CN111205350A - 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环硫代酸酯前体药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环硫代酸酯前体药物。本发明提供了通式(I)的新型大环前药化合物，包含式(I)的化合物的药物组合物以及通过施用式(I)的化合物来治疗由HDAC酶介导的疾病的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、A和Z如本文所定义。
Figure DDA0002373361490000011

Description

作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环硫代酸酯前体药物
本申请是申请日为2017年5月18日、申请号为201780002181.3、发明名称为“作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环硫代酸酯前体药物”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及大环组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物、它们的合成方法及其使用方法。
发明背景
拉格唑拉(largazole)(1)是从蓝藻菌Symploca sp.分离的高度官能化的大环缩酚酸肽(Taori,K.,et al.,J.Am.Chem.Soc.2008,130,1806-1807；Ying,Y.,et al.,J.Am.Chem.Soc.2008,130,8455-8459)，
Figure BDA0002373361470000011
拉格唑拉表现出特别有效和选择性的生物学活性，在许多转化的和未转化的人和鼠来源的细胞系中具有2-10倍的差异生长抑制。拉格唑拉对癌细胞的优异选择性使得人们特别关注其作用模式以及其作为探索和开发新型癌症化学治疗剂的潜在先导化合物的价值。
在拉格唑拉中的3-羟基-7-巯基庚-4-烯酸部分是几种细胞毒素天然产物中的重要官能团，该细胞毒素天然产物包括FK228(FR901228)(Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd.,Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP03141296,1991；Ueda,H.,et al.,J.Antibiot.1994,47,301；Shigematsu,N.,et al.,J.Antibiot.1994,47,311；Ueda,H.,et al.,J.Antibiot.1994,47,315)(参见附图1)；FR901375(Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd.,Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP03141296,1991；Ueda,H.,et al.,J.Antibiot.1994,47,301；Shigematsu,N.,et al.,J.Antibiot.1994,47,311；Ueda,H.,et al.,J.Antibiot.1994,47,315)；以及Spiruchostatins A和B(Masuoka,Y.,et al.,Tetrahedron Lett.2001,42,41)，所有这些都被称为组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)(Townsend,P.A.,et al.,2007,“The bicyclic depsipeptide family of histone deacetylase inhibitors”,ChemicalBiology；Schreiber,S.L.,et al.,Eds.Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.693-720)。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是锌金属酶，其催化染色质中乙酰化赖氨酸残基的水解，从而调节真核细胞中的转录(Somech,R.,et al.,Cancer Treat.Rev.2004,30,461；Miller,T.A.et al.,J.Med.Chem.2003,46,5097；Moradei,O.,et al.,Curr.Med.Chem.:Anti-Cancer Agents 2005,5,529；Bolden,J.E.,et al.,Nat.Rev.Drug Discovery 2006,5,769)。HDAC的功能障碍往往与各种人类肿瘤相关(Marks and Breslow 2007)。因此，选择性抑制最近已经成为癌症化学治疗研究的主要领域(Minucci,S.,et al.,NatureRev.Cancer 2006,6,38)。迄今为止，已经鉴定了18种HDAC，并且基于与酵母对应物的序列同源性通常将其分为四类(Taunton,J.,et al.,Science 1996,272,408；Grozinger,C.M.,et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1999,96,4868；Johnstone,R.W.,Nature Rev.DrugDisc.2002,1,287)。关于癌症治疗，有一个新兴的共识，其认为I类HDAC具有临床相关性，与第一代HDAC抑制剂有关的不良毒性可能与类别不分相关。因此，已经启动了旨在合成和修饰基于肽和基于缩酚酸肽的HDAC的程序，目的是优化用于类别和亚型特异性抑制的结构。
三种天然物质FK228、FR901375和螺旋霉素均在体外和体内通过还原性裂解二硫键而活化，以暴露侧基(S)-3-羟基-7-巯基庚-4-烯酸部分的游离巯基残基(其配位至HDAC的活性位点Zn2+残基)，产生有效的抑制作用(Yoshida,M.,et al.,J.Biol.Chem.1990,265,17174；Yoshida,M.,et al.,J.Antibiot.1990,43,1101)。鉴于拉格唑拉含有这种众所周知的Zn2+结合臂，以下假设是合理的，即拉格唑拉是一种前药，其通过细胞脂肪酶和/或酯酶水解去除辛酸盐残基而实现体外活化以及通过细胞和/或循环血浆酯酶和/或脂肪酶而实现体内活化，以产生推定的细胞毒性物质(2)(“拉格唑拉巯基”)。先前已经证明FK228的硫代酸酯类似物在基于细胞的测定中保留它们的抗增殖活性(WO 2007/061939；Yurek-George,A.,et al.,J.Med.Chem.2007,50,5720)。
Figure BDA0002373361470000031
辛酸硫代酸酯前体药物残基是拉格唑拉的独特和显著特征，并强调了自然界提供的化学多样性的水平。此外，美国药典囊括天然药物及其相应的非天然衍生物的例子。尽管许多化合物对特定的生物靶标表现出效力和选择性，但是这些化合物的生理化学性质常常使其在制药环境中的发展成为问题。因此，已发展在实验室中制造类似化合物的策略，这些化合物保留了母体化合物的生物学效力，且更适合于临床开发和商业化(Rautio,J.,Kumpulainen,H.,Heimbach,T.,Oliyai,R.,Oh,D.,Jarvinen,T.,and Savolainen,J.,Prodrugs:design and clinical applications,Nat Rev Drug Discov.2008,7(3):255-270)。
本文描述了大环组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前药衍生物，并且基于其意想不到的优异的生理化学性质，所述前药衍生物为辛酸硫代酸酯的有吸引力的替代物。
发明概述
本发明描述了新的大环前药化合物，包含它们的药物组合物以及其制备新方法和其治疗用途。在本发明的一个方面，本文所述的大环前药抑制HDAC。在示例性应用中，前药用作癌症治疗的抗增殖剂，并表现出靶向各种HDAC的选择性。
本发明的一个方面是式(I)的前药化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，
Figure BDA0002373361470000041
其中：
“A”为芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下组中的基团取代：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22和-CONR20R22；
Z是-(CH2)nSR12；
R1和R2各自独立地为H、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基，
或R1和R2二者或其中之一与R9一起，形成C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基，
其中所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基和C3-C10杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22和-CONR20R22；
R3和R4各自独立地为H、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基，
或R3和R4二者或其中之一与R10一起形成C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基，
其中所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基和C3-C10杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22、-CONR20R22和-S(O)mR20；
R5和R6各自独立地为H、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基，
或R5和R6二者或其中之一与R11一起形成C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基，
其中所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基和C3-C10杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22和-CONR20R22；
R7和R8各自独立地为H、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基，
或R7和R8一起形成C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基，
