968,on Ha-ras transformedNIH3T3cells.Bioscience,biotechnology,和biochemistry 58(9)：1579-1583.
Ungermannova,D.2010.P27as a Molecular Target for CancerTherapeutics：Discovering Small Molecule Inhibitors of P27Proteolysisand Structure-Activity Relationship and Mechanistic Studies ofLargazole,A Potent Inhibitor of Histone Deacetylase.Ph.D.thesis.University of Colorado-Boulder,Boulder,CO,USA
Vannini,A.,Volpari,C.,Filocamo,G.,Casavola,E.C.,Brunetti,M.,Renzoni,D.,Chakravarty,P.,Paolini,C.,De Francesco,R.,Gallinari,P.,SteinkA1/4hler,C.和Di Marco,S.2004.Crystal structure of aeukaryotic zinc-dependent histone deacetylase,human HDAC8,complexed with a hydroxamic acid inhibitor.Proc Natl Acad Sci U S A101(42)：15064-15069.
Manfred E.Wolff 1995.Burger′s medicinal chemistry and drugdiscovery.5th Edition.Volume 1：Principles and Practice.Manfred E.Wolff(ed.),Wiley-Interscience,New York.172-178,931-932.
Ying,Y.,Liu,Y.,Byeon,S.R.,Kim,H.,LuescH、H.和Hong,J.2008a.Synthesis and activity of largazole analogues with linker andmacrocycle modification.Org Lett 10(18)：4021-4024.
Ying,Y.,Taori,K.,Kim,H.,Hong,J.和Luesch、H.2008b.Totalsynthesis and molecular target of largazole,a histone deacetylaseinhibitor.J Am Chem Soc 130(26)：8455-8459.
Zeng,X.,Yin,B.,Hu,Z.,Liao,C,Liu,J.,Li,S.,Li,Z.,Nicklaus,M.C.,Zhou,G.和Jiang,S.Total synthesis and biological evaluation oflargazole and derivatives with promising selectivity for cancers cells.Org Lett 12(6)：1368-1371.
尽管参照大量实施方案特别显示和描述了本发明，但是本领域技术人员可以理解，可以在不脱离本发明精神和范围的情况下对本文公开的各种实施方案进行形式和内容方面的改变，且本文公开的各种实施方案不预以作为对权利要求范围的限定。将本文引述的全部参考文献完整地引入参考。

Claims (14)

