CN102940720A - 一种用于抗肝癌的中药复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种用于预防和/或治疗肝癌的由板蓝根、柴胡、新鱼腥草、淫羊藿制成的中药复方制剂，它主要是由下述重量配比的原料制成的药剂：板蓝根1-50份、柴胡1-40份、新鱼腥草2-70份、淫羊藿2-50份，可制成是任何一种药剂学上所说的剂型。

Description

一种用于抗肝癌的中药复方制剂

1、技术领域

本发明涉及一种用于预防和/或治疗肝癌的主要由板蓝根、柴胡、鱼腥草、淫羊藿制成的中药复方制剂，属于医药技术领域。

2、背景技术

肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，人们日常说的肝癌指的多是原发性肝癌。原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，根据最新统计，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位。

板蓝根(Radix Isatidis)，别名靛青根、蓝靛根、靛根，为十字花科菘蓝属植物菘蓝(Isatis indigotica Fort.)的干燥根，味苦、性寒，具有清热解毒、凉血利咽之功效。用于抗菌、抗病毒、抗内毒素、抗炎、增强免疫功能等，主要用于治疗流感、腮腺炎、温病发热、发斑、风热感冒、咽喉肿烂、流行性乙型脑炎、肝癌等为传统的抗病毒中药之一，始载于《神农本草经》，《中国药典》1985～2005年版一直有收载。板蓝根化学成分相当复杂，含有多种成分，如吲哚类化合物靛蓝、靛玉红等，喹唑类生物碱色氨酮等，芥子苷类化合物，含硫类化合物，有机酸类，碱基核苷类鸟嘌呤等，氨基酸类等。现代药理研究证明其抗菌主要活性成分为色氨酮等化合物，抗病毒有效成分有嘌呤、嘧啶、吲哚等，抗内毒素活性物质为其中的有机酸类，具有免疫调节作用的为板蓝根多糖。

柴胡是我国的传统中药和常用中药，《中国药典》2005年版规定伞形科多年生草本植物柴胡(北柴胡)Bupleurum Chinese DC.和狭叶柴胡(南柴胡)Bupleurum scorzonerifolium Willd.为中药正品的原植物，其性味苦凉，有疏散退热、疏肝解郁、升阳举气之功效，用于治疗寒热往来，胸满胁痛，口苦耳聋，头痛目眩等。近代药理研究表明，柴胡具有多种生理生物活性，主要有抗炎，解热，抗病毒，抗细菌内毒素，降血脂，保肝，提高免疫力，抗肿瘤等。柴胡的主要有效成分为柴胡皂苷和挥发油。

鱼腥草(herba houttuyniae)为三白草科多年生草本植物蕺菜的干燥水上部分。产于我国长江流域以南各省。夏季茎叶茂盛花穗多时采收，洗净，阴干用或鲜用。名见《名医别录》。唐苏颂说：“生湿地，山谷阴处亦能蔓生，叶如荞麦而肥，茎紫赤色，江左人好生食，关中谓之。菹菜，叶有腥气，故俗称：鱼腥草。

淫羊藿小檗科植物淫羊藿、箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿、或朝鲜淫羊藿的干燥叶，具有很高的药用价值。味性归经：辛、甘，温。归肝、肾经主治功能：补肾阳，强筋骨，祛风湿。夏、秋季茎叶茂盛时采割，除去茎、粗梗及杂质，晒干或阴干。

3 发明内容

本发明的目的在于提供一种可有效预防和/或治疗病毒性肝癌的中药复方制剂，它主要是由下述重量配比的原料制成的：板蓝根1-50份、柴胡1-40份、鱼腥草2-70份、垂盆草1-50份、淫羊藿2-50份。优选：板蓝根3-30份、柴胡2-20份、鱼腥草4-35份、垂盆草2-25份、淫羊藿5-30份。最优：板蓝根9份、柴胡6份、鱼腥草12份、垂盆草8份、淫羊藿15份。