其中所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基和C3-C10杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22和-CONR20R22；
R9为H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基，
或R9与R1和R2中的一个一起形成C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基，
其中所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基和C3-C10杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22和-CONR20R22；
R10为H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基，
或R10与R3和R4中之一一起形成C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基，
其中所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基和C3-C10杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22和-CONR20R22；
R11为H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基，
或R11与R5和R6中之一一起形成C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基，
其中所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基和C3-C10杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22和-CONR20R22；
R12为C(O)CR20R22NR20R22、C(O)R23或C(O)(CH2)qCO2H；
R20和R22各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基或杂芳基；或R20和R22一起形成任选被取代的3至7元碳环或杂环；
R23是任选取代的芳环或杂芳环；
n＝1至5(例如1至4，例如1至3，例如1或2)；
m＝1或2；
q＝2至8。
本发明的另一个方面是式(II)的前药化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，
Figure BDA0002373361470000061
其中：
L和Q各自独立地是S、O、N或CR26；
R26独立地为H、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22和-CONR20R22；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Z如上所述。
本发明的另一个方面是式(III)的前药化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，
Figure BDA0002373361470000071
其中：
L、Q和Y各自独立地为S、O、N或CR26；
R26独立地为H、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基或杂芳基，其中C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22和-CONR20R22；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Z如上所述。
在一个示例性的实施方案中，式(I)的前药化合物是(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一个具体的实施方案中，其药学上可接受的盐是盐酸盐。
在一个示例性的实施方案中，式(I)的前药化合物是(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一个具体的实施方案中，其药学上可接受的盐是盐酸盐。
在一个具体的实施方案中，式(I)的前药化合物是(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯苯磺酸盐，或其溶剂化物或立体异构体。
在一个具体的实施方案中，式(I)的前药化合物是(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐，或其溶剂化物或立体异构体。
在一个具体的实施方案中，式(I)的前药化合物是(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐，或其溶剂化物或立体异构体。
在一个具体的实施方案中，式(I)的前药化合物是S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-(二甲基氨基)乙烷硫代酸酯，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一个具体的实施方案中，式(I)的前药化合物是S-((E)-4-((7S,10S,Z)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-3,6,13,-三氮杂-1(4,2)-噻唑并环十四烷-10-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-3-硫代碳酸酯，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一个具体的实施方案中，式(I)的前药化合物是5-(((E)-4-((7S,10S,Z)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-3,6,13-三氮杂-1(4,2)-噻唑并环十四烷-10-基)丁-3-烯-1-基)硫基)-5-氧代戊酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
本发明的另一个方面是包含一种或多种式(I)、(II)和(III)的前药化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个示例性实施方案中，药物组合物包含(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在一个具体的实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。
在一个示例性的实施方案中，药物组合物包含(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体。在一个具体的实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。
在一个示例性的实施方案中，药物组合物包含(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯苯磺酸盐或溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
在一个示例性的实施方案中，药物组合物包含(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐或溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
在一个示例性的实施方案中，药物组合物包含(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐或溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
在一个示例性的实施方案中，药物组合物包含S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-(二甲基氨基)乙烷硫代酸酯，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
在一个示例性的实施方案中，药物组合物包含S-((E)-4-((7S,10S,Z)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-3,6,13-三氮杂-1(4,2)-噻唑并环十四烷-10-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-3-硫代碳酸酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
在一个示例性的实施方案中，药物组合物包含5-((E)-4-((7S,10S,Z)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-3,6,13-三氮杂-1(4,2)-噻唑并环十四烷-10-基)丁-3-烯-1-基)硫基)-5-氧代戊酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
在一个示例性的实施方案中，药物组合物由(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体组成。在一个具体的实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。
在一个示例性的实施方案中，药物组合物由(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁基-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体组成。在一个具体的实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。
在一个示例性的实施方案中，药物组合物由(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁基-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯苯磺酸盐或溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体组成。
在一个示例性的实施方案中，药物组合物由(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐或溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体组成。