1.式(I)的化合物
其中
A是杂芳基，所述杂芳基选自具有至少一个氮的5元杂芳基环或具有至少一个氮的6元杂芳基环；
Z是-(CH2)nSR12；
n＝1-6；
R1和R2独立地是H、C1–C10烷基；
R3和R4独立地是C1–C10烷基；
或R3和R4一起形成C3环烷基；
R5和R6独立地是H；
R7和R8独立地是H；
R9独立地是H；
R10独立地是H；
R11独立地是H；
R12独立地是-COR20；
R20独立地是C1–C10烷基；
或其药学可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，表示为式(II)
其中
R1-R12、R20、Z和n如权利要求1所定义；
L和Q独立地是S、O、N或CR26；
和
R26独立地是H；
或其药学可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中A是噁唑基或噻唑基。
4.权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地是H、C1–C10烷基；
R3和R4独立地是C1–C10烷基；
R5和R6独立地是H；
R7和R8独立地是H；
R9、R10和R11独立地是H；和
R12是-COR20，其中R20独立地是C1–C10烷基。
5.权利要求1的化合物，选自：
硫代辛酸S-(E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯酯；
硫代乙酸S-(E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯酯；
硫代辛酸S-(E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂螺[双环[13.2.1]十八[1(17),15(18)]二烯-4,1'-环丙烷]-10-基)丁-3-烯酯；
和
硫代辛酸S-(E)-4-((7S,10S)-4,4,7-三甲基-2,5,8,12-四氧代-9,16-二氧杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯酯；
或其药学可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，表示为式(III)
其中
R1-R12、R20、Z和n如权利要求1所定义；
L、Q和Y独立地是N或CR26；和
R26独立地是H；
或其药学可接受的盐。
7.权利要求6的化合物，其中
R1和R2独立地是H、C1–C10烷基；
R3和R4独立地是C1–C10烷基；
R5和R6独立地是H；
R7和R8独立地是H；
R9、R10和R11独立地是H；和
R12是-COR20，其中R20独立地是C1–C10烷基。
8.权利要求1的化合物，其中A是吡啶基。
9.权利要求1的化合物，其是
(7S,10S)-4,4-二甲基-10-[(1E)-4-(辛酰基硫基)丁-1-烯-1-基]-7-(丙-2-基)-9-氧杂-3,6,13,19-四氮杂双环[13.3.1]十九-1(18),15(19),16-三烯-2,5,8,12-四酮；
或其药学可接受的盐。
10.式(IV)的化合物：
或其药学可接受的盐。
11.药物组合物，包含权利要求1的化合物或该化合物的药学可接受的盐和药学可接受的载体。
12.权利要求11的药物组合物，还包含一种或多种抗癌药。
13.权利要求1的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症为实体肿瘤或血液恶性肿瘤。
14.权利要求13的用途，其中实体肿瘤癌选自肺癌、结肠癌和乳腺癌，和其中血液恶性肿瘤选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102391359B (zh) * 2011-11-17 2014-07-16 南京优科生物医药研究有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其合成方法和制药用途
CN103232474A (zh) * 2013-04-16 2013-08-07 中国药科大学 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
CN106800589B (zh) 2013-09-02 2021-01-12 李铁旦 一类环肽类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
JP6522120B2 (ja) * 2014-05-27 2019-05-29 オンキュアー，インコーポレイテッド 環状デプシペプチドの調製方法
US10676504B2 (en) 2015-03-06 2020-06-09 Colorado State University Research Foundation Method for preparing largazole analogs and uses thereof
AU2016230008B2 (en) * 2015-03-06 2020-08-27 Colorado State University Research Foundation Synthesis and utility of new capgroup largazole analogs
CN105131082A (zh) * 2015-09-17 2015-12-09 广州康缔安生物科技有限公司 环肽类化合物及其应用
CN106674252B (zh) * 2015-11-11 2019-10-29 复旦大学 海洋天然产物环酯肽的氟代烯烃类似物、其制备方法和用途
CN111205350A (zh) * 2016-05-20 2020-05-29 恩库勒公司 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环硫代酸酯前体药物
CN107286223B (zh) * 2017-07-17 2019-12-20 湖北大学 一种用于检测组蛋白位点乙酰化的重组蛋白及其应用
CN111269245B (zh) * 2018-12-04 2021-08-27 杭州百新生物医药科技有限公司 一种环状氨基嘧啶衍生物及其抑制激酶的活性和用途
CN111989332B (zh) * 2018-12-19 2022-07-26 凯复(苏州)生物医药有限公司 作为cdk抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3941457A4 (en) 2019-03-21 2023-04-26 Merck Sharp & Dohme LLC HISTONE-DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF HIV INFECTION
KR102436309B1 (ko) * 2020-05-26 2022-08-25 연세대학교 산학협력단 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8920304D0 (en) 1989-09-08 1989-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr901375 substance and preparation thereof
CA2497281A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel depsipeptide compound
EP1562592A4 (en) * 2002-11-12 2009-01-21 Alcon Inc HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DEGENERATIVE DISEASES OF THE EYE
US20060128660A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Wisconsin Alumni Research Foundation FK228 analogs and methods of making and using the same
US8865655B2 (en) * 2006-11-22 2014-10-21 Karus Therapeutics Limited Depsipeptides and their therapeutic use
GB0623388D0 (en) * 2006-11-23 2007-01-03 Univ Southampton Chemical compounds
GB0715750D0 (en) * 2007-08-13 2007-09-19 Karus Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP2276757B1 (en) 2008-04-11 2016-01-06 University of Florida Research Foundation, Inc. Macrocyclic compounds and methods of treatment
WO2010009334A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Colorado State University Research Foundation Method for preparing largazole analogs and uses thereof
CN102391359B (zh) * 2011-11-17 2014-07-16 南京优科生物医药研究有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其合成方法和制药用途

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012030193A2 (pt) 2015-09-29
RU2012157293A (ru) 2014-07-10
EP2575467B1 (en) 2016-07-06
HK1181613A1 (zh) 2013-11-15
JP5931850B2 (ja) 2016-06-08
US20130203681A1 (en) 2013-08-08
LT2575467T (lt) 2017-01-10
JP2013528182A (ja) 2013-07-08
DK2575467T3 (en) 2016-09-26
EP2575467A1 (en) 2013-04-10
KR102028850B1 (ko) 2019-10-04
US20150010541A1 (en) 2015-01-08
RU2565076C2 (ru) 2015-10-20
PL2575467T3 (pl) 2017-10-31
WO2011150283A1 (en) 2011-12-01
CN102946732A (zh) 2013-02-27
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