以上重量份可以以克、千克、吨或其它重量单位制造成制剂，如：

板蓝根900g、柴胡600g、鱼腥草1200g、淫羊藿1500g

可制造成500-2000剂的药物制剂，如胶囊剂可制成1000粒胶囊，片剂可制成1000片片剂，其种每一粒胶囊或片中含有：

板蓝根0.9g、柴胡0.6g、鱼腥草1.2g、淫羊藿1.5g。

上述的药物的制备方法，包括下列步骤：

a)称取各原料药板蓝根、柴胡、鱼腥草、淫羊藿备用；

b)将所述重量配比的原料药板蓝根、柴胡、鱼腥草、淫羊藿加水煎煮2次，每次加水量以没过药面为宜，合并2次煎液，过滤得滤液1，浓缩成比重为1.0-1.3的浸膏，加90％-95％乙醇醇沉，同收乙醇并浓缩，在40-60℃干燥，制得干浸膏；就制备成了本发明药物的活性组分。

本发明的药物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体，可制成任何一种药剂学上所说的剂型。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等如：淀粉、蔗糖、乳糖、纤维素类及其衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等。本发明的药物最好制成口服制剂。如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片等；也可制成注射剂，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。

本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日口服或注射1-3次，每次1-10粒/或片/或支。

为了更好的理解本发明，以下通过试验例证明本发明的有益效果。

试验例1：本发明药物抗大鼠肝纤维化的试验研究

动物与分组

雄性Wistar大鼠120只，由山东大学实验动物中心提供，体重180～220g。随机区组法分为正常空白组(A组，20只)、肝纤维化模型组(100只)。

药物

本发明药物汤剂，按配伍比例(板蓝根9份、柴胡6份、鱼腥草12份、淫羊藿15份)取各药适量，常法水煎，去渣取汁，合并2次药液，进一步浓缩为相当于生药1g/ml的浓缩液。

肝纤维化大鼠模型的复制

肝纤维化模型组应用40％CCl4花生油溶液按2ml·kg^-1皮下注射，每周2次，共9周，诱导肝纤维化模型。造模过程中，大鼠死亡36只，死亡率36％，从肝纤维化模型组中随机抽出18只，从正常空白组中随机抽出6只，进行预试验，进行肝纤维化各种参数的评估，再将剩余的肝纤维化模型组(60只)随机分成肝纤维化对照组(B组，30只)，肝纤维化本发明药物治疗组(C组，30只)。B组和C组均继以40％CCl₄花生油溶液按2ml·kg^-1皮下注射，每周2次，同时C组灌服本发明药物浓缩液，每日1次，给药剂量5g/kg，B组灌以相同体积的生理氯化钠溶液，共3周。A组仅灌服等体积花生油剂12周。

标本的获取与检测指标

8周后宰杀大鼠，无菌操作取心血2ml，分离血清，-20℃保存，用放射免疫法检测肝纤维化指标，透明质酸(HA)和层粘蛋白(LN)，测定试剂盒由上海海军医学院研究所生物技术中心提供，严格按放射免疫试剂盒说明步骤进行；用生化法检测谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)，采用全自动生化分析仪进行检测；肝组织均留取肝左叶相同部位，10％甲醛溶液固定，石蜡包埋，切片，常规苏木精伊红(HE)染色，光镜下观察肝组织学改变。

统计学处理

采用SPSS10.0软件处理数据，结果以X±S表示，采用t检验。

结果

各组大鼠肝功能剂血清肝纤维化指标比较见附表1。

本发明药物治疗后(C组)肝纤维化大鼠血清ALT和AST均低于模型组(B组)，差异具有显著性(P＜0.05或P＜0.01)，比空白组(A组)稍高，但无统计学意义(P＞0.05)，提示本发明药物有降酶和保肝作用；本发明药物治疗后(C组)血清HA和LN水平均低于模型组(B组)，差异具有显著性(P＜0.05或P＜0.01)，比空白组(A组)稍高，但无统计学意义(P＞0.05)，提示本发明药物可显著改善肝纤维化血清学指标，具有抗肝纤维化的作用。