在一个示例性的实施方案中，药物组合物由(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐或溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体组成。
在一个示例性的实施方案中，药物组合物由S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-(二甲基氨基)乙烷硫代酸酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体组成。
在一个示例性的实施方案中，药物组合物由S-((E)-4-((7S,10S,Z)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-3,6,13-三氮杂-1(4,2)-噻唑并环十四烷-10-基)丁基-3-烯-1-基)吡啶-3-硫代碳酸酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体组成。
在一个示例性的实施方案中，药物组合物由5-((E)-4-((7S,10S,Z)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-3,6,13-三氮杂-1(4,2)-噻唑并环十四烷-10-基)丁-3-烯-1-基)硫基)-5-氧代戊酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体组成。
本发明的另一个方面是治疗由HDAC酶介导的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)和(III)的前药化合物中的一种或多种。前述方法的一个具体实施方案是共同治疗，其中一种或多种式(I)、(II)和(III)的前药化合物在施用一种或多种其它已知的治疗剂之前或之后或与其同时进行施用。在一个具体的实施方案中，已知的治疗剂是抗癌剂。
在一个示例性的实施方案中，治疗由HDAC酶介导的疾病的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一个具体的实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。
在一个示例性的实施方案中，治疗由HDAC酶介导的疾病的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一个具体的实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。
在一个示例性的实施方案中，治疗由HDAC酶介导的疾病的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯苯磺酸盐或其溶剂化物或立体异构体。
在一个示例性的实施方案中，治疗由HDAC酶介导的疾病的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐或其溶剂化物或立体异构体。
在一个示例性的实施方案中，治疗由HDAC酶介导的疾病的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐或其溶剂化物或立体异构体。
在一个示例性的实施方案中，治疗由HDAC酶介导的疾病的方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-(二甲基氨基)乙烷硫代酸酯，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一个示例性的实施方案中，治疗由HDAC酶介导的疾病的方法包括给予需要其的对象治疗有效量的S-((E)-4-((7S,10S,Z)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-3,6,13-三氮杂-1(4,2)-噻唑并环十四烷-10-基)丁基-3-烯-1-基)吡啶-3-硫代碳酸酯，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一个示例性的实施方案中，治疗由HDAC酶介导的疾病的方法包括给予需要其的对象治疗有效量的5-(((E)-4-((7S,10S,Z)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-3,6,13-三氮杂-1(4,2)-噻唑并环十四烷-10-基)丁-3-烯-1-基)硫基)-5-氧代戊酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一个示例性的实施方案中，(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯或其药学上可接受的溶剂化物或立体异构体以共同治疗的形式在施用一种或多种其它已知治疗剂之前、之后或与其同时进行施用。
在一个示例性的实施方案中，(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以共同治疗的形式在施用一种或多种其它已知治疗剂之前、之后或与其同时进行施用。
在一个示例性的实施方案中，(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯苯磺酸盐或其溶剂化物或立体异构体以共同治疗的形式在施用一种或多种其它已知治疗剂之前、之后或与其同时进行施用。
在一个示例性的实施方案中，(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁基-3-烯-1-基)2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐或其溶剂化物或立体异构体以共同治疗的形式在施用一种或多种其它已知治疗剂之前、之后或与其同时进行施用。
在一个示例性的实施方案中，(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐或其溶剂化物或立体异构体以共同治疗的形式在施用一种或多种其它已知治疗剂之前、之后或与其同时进行施用。
在一个示例性的实施方案中，S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-(二甲基氨基)乙烷硫代酸酯，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以共同治疗的形式在施用一种或多种其它已知治疗剂之前、之后或与其同时进行施用。
在一个示例性的实施方案中，S-((E)-4-((7S,10S,Z)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-3,6,13-三氮杂-1(4,2)-噻唑并环十四烷-10-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-3-硫代碳酸酯，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以共同治疗的形式在施用一种或多种其它已知治疗剂之前、之后或与其同时进行施用。
在一个示例性的实施方案中，5-(((E)-4-((7S,10S,Z)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-3,6,13-三氮杂-1(4,2)-噻唑并环十四烷-10-基)丁-3-烯-1-基)硫基)-5-氧代戊酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以共同治疗的形式在施用一种或多种其它已知治疗剂之前、之后或与其同时进行施用。
在一个示例性的实施方案中，由HDAC酶介导的疾病是癌症，例如结肠癌和/或乳腺癌。
在一个具体的实施方案中，该受试者是人。
附图的简要说明
以下附图示出了本发明的具体实施方案，但不意图以其他方式限制本文所述的本发明的范围。
图1描绘了用于进行HDAC抑制的拉格唑拉和FK228的活化。拉格唑拉作为前体药物，其在水解时转化为相应的“活性”硫醇形式，并且通过螯合锌使其离开酶的活性位点而使HDAC失活。类似地，FK228中二硫键的还原释放有效抑制HDAC的“活性”硫醇形式的分子。
图2描绘了裸鼠中肿瘤生长抑制研究的结果，其中使用HCT-116结直肠癌异种移植物，并以30mg/kg口服，每天1次，持续5天使其暴露于实施例2化合物。
图3描绘了裸鼠中肿瘤生长抑制研究的结果，其中使用HCT-116结直肠癌异种移植物，并以40mg/kg，口服，每天1次；60mg/kg，口服，每天1次和80mg/kg，口服，每天1次使其暴露于实施例3化合物。
图4描绘了由图2中描述的研究得到的动物体重测量结果。
图5描绘了在人源化小鼠中的肿瘤生长抑制研究的结果，其中使用患者衍生的结直肠癌肿瘤，并使其暴露于实施例3的化合物。
发明详述
定义
如本文所使用的术语“替代物”是指将向受试者施用第一化合物或药物替换成向受试者施用第二化合物或药物。
本文使用的术语“有风险”是指患者所表现出的医学病症或一系列医学病症，其可能使患者易患特定的疾病或病痛。例如，这些病症可能来自以下影响，其包括但不限于行为、情绪、化学、生物化学或环境影响。
如本文所用的术语“有效量”是指药物组合物的特定量，该药物组合物包括达到临床有益结果(即，例如症状减轻)的治疗剂。这样的组合物的毒性和治疗功效可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药物方法来测定，例如用于测定LD50(对群体50％致死的剂量)和ED50(对群体50％治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，其可以表示为LD50/ED50的比。表现出大的治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养测定和另外的动物研究获得的数据可以用于配制人用剂量范围。这样的化合物的剂量优选在包括ED50在内的循环浓度范围内，其毒性很小或没有毒性。剂量取决于所使用的剂型、患者的敏感性和给药途径而在该范围内变化。
如本文所使用的术语“症状”是指任何观察到的患者的疾病或身体障碍的主观或客观证据。例如，主观证据通常基于患者自我报告，并且可以包括但不限于疼痛、头痛、视觉障碍、恶心和/或呕吐。客观证据通常是医学检测的结果，包括但不限于体温、全血细胞计数、血脂检测、甲状腺检查、血压、心率、心电图、组织成像扫描和其他医学检测结果。
如本文所使用的术语“疾病”是指中断或改变生命功能的执行的活体动物或其一个部分的正常状态的任何损害。通常表现为区分征兆和症状，其通常是对以下情况的响应：i)环境因素(如营养不良、工业危害或气候)；ii)特定的感染因子(如蠕虫、细菌或病毒)；iii)生物体的固有缺陷(如遗传异常)；和/或iv)这些因素的组合。
当提及相对于治疗的受试者在未治疗的受试者中表达任何症状时，术语"减轻"、"抑制"、"减少"、"遏制"、"降低"、"预防"和语法上等同词语(包括"低于"、"小于"等)表示任何医学专门人员认为治疗的受试者的症状的量和/或等级低于未治疗的受试者临床相关的任何量。在示例性实施方案中，治疗的受试者的症状的量和/或等级比未治疗的受试者的症状的量和/或等级降低了至少10％、至少25％、至少50％、至少75％和/或至少90％。
如本文所用的术语"抑制性化合物"是指在使得结合配偶体对其天然配体变得无反应的条件下能够与结合配偶体相互作用(即例如连接、结合等)的任何化合物。抑制性化合物可以包括但不限于小有机分子、抗体和蛋白质/肽。
如本文所用的术语"连接"是指在介质(或载体)和药物之间的任何相互作用。连接可以是可逆的或不可逆的。此类连接包括但不限于共价结合、离子结合、范德华力或摩擦力等。如果药物被浸渍、掺入、涂覆、与之混悬、与其成为溶液、与其混合等，则该药物连接于介质(或载体)。
如本文所用的术语"药物"或"化合物"是指能够被施用的达到期望效果的任何药理学上活性物质。药物或化合物可以是合成的或天然存在的、非肽、蛋白质或肽、寡核苷酸或核苷酸、多糖或糖。
如本文所用的术语"施用(administered)"或"施用(administering)"是指向患者提供组合物使得该组合物对该患者具有其预期的效果的任何方法。施用的示例性方法是通过直接机制，如局部组织施用(即例如，血管外放置)、口服摄取、透皮贴剂、外用、吸入、栓剂等。
如本文所用的术语"患者"是人或动物并且不限于需要住院的人。例如，门诊患者和护养院里的人可以是"患者"。患者可以包含任何年龄的人或非人动物，并因此包括成年和青少年(即儿童)。不旨在术语"患者"意味着需要医学治疗，因此，患者可以自愿地或不自愿地成为临床或支持基础科学研究的实验的一部分。
本文所用的术语“受试者”是指脊椎动物，优选哺乳动物，更优选灵长类动物，还更优选人。哺乳动物包括但不限于人、灵长类、野生动物、未驯化动物、农场动物、运动动物和宠物。
如本文所用，术语“亲和性”是指物质或颗粒之间的任何使得它们进入并保持化学组合的吸引力。例如，对受体具有高亲和性的抑制剂化合物比具有低亲和性的抑制剂在防止受体与其天然配体相互作用方面提供更大的功效。
如本文所用，术语“衍生自”是指化合物或序列的来源。一方面，化合物或序列可以衍生自生物体或特定物种。另一方面，化合物或序列可以衍生自更大的复合物或序列。
如本文所使用的术语“测试化合物”是指被认为是候选抑制化合物的任何化合物或分子。
如本文所用，术语“蛋白质”是指含有通过肽键连接的氨基酸残基且包括碳、氢、氮、氧和通常硫的多种天然存在的极其复杂的物质(例如酶或抗体)中的任何各种。通常，蛋白质包含数百个数量级的氨基酸。
如本文所用，术语“肽”是指通过组合一种酸的氨基与另一种酸的羰基而从两种或更多种氨基酸衍生的任何各种酰胺，并且通常通过蛋白质的部分水解而获得。通常，肽包含具有十数量级的氨基酸。
如本文所用，术语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”是指当施用于动物或人时不产生不利的，过敏的或其他不良反应的分子实体和组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂或分散介质，其包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等)，其合适的混合物、植物油、包衣、等渗和吸收延迟剂、脂质体、市售清洁剂等。补充的生物活性成分也可以被掺入到这样的载体中。
如本文所用，术语“纯化的”或“分离的”可以指已经过处理(例如，分馏)以去除)各种其他组分的组合物(例如，肽组合物)，并且该组合物基本保留了其表达的生物学活性。
如本文所用，术语“样品”包括例如环境和生物样品。环境样品包括来自环境的材料，如土壤和水。生物样品包括动物(例如人)、流体(例如血液、血浆和血清)、固体(例如粪便)、组织、液体食物(例如牛奶)和固体食物(例如蔬菜和水果)。例如，可以通过包含流体和来自肺组织的支气管肺泡灌洗(BAL)来收集肺部样本。生物样品可包含从细胞中分离的细胞、组织提取物、体液、染色体或染色体外物质、基因组DNA(在溶液中或与固体支持物结合，如用于Southern印迹分析)、RNA(在溶液中或与固体支持物结合，如用于Northern印迹分析)、cDNA(在溶液中或与固体支持物结合)等。
术语“生物活性”是指具有结构、调节或生化功能的任何分子。例如，可以通过例如恢复缺乏蛋白质活性的细胞中的野生型生长来测定生物活性。缺乏蛋白质活性的细胞可以通过许多方法产生(例如，点突变和移码突变)。通过用表达蛋白质，其衍生物或其部分的表达载体转染缺乏蛋白质活性的细胞来实现互补。
术语“标记物”或“可检测的标记物”在本文中用于指通过光谱、光化学、生物化学、免疫化学、电学、光学或化学手段可检测的任何组合物。这样的标记物包括具有标记物的链霉亲和素缀合物的用于染色的生物素、磁珠(例如
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)、荧光染料(例如荧光素、Texas
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罗丹明、绿色荧光蛋白等)、放射性标记物(例如3H、125I、35S、14C或32P)、酶(例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶以及其他常用于ELISA中的那些)，以及量热标记物物如胶体金或有色玻璃或塑料(例如聚苯乙烯，聚丙烯，胶乳等)珠子。教导使用这种标记物的专利包括但不限于美国专利3,817,837、3,850,752、3,939,350、3,996,345、4,277,437、4,275,149和4,366,241(全部通过引用整体并入本文)。本发明中考虑的标记物可以通过常规方法检测。例如，可以使用照相胶片或闪烁计数器检测放射性标记物，并且可以使用光电检测器检测荧光标记物以检测发射的光。酶标记物通常通过向酶提供底物并检测通过酶在底物上的作用产生的反应产物来检测，并且通过简单地使有色标记物可视化来检测量热标记物。
如本文所用，术语“缀合物”是指通过连接两个或更多个部分而形成的任何化合物。
如本文所用，“部分”或“基团”是由结构式、化学名称或结构指定的任何类型的分子排列。在某些实施方案的上下文中，缀合物(conjugate)包含一个或多个部分或化学基团。这意味着该部分的结构式在某些位置被取代以进行连接并成为缀合物分子排列的一部分。虽然各部分可被直接共价连接，但并不意味两个或更多个部分必须彼此直接连接。联接基团、交联基团或连接基团是指通过可连接各部分的共价键(诸如但不限于一个或多个酰胺基团)连接各部分的任何分子排列。此外，虽然缀合物可为未取代的，但缀合物可具有多个连接至连接基团和/或连接至各部分的另外的取代基。
如本文所用，“聚合物”或“聚合物基团”是指由重复的连接部分构成的化学物种或基团。在某些实施方案中，优选地，重复部分的数量为三个或更多个或大于10个。连接部分的结构可相同，或者可具有不同的部分结构。“单体聚合物”或“均聚物”为含有相同的重复、不对称亚基的聚合物。“共聚物”为衍生自两种或更多种类型的单体物种(即，两种或更多种不同的化学不对称亚基)的聚合物。“嵌段共聚物”为包含两种或更多种通过共价键连接的聚合物亚基物种的聚合物。
如本文所用，术语“取代的”是指用取代基替换分子排列的至少一个氢原子。在氧代取代基(“＝O”)的情况下，两个氢原子被替换。当取代时，下面的一个或多个基团为“取代基”。取代基包括但不限于卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环烷基以及-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaNRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-OR、-SR、-SORa、-S(＝O)aR、-OS(＝O)2Ra和-S(＝O)ORa。此外，上述取代基可进一步被一个或多个上述取代基取代，使得该取代基包含取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂环基或取代的杂环烷基。在这种情况中，Ra和Rb可相同或不同，并且独立地为氢、烷基、卤代烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
如本文所用，术语“未取代的”是指不包含额外的与该化合物连接的取代基的任何化合物。未取代的化合物是指不含额外取代基(例如不包含保护基)的化合物的化学组成。例如，未取代的脯氨酸为脯氨酸氨基酸，虽然脯氨酸的氨基可被认为是被烷基二取代。
如本文所用，术语“烷基”是指任何包含1至10个碳原子的直链或支链、非环或环状、不饱和或饱和的脂肪族烃，而术语“低级烷基”具有与烷基相同的含义，但包含1至4个碳原子。术语“高级烷基”具有与烷基相同的含义，但包含5至10个碳原子。代表性的饱和直链烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等；而饱和支链烷基包括但不限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。可通过连接与同一原子键合的两个烷基或者通过连接各自与相邻原子键合的两个烷基获得环烷基。代表性的饱和环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和环烷基包括但不限于环戊烯基和环己烯基等。环烷基在本文中还被称为“同素环”。不饱和烷基包含至少一个在相邻碳原子之间的双键或三键(分别称为“烯基”或“炔基”)。代表性的直链和支链烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性的直链和支链炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
如本文所用，术语“芳基”是指任何芳族碳环部分，例如但不限于苯基或萘基。
如本文所用，术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指有至少一个烷基氢原子被芳基部分(例如苄基)替换的任何烷基，但不限于-(CH2)2-苯基、-(CH2)3-苯基、-CH(苯基)2等。
如本文所用，术语“卤素”是指任何氟、氯、溴或碘部分。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指有至少一个氢原子被卤素替换的任何烷基，如三氟甲基等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指5至10元并且具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子和至少1个碳原子的任何芳族杂环，包括但不限于单环和二环环体系。代表性的杂芳基包括但不限于呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基或喹唑啉基。