表1  大鼠血清学指标检测结果(X±S)

HE染色结果

空白组(A组)肝细胞结构正常，无炎细胞浸润，无纤维增生；模型对照组(B组)肝细胞混浊肿胀、脂变，大量炎症细胞浸润，并可见大量假小叶形成，假小叶周围见增生纤维组织包绕；本发明药物治疗组(C组)肝细胞轻度变性、坏死，极少量炎症细胞浸润，有极少量假小叶形成，纤维组织增生极少。

讨论

肝纤维化是各种慢性肝癌发展为肝硬化的必经阶段，有效地控制肝纤维化可预防肝硬化的发生和发展。LN和HA是反映肝纤维化的有效指标，肝硬化时LN和HA均有不同程度的升高，与肝纤维化活动程度、炎症细胞浸润程度及肝坏死程度密切相关。本试验研究表明，本发明药物可显著降低血清ALT、AST、LN、HA水平，减轻肝细胞脂肪变性及炎症细胞浸润，明显抑制胶原纤维的合成与沉积，具有良好的保肝和抗肝纤维化的作用。

试验例2：本发明药物抗肝癌的作用

实验动物及瘤株：昆明种小鼠，雄性，由山东大学实验动物中心提供。H22肝癌小鼠购自山东省医学科学院药物研究所。

药物

本发明药物汤剂，按配伍比例(板蓝根9份、柴胡6份、鱼腥草12份、淫羊藿15份)取各药适量，常法水煎，去渣取汁，合并2次药液，进一步浓缩为相当于生药1g/ml的浓缩液。

实验方法

H₂₂肝癌肿瘤细胞悬液的制备取传代后14天的H₂₂肝癌小鼠，脱颈椎处死，固定于鼠板上，依次用碘酊、酒精消毒操作部位皮肤，置于超净工作台上，无菌条件下，剥取肿瘤，选择生长良好无坏死及液化的肿瘤组织，剔除纤维包膜，在无菌表面皿中剪碎，置组织研磨器中，加入少量4℃生理盐水研磨，制成肿瘤细胞悬液，调整细胞浓度为1×10⁷/ml。

给药  昆明种小鼠，每鼠0.2ml H₂₂肝癌细胞悬液接种于右前肢腋窝皮下(肿瘤细胞数约为2×10⁶个)，24小时后称重，随机分成6组，对照组，顺铂(DDP)组，药物低中高3个剂量组。对照组：移植肿瘤后，每日灌服0.4ml生理盐水；DDP组：按2mg/kg体重隔日腹腔注射DDP 0.2ml/次，共2次；药物组，分别按50g/kg，10g/kg，20g/kg体重灌服，一日一次，连续给药10天。

测定  给药10天后停止给药，停药次日处死小鼠，称取小鼠体重，解剖瘤体，出现提早死亡的动物则提前解剖称重记录。计算抑瘤率。抑瘤率＝(C-T)/C×100％。T为实验组平均瘤重，C为对照组平均瘤重。

统计学方法  实验结果以均数±标准差表示，采用t检验或方差分析，以SPSS11.0软件处理。

实验结果见附表1，从结果可以看出，本发明药物各剂量组均有良好的抗肿瘤作用。

表1各组H22荷瘤小鼠瘤重及抑瘤率的比较

备注：与模型组比较，^*：p＜0.05，^**：p＜0.01。

从以上结果，可以得出本发明的优点在于：

(1)提供了一种新的可有效抗肝癌的中药复方；

(2)本发明药物可显著降低肝纤维化大鼠血清ALT、AST、LN、HA水平，减轻肝细胞脂肪变性及炎症细胞浸润，明显抑制胶原纤维的合成与沉积，具有良好的保肝和抗肝纤维化的作用；本发明药物对肝癌有预防或治疗作用，这是本领域普通技术人员所意想不到的。

下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。

4具体实施方式

实施例1  本发明药物的颗粒剂(1)的制备

称取板蓝根900g、柴胡600g、鱼