如本文所用，术语“杂芳基烷基”是指有至少一个烷基氢原子被杂芳基部分替换的任何烷基，如-CH吡啶基、CH2嘧啶基等。
如本文所用，术语“杂环”是指任何4至7元单环、或7至10元二环的杂环，其是饱和、不饱和或芳香族的并且其包含1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化，包括其中任何上述杂环与苯环稠合的二环。该杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。杂环可包括上文定义的那些杂芳基所例示的杂芳基。因此，除了上文列出的杂芳基之外，杂环还可包括但不限于吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指有至少一个烷基氢原子被杂环替换的任何烷基，如-CH2-吗啉基等。
如本文所用，术语“同素环”或“环烷基”是指包含3-7个碳原子的任何饱和或不饱和的(但不是芳族的)碳环，例如但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环己烯等。
如本文所用，术语“烷基氨基”是指至少一个通过氮桥连接的烷基部分(即-N-(烷基)n，其中n＝1或2，例如烷基氨基或二烷基氨基)，包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。
如本文所用，术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指通过氧桥连接的任何烷基部分(即-O-烷基)，例如但不限于甲氧基、乙氧基等。
如本文所用，术语“烷硫基”是指通过硫桥连接的任何烷基部分(即-S-烷基)，例如但不限于甲硫基、乙硫基等。
术语“烯基”是指其中具有一个或多个双键的无支链或支链烃链。烯基的双键可为非共轭的或者与另一个不饱和基团共轭。合适的烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可为未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。
术语“炔基”是指其中具有一个或多个三键的无支链或支链烃链。炔基的三键可为非共轭的或者与另一个不饱和基团共轭。合适的炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基-和4-丁基-2己炔基。炔基可为未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。
如本文所用，术语“盐”是指与本文包含的指定化合物复合的任何盐。这类盐的实例包括但不限于与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，和与有机酸(诸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、甲磺酸(甲磺酸盐)、苯磺酸(苯磺酸盐)、4-硝基苯磺酸(硝基甲磺酸盐)、4-溴苯磺酸(溴代甲磺酸盐)、甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐。盐化合物也可作为本领域技术人员已知的药学上可接受的季铵盐施用，其具体包括式-NR,R’,R”+Z-的季铵盐，其中R、R’、R”独立地为氢、烷基或苄基，且Z为抗衡离子，包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、烷氧离子、甲苯磺酸根(如甲磺酸根、苯磺酸根、硝基甲磺酸根、溴代甲磺酸根和甲苯磺酸根)、磷酸根或羧酸根(诸如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、马来酸根、苹果酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、肉桂酸根、扁桃酸根和二苯基乙酸根)。盐化合物也可作为具有取代的或未取代的部分式的药学上可接受的吡啶阳离子盐施用：其中Z为抗衡离子，包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、烷氧离子、甲苯磺酸根(如甲磺酸根、苯磺酸根、硝基甲磺酸根、溴代甲磺酸根和甲苯磺酸根)、磷酸根或羧酸根(诸如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、马来酸根、苹果酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、肉桂酸根、扁桃酸根和二苯基乙酸根)。
如本文所用，“反应性基团”是指亲核体、亲电体或自由基活性基团，即在自由基的存在下反应的基团。亲核体为通过提供两个成键电子与其反应配偶体(亲电体)形成化学键的部分。亲电体接受这些电子。亲核体可参与亲核取代，借此亲核体被元素的全部或部分正电荷所吸引并置换它所键合的基团。或者，亲核体可参与羰基的取代。羧酸常通过生成琥珀酰酯并使这些酯与氨基烷基反应以形成酰胺而变成亲电性的。其他常见的亲核基团包括硫醇烷基、羟基烷基、伯胺和仲胺，以及诸如烯醇和烷基金属复合物的碳亲核体。使用反应性基团连接蛋白、低聚糖和细胞的其他优选方法在(Lemieux和Bertozzi(1998))中公开，其通过引用方式并入本文。在另一个优选的方法中，有人提供了用于Staudinger连接的反应性基团，即包含叠氮化物的部分和炔基反应性基团形成三唑的“点击化学”。还可使用碳亲核体烯醇化物与亲电性羰基的Michael加成，或者亲核性伯胺或仲胺与醛或酮的Schiff碱形成反应。其他生物缀合方法在(Hang and Bertozzi,(2001))和(Kiick et al.(2002))中提供，通过引用方式将这两篇文献的全部内容并入。
如本文所用，术语“生物相容的”是指在宿主中不引起显著有害反应的任何材料。当将异物引入到活体中时，总会顾虑该异物会引起免疫反应，例如会对宿主产生负面影响的炎症反应。在本发明的范围内，根据其设计的应用来评估生物相容性：例如，认为绷带是与皮肤生物相容的，而认为植入的医疗器件是与身体的内部组织生物相容的。优选地，生物相容材料包括但不限于生物可降解和生物稳定的材料。如果包含该材料的植入物与宿主动物内的植入部位紧密相关，并且响应优于从ASTM提供的材料中被认可和确定为适当的组织响应，则没有发生显著的有害反应。关于生物相容性测试方法，ASTM小组委员会F04.16已经制定了用于医疗和外科材料以及器件的生物相容性标准。例如，与血流接触的材料必须由符合血液相容性标准的材料组成。这些测试之一是针对红细胞的损伤，这可能导致溶血，即细胞破裂，如在F 756材料的溶血性质的评估实践(F 756Practice for Assessment ofHemolytic Properties of Materials)中所述，其在此通过引用并入作为参考。
如本文所用，“生物活性物质”是指与生物分子结合的多种化学部分中的任一种，例如但不限于肽、蛋白质、酶、受体、底物、脂质、抗体、抗原和核酸。在某些优选的实施方案中，生物活性物质是生物分子，但并不意味着生物活性物质仅限于生物分子。在其他优选的实施方案中，生物活性物质提供疏水性、亲水性或静电相互作用，例如在生理pH下为阴离子性的多羧酸。在另一个优选的实施方案中，碱性生长因子(等电点高于7)通过多羧酸盐的有利的静电相互作用保持，随后以受控和持续的方式释放。
术语"癌症"是指其中异常细胞不受控制地分裂并且能够侵入其他组织的疾病。有超过100种不同类型的癌症。大多数癌症是根据它们开始的器官或细胞类型来命名的-例如，在结肠开始的癌症被称为结肠癌；在皮肤的基底细胞开始的癌症被称为基底细胞癌。癌症的主要类别包括癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤以及中枢神经系统癌症。一些常见的癌症类型包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、肾(肾细胞)癌、白血病、肺癌、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌(非黑色素瘤)和甲状腺癌。在一个实施方案中，本文预期治疗的癌症包括结肠癌和乳腺癌。
如本文所用，术语"包含(comprise)"和"包括(comprising)"旨在具有在美国专利法中通常赋予的广义含义，并且可以表示“包含(include)”、“包括(including)”等。
本发明的一个目的是提供一种改善拉格唑拉的结构-活性关系的方法，其通过以下来实现：使用啮齿类动物异种移植物和患者衍生的肿瘤模型作为人类疾病的替代物，建立拉格唑拉类似物的前药并评估它们在人体中的水溶性和最终体内活性方面的生理化学性质，特别是通过口服给药。
在2008年，从Symploca属的蓝藻菌中分离出拉格唑拉，并以其Key Largo位置命名(Luesch et al.，University of Florida)。该化合物在转化的乳腺上皮细胞系MDA-MB231中显示具有7.7nM GI50的抗增殖活性(Taori et al.,2008)。此外，拉格唑拉优先针对癌症而不是正常细胞，这使得这种海洋物质成为重要的合成靶标以及潜在的有价值的癌症化学治疗剂(Taori et al.,2008)。首先报道的拉格唑拉合成由Luesch及其合作者完成(Yinget al.,2008b)，然后是Phillips小组(Nasveschuk et al.,2008)、Cramer小组(Seiser etal.,2008)、Williams小组(Bowers et al.,2008)和Ghosh小组(Ghosh和Kulkarni2008)。认为其抗癌活性的分子基础是组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制(Ying et al.,2008b)。
已经提出HDAC抑制剂作为用于治疗实体和血液恶性肿瘤的一类新的有效的抗癌剂。当前的HDAC抑制剂如丁酸钠、Trichostatin A(TSA)，辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、FK228等可以通过调节细胞周期停滞所需的基因及其蛋白质产物、DNA损伤修复、自由基清除和细胞凋亡(Marks 2010)表现出其抗肿瘤效果。例如，SAHA已被批准用于治疗晚期皮肤T细胞淋巴瘤(Marks 2007)。其他几种HDAC抑制剂目前正在进行癌症治疗的临床试验(Marks2010)。
拉格唑拉的结构包括含有与噻唑环稠合的4-甲基噻唑啉和辛硫代酸酯侧链的16元大环，这是在天然产物中很少发现的单元(Taori et al.,2008；Newkirk et al.,2009)。据推测，与HDAC蛋白表面相互作用的是化合物的大环部分，而侧链将插入到HDAC的活性位点并螯合锌，导致底物脱乙酰化的终止(Newkirk et al.,2009)。见图1。
为了进一步确定拉格唑拉的药效团，似乎在进入细胞的细胞质时，硫代酸酯部分被快速水解以产生游离巯基，其可以与HDAC口袋底部的锌离子相互作用，并且抑制酶的活性。
为了验证拉格唑拉硫醇是反应性物质，制备了各种示例性硫醇衍生物并评估了其在肿瘤细胞生长抑制和细胞或体外HDAC抑制测定中的生化效能。这些发现表明，通过使用化合物处理的细胞提取物，硫醇类似物具有相似的HDAC抑制(Bowers et.al.,2008；Yinget.al.,2008a；Ying et.al.,2008b)。在用拉格唑拉或拉格唑拉硫醇处理细胞的体内实验中，母体分子在HDAC抑制方面表现出更高的效力(51nM的IC50 vs.硫醇代谢物的209nM)(Ying et.al.，2008a)。
就抗增殖活性而言，两个组提供了相互矛盾的数据集：Ying等人表明，拉格唑拉及其硫醇类似物在HCT116细胞中表现出相似的抗增殖活性，其GI50值分别为44和38nM(Yinget.al.，2008b)。Williams小组利用一系列黑色素瘤细胞系证明，与其硫醇代谢物(IC50为380-2600nM)相比，拉格唑拉具有一致的优异效力(IC50为45-315nM)，并将细胞毒性的差异归因于硫代酸酯拉格唑拉的优异的渗透性(Bowers et.al.,2008)。为了测量体外脱乙酰酶活性，将来自I类和II类的纯化的全长HDAC蛋白质与荧光团缀合的底物以及拉格唑拉胺或拉格唑拉硫醇一起温育。结果表明，与还原(硫醇)形式相比，拉格唑拉本身是更弱的HDAC抑制剂；而且还表明，拉格唑拉对于HDAC 1、2和3具有比HDAC6显著的优先性(Bowers etal.2008)。为了解释这种细胞碱基测定方法的非显著性，有可能在实验条件下硫代酸酯发生裂解。
另外，因为羟基(-OH)不螯合锌，所以用-OH取代-SH阻止了HDAC测定中的毒性作用以及抑制活性(Bowers et.al.,2008)；(Ying et al.,2008a)。总之，硫醇对于这两项活性而言都是不可或缺的。因此，可以推测HDAC的抑制促进了其抗肿瘤作用。从生物合成的角度来看，大自然产生了拉格唑拉作为前药，而不是作为目标反应性物种，从而增加其稳定性并保护其免受不希望的氧化(Ying et.al.,，2008b)。有趣的是，在一种天然物质FK228中观察到类似的保护-释放机制(Shigematsu et al.1994；Ueda et al.1994a；Ueda etal.1994b)。这种独特的环状化合物含有二硫键，该二硫键被谷胱甘肽还原酶水解成能够向锌残基延伸以终止HDAC活性的丁烯基硫醇。(见图1和Furumai et al.,2002)。
制备一系列类似物以评估辛酰基链的最佳长度，因为它是插入HDAC袋中以螯合锌的连接基，其导致HDAC生物学活性的减弱。据信，拉格唑拉以及FK228在大环与锌结合基团之间引入了四个原子的连接基。缺乏完整辛酰基链的大环既不能抑制HDAC，也不能抑制细胞内毒性，这进一步证实了硫醇基团在拉格唑拉发挥HDAC抑制剂作用的重要性。如通过体内和体外HDAC测定法以及通过针对HCT116结肠癌细胞系的细胞活力测定法测量的，脂肪链的缩短或延长都不是有利的结构修饰。(见表2)。这些结果表明，拉格唑拉尾部的天然长度是最佳的(Ying et al.2008a；Ying et al.,2008b；以及Newkirk et.al.,2009)。此外，Leusch及其同事们还研究和汇报了Cap区域内的两个变化：缬氨酸被替换为丙氨酸和拉格唑拉差向异构体(17R)(Ying et.al.,2008a)。与拉格唑拉相比，Val-，Ala-化合物显示所有抑制活性均降低2倍，表明缬氨酸残基可以容易地互换。差向异构体类似物作为HDAC抑制剂表现不佳，暗指在位置C17处的S构型的重要性(Ying et.al.,2008a)。最近，Zeng等人进行了关于拉格唑拉的另外的结构活性关系研究(Zeng et.al.,2010)，其中他们用亮氨酸和苯丙氨酸代替缬氨酸，并且观察到对于几种癌细胞系的抑制活性的稍微降低(例如，在HC116细胞中，对于拉格唑拉的GI50是80nM，而对于Leu1和Phe1，测量的分别为560nM和260nM)。有趣的是，当缬氨酸被替换为酪氨酸，其导致对癌细胞的效力降低，正常细胞的GI50显著增加，从而相对于正常细胞系(HEK293:GI50为100μM；HLF:GI50为100μM；而拉格唑拉在HEK293中的GI50为1.36μM在HLF细胞中为0.98μM)改善治疗窗口(HCT-116：GI50为0.39μM；A549：GI50为1.46μM)。结果表明，用Tyr修饰拉格唑拉可能会迫使化合物选择癌中的HDAC而不是正常细胞(Zeng et al.,2010)。
大环HDAC抑制剂如拉格唑拉具有作为研究HDAC生物学的工具的潜力，同时，由于拉格唑拉优先杀死癌细胞而非正常细胞，其提供作为癌症治疗剂的重要前景(即包含一个大的治疗窗口)。拉格唑拉的吸引力还在于以下事实：它对I类脱乙酰酶具有高度选择性，这是在HDAC抑制剂中很少观察到的特征。
本发明的药物组合物可以采用任何合适的形式以用于期望的给药途径。当组合物要口服给药时，可以使用任何合适的口服递送剂型，包括但不限于片剂、胶囊(固体或液体填充的)、粉剂、颗粒剂、糖浆剂和其它液体、酏剂、吸入剂、糖锭剂、锭剂和溶液。注射组合物或静脉注射也以溶液、悬浮液和乳液的形式提供。在一个具体的实施方案中，组合物为口服给药。在一个示例性的实施方案中，口服剂量范围是0.05至40mg/kg，如0.1至30mg/kg、如1至30mg/kg、如2至20mg/kg、如5至20mg/kg、如10至15mg/kg。
在一个示例性实施方案中，根据本发明的药物组合物可以含有一种或多种另外的治疗剂，例如以增加功效或减少不希望的副作用。在一个具体的实施方案中，药物组合物还含有一种或多种用于治疗或抑制由HDAC直接或间接介导的疾病的另外的治疗剂。这样的试剂的实例包括但不限于治疗或抑制癌症、Huntington病、囊性纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、类风湿性关节炎、糖尿病或心力衰竭的药剂。
在具体的实施方案中，待包括的另外的治疗剂是抗癌剂。抗癌剂的实例包括但不限于烷基化剂，如环磷酰胺、达卡巴嗪和顺铂；抗代谢剂，如甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟尿嘧啶和阿糖胞苷；植物生物碱，如长春碱和紫杉醇；抗肿瘤抗生素，如多柔比星、博来霉素和丝裂霉素；激素/抗激素，如强的松、他莫昔芬和氟他米特；其他类型的抗癌剂，如天冬酰胺酶、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼、视黄酸及衍生物、集落刺激因子、氨磷汀、喜树碱、拓扑替康、沙利度胺类似物如来那度胺、CDK抑制剂、蛋白酶体抑制剂如万珂、以及其他HDAC抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于抑制或治疗有需要的受试者的异常细胞增殖和/或分化所引起的疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种本发明所述的化合物。在一个实施方案中，抑制或治疗疾病的方法包括向有需要的受试者施用包含有效量的一种或多种本发明所述的化合物和药学上可接受的载体的组合物。待施用的组合物可以进一步含有治疗剂如抗癌剂。
本发明的化合物在本文中通过它们的化学结构和/或化学名称来定义，并且通常根据IUPAC或CAS命名系统来列出。可以使用本领域普通技术人员所熟知的缩写。当一个化合物既由化学结构又由化学名称来指代，且化学结构和化学名称相冲突时，化学结构旨在确定化合物的身份。
根据方案I的一般方案合成本发明的式I化合物：
方案I
Figure BDA0002373361470000291
可以通过公开的PCT申请WO 2015/183897中描述的方法制备中间体氯化物1。可以通过本领域可用的公知方法来合成通式2的硫代酸中间体和通式3的硫代酸酯中间体。1和2在碱(如碳酸钾)和碘化钾存在下偶合，得到相应的硫代酸酯中间体3。用酸(如三氟乙酸)对3进行Boc脱保护得到伯胺4。通过用合适的酸处理4形成盐，然后提供铵盐5。或者，3可以用还原剂(例如水合肼)水解，得到相应的硫醇6，然后使用偶联剂(例如HATU)使其与羧酸7反应，得到相应的硫代酸酯8。如果羧酸7含有Boc保护基团，所得中间体化合物9可以用酸(如三氟乙酸)去保护，得到伯胺10。用适当的酸处理形成盐，然后获得铵盐11。
实施例
提供以下实施例仅用于说明的目的，其并不意图限制本发明的范围。
实施例1：(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯盐酸盐的制备
Figure BDA0002373361470000301
步骤1：(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁烷硫代酸酯的制备。将(7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-异丙基-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮(15g，0.03mol)、(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁烷硫代S-酸(12.5g，0.06mol)、K2CO3(11.2g，0.09mol)和KI(0.89g，0.006mol)溶于150mL乙腈中，所得混合物升温至60至65℃并在氮气下搅拌。16小时后，将混合物冷却至20℃，加入300mL水，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚＝1/1至4/1洗脱)纯化残余物，得到(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁烷硫代酸酯(17.0g，80％收率)。
步骤2：(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯盐酸盐的制备。将(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁烷硫代酸酯(1.7g，0.025mol)溶于150mL二氯甲烷中，在10℃加入三氟乙酸(22.5mL)。在氮气下于10℃搅拌4小时后，将混合物浓缩至干，将残余物溶于100mL乙酸乙酯中并用10mL4M HCl/乙酸乙酯溶液处理。然后将混合物用石油醚(100mL)处理，通过过滤收集所得白色固体并干燥，得到(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯盐酸盐(0.40g，收率26％)。质谱(m/z)：582.8(M+1)。
实施例2：(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯盐酸盐的制备。
Figure BDA0002373361470000311
步骤1：(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁烷硫代酸酯的制备。将(7S,10S)-10-((E)-4-氯丁-1-烯-1-基)-7-异丙基-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮(40g，0.0825mol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁烷硫代S-酸(38.5g，0.165mol)、K2CO3(34.1g，0.247mol)和KI(2.7g，0.0163mol)溶于400mL乙腈中，所得混合物升温至60至65℃并在氮气下搅拌20小时。将混合物冷却至20℃，加入水(300mL)，所得悬浮液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚＝1/1至4/1洗脱)纯化残余物，得到(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁烷硫代酸酯(49.8g，收率89％)。
步骤2：(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯盐酸盐的制备。将(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁烷硫代酸酯(47.8g，0.07mol)溶于二氯甲烷(400mL)中，在氮气下边搅拌边在10至20℃下滴加三氟乙酸(65mL)。加完后，混合物在15-20℃下搅拌3小时，此时再加入三氟乙酸(20mL)，在15-20℃继续搅拌1.5小时。然后将溶液真空浓缩至接近干燥，并将残余物溶于乙酸乙酯(250mL)中。然后在10-15℃的温度下边搅拌边加入20ml4M HCl/乙酸乙酯溶液，形成浆料。然后加入250mL正庚烷并将固体过滤，用正庚烷漂洗并真空干燥，得到(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯盐酸盐，为白色固体，其中含有一些残余庚烷。(49.0g，收率100％)。质谱(m/z)：582.8(M+1)
实施例3：(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯苯磺酸盐的制备
Figure BDA0002373361470000321
将实施例2步骤1的产物，(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁烷硫代酸酯(1当量)在20-25℃溶解于乙腈(10体积)中，并将混合物用苯磺酸(3当量)处理。在室温下搅拌5小时后，通过倾析除去溶剂，残留的油用THF(5体积)处理，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集得到的白色固体，真空干燥，得到(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯苯磺酸盐(收率90％；纯度98％)。1HNMR(d6-DMSO)δ:0.56至0.57(m,3H),0.76至0.78(m,3H),0.92至0.94(m,3H),0.96至0.98(m,3H),1.45至1.48(m,3H),1.70至1.72(m,3H),2.07至2.16(m,2H),2.27至2.28(m,2H),2.93至2.95(m,1H),2.94至2.95(m,1H),2.97至3.1(m,1H),4.13至4.15(m,1H),4.28至4.33(1H),4.92至5.0(m,1H),5.61至5.64(m,3H),7.29至7.32(m,3H),7.57至7.60(m,2H),7.88至7.92(m,1H),8.17(s,1H),8.32(s,3H),8.48至8.50(m,1H)。
实施例4：(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐
Figure BDA0002373361470000331
步骤1：(7S,10S)-7-异丙基-10-((E)-4-巯基丁-1-烯-1-基)-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮的制备。室温下向来自实施例2的(7S,10S)-7-异丙基-10-((E)-4-巯基丁-1-烯-1-基)-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮(1:1)盐酸盐(1.5g，2.43mmol)的乙腈(30mL)溶液中一次加入N2H4·H2O(620mg，12.15mmol)。将混合物在室温下在氮气下搅拌2小时，然后加入丙酮(20mL)。浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷(50mL)中。将有机层用1M柠檬酸溶液(3×20mL)，饱和碳酸氢钠溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(7S,10S)-7-异丙基-10-((E)-4-巯基丁-1-烯-1-基)-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮(0.90g)，为无色油状物，将其直接用于下一步。
步骤2：(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷硫代酸酯的制备。向(7S,10S)-7-异丙基-10-((E)-4-巯基丁-1-烯-1-基)-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮(450mg，0.93mmol)的二氯甲烷(30mL)的混合物中加入HATU(530mg，1.40mmol)、二异丙基乙胺(486μL，2.33mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(194mg，1.03mmol)。将混合物在室温下在氮气下搅拌16小时，然后加入1M氯化铵水溶液(20mL)。水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝40:1)纯化残余物，得到(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷硫代酸酯，为黄色油状物(310mg，收率51％)。
步骤3：(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基丙烷硫代酸酯盐酸盐的制备。在0℃向(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷硫代酸酯(300mg，0.46mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中均分三次加入三氟乙酸(157mg，1.38mmol)。将混合物在氮气下于0℃搅拌4小时，然后浓缩。将残余物溶于H2O(10mL)中，冷却至0℃并加入草酸(41mg，0.46mmol)。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后置于冻干器上，获得(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐(218mg，收率74％)，其含有少量但不同量的相应的三氟乙酸盐，如通过19F NMR证实的。质谱(m/z)：554.1(M+1)。
实施例5：(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐
Figure BDA0002373361470000351
通过使用实施例3中所述的方法来制备该产物。分离出(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐(21mg，收率55％)，其为白色固体且含有少量但不同量的相应的三氟乙酸盐，如通过19FNMR证实的。质谱(m/z)：554.1(M+1)。
实施例6：S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷硫代酸酯。
Figure BDA0002373361470000361
S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷硫代酸酯的制备。室温下向(7S,10S)-7-异丙基-10-((E)-4-巯基丁-1-烯-1-基)-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮(500mg，1.04mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(117mg，1.04mmol)的二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入HATU(583mg，1.56mmol)和DIPEA(550μL，3.12mmol)。将混合物在室温下在氮气下搅拌16小时，然后加入20mL饱和氯化铵溶液。分层，水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。两步纯化，首先使用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，接着使用制备型HPLC，得到S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷硫代酸酯(170mg，收率29％)，为白色固体。质谱(m/z)：568.2(M+1)。
制备型HPLC纯化条件：
仪器：SHIMADZU制备型HPLC系统
流动相：A：0.01M NH4HCO3水溶液；ACN
色谱柱：Luna C18 250*30,10μm，100A
流速：80mL/min
监测波长：220和254nm
梯度：
Figure BDA0002373361470000371
实施例7：S-((E)-4-((7S,10S,Z)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-3,6,13-三氮杂-1(4,2)-噻唑并环十四烷-10-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-3-硫代碳酸酯。
Figure BDA0002373361470000372
室温下向来自实施例3的(7S,10S)-7-异丙基-10-((E)-4-巯基丁-1-烯-1-基)-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮(300mg，0.62mmol)和烟酸(76mg，0.62mmol)在二氯甲烷(20mL)的混合物中加入HATU(304mg，0.80mmol)和DIPEA(261μL，1.5mmol)。将混合物在室温下在氮气下搅拌16小时，然后加入饱和氯化铵溶液(20mL)。分层，水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)进行纯化，得到S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10基)丁-3-烯-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷硫代酸酯(116mg，收率32％)，为白色固体。质谱(m/z)：558.1(M+1)。
实施例8：5-(((E)-4-((7S,10S,Z)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-3,6,13-三氮杂-1(4,2)-噻唑并环十四烷-10-基)丁-3-烯-1-基)硫基)-5-氧代戊酸。
Figure BDA0002373361470000381
向在25℃下在N2下的四氢呋喃-2,5-二酮(74.65mg，0.75mmol)和DMAP(9.11mg，76μmol)在吡啶(200μL)和乙腈(2.00mL)混合物中的搅拌溶液中添加来自实施例3的(7S,10S)-7-异丙基-10-((E)-4-巯基丁-1-烯-1-基)-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮(360mg，0.75mmol)。将无色溶液在25℃下搅拌15小时，然后浓缩。通过制备型HPLC(HCO2H体系)纯化粗产物，然后冻干，得到5-(((E)-4-((7S,10S,Z)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-3,6,13-三氮杂-1(4,2)-噻唑并环十四烷-10-基)丁-3-烯-1-基)硫基)-5-氧代戊酸(180mg，收率41％)，为白色固体。质谱(m/z)：583.3(M+1)。
制备型HPLC纯化条件：
仪器：Gilson 281半制备型HPLC系统
流动相：A：FA/H2O＝0.1％v/v；B：ACN
色谱柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 5μm
流速：25mL/min
监测波长：220和254nm
梯度：
Figure BDA0002373361470000382
Figure BDA0002373361470000391
实施例9：使用HCT-116异种移植物的肿瘤生长抑制。
用6-8周龄雌性BALB/c裸鼠(Beijing Vital River Laboratory AnimalTechnology Co.,Ltd.,Beijing)进行异种移植实验。建立皮下HCT-116CRC异种移植物并使其生长直至达到大约150mm3(第0天)。将动物随机分配到处理组：载体和实施例1的化合物(每组n＝5)。将实施例2的化合物以60mg/kg每天一次(qd)通过口服强饲法每周连续5天施用。参见图2。同一研究者用数字卡尺每3-4天测量肿瘤的两个垂直直径。根据下列公式计算肿瘤体积：TV(mm3)＝(长度[mm]×(宽度[mm]2)/2。每3-4天测量动物体重作为毒性指数，参见图4。用实施例3的化合物进行类似的结构研究，如图3和5所示。
表1示出了所选择的化合物在两个不同pH水平下在水中的溶解度值，表2示出了在大鼠中的药代动力学数据。
表1
溶解度(mg/mL)
Figure BDA0002373361470000392
表2
Figure BDA0002373361470000393
Figure BDA0002373361470000401
*10mg/kg；载体(0.02N HCl溶液)
**15mg/kg；载体(0.1N柠檬酸盐缓冲液)
Cmax＝最大血浆浓度
Tmax＝到达Cmax的时间
AUCINF＝血浆浓度vs时间曲线下从零至无穷的面积
表1中所示的数据显示实施例1-6的化合物作为本发明的硫代酸酯前药的代表在两个不同pH水平下的合适的水中溶解度值。表2表明，当以10或15mg/kg的剂量口服给药时，由实施例1-7的化合物代表的本发明的硫代酸酯前药在大鼠中也表现出意想不到的良好的药代动力学(PK)性质。
尽管已经参考多个实施方案具体示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本文公开的各种实施方案进行形式和细节上的改变，并且本文公开的各种实施方案不意欲限制权利要求的范围。本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文作为参考。
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Claims (15)

1.一种式10的化合物，
Figure FDA0002373361460000011
其中：
Ra和Rb为H；
Rx是H或低级烷基；和
Ry为H或低级烷基，
所述方法包括使式6的硫醇化合物与式7的化合物偶联，以提供式9的化合物，
Figure FDA0002373361460000012
Figure FDA0002373361460000021
其中：
Ra'是Boc；
Rb'是H；
Rx'为H或低级烷基；和
Ry'是H或低级烷基，
然后将式9的化合物去保护以提供式10的化合物。
2.一种通过用酸HX处理根据权利要求1所述的式10的化合物来制备式11的化合物的方法，
Figure FDA0002373361460000022
其中：
Ra'和Rb'为H；
Rx'是H或低级烷基；和
Ry'为H或低级烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中式6的硫醇化合物通过使下式化合物还原来制备，
Figure FDA0002373361460000031
其中：
Ra是H或Boc；
Rb是H；
Rx是H或低级烷基；和
Ry是H或低级烷基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中通过用HATU进行处理使式6的硫醇化合物与式7的化合物偶联。
5.根据权利要求1所述的方法，其中通过用三氟乙酸进行处理使式9的化合物去保护以获得式10的化合物。
6.根据权利要求2所述的方法，其中酸HX选自以下组成的组：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、双羟萘酸、海藻酸、聚羧酸、甲磺酸、苯磺酸、4-硝基苯磺酸、4-溴苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其中式9的化合物选自由以下组成的组：
(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁烷硫代酸酯；
(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁烷硫代酸酯；
(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷硫代酸酯；和
(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷硫代酸酯。
8.根据权利要求2所述的方法，其中式11的化合物选自由以下组成的组：
(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯盐酸盐；
(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯盐酸盐；
(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯苯磺酸盐；
(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐；和
(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-氨基丙烷硫代酸酯草酸盐。
9.一种化合物，选自由以下组成的组：
(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁烷硫代酸酯；
(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁烷硫代酸酯；
(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷硫代酸酯；和
(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷硫代酸酯。
10.一种化合物，选自由以下组成的组：
(7S,10S)-7-异丙基-10-((E)-4-巯基丁-1-烯-1-基)-4,4-二甲基-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-2,5,8,12-四酮；
S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基2,5,8,12四氧代-9-氧杂-16-硫杂3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷硫代酸酯；
S-((E)-4-((7S,10S,Z)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-3,6,13-三氮杂-1(4,2)-噻唑并环十四烷-10-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-3-硫代碳酸酯；和
5-(((E)-4-((7S,10S,Z)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-3,6,13-三氮杂-1(4,2)-噻唑并环十四烷-10-基)丁-3-烯-1-基)硫基)-5-氧代戊酸。
11.一种包含权利要求9或10所述的化合物的药物组合物。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种抗癌剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述一种或多种抗癌剂选自由以下组成的组：环磷酰胺、达卡巴嗪、顺铂、甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、长春碱、紫杉醇、阿霉素、博来霉素、丝裂霉素、泼尼松、他莫昔芬、氟他胺、天冬酰胺酶、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼、视黄酸、氨磷汀、喜树碱、拓扑替康、沙利度胺、来那度胺、CDK抑制剂、蛋白酶体抑制剂和HDAC抑制剂。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的药物组合物，用于治疗由HDAC酶介导的疾病。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述疾病选自由以下组成的组：癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、变应性疾病和中枢神经系统疾病。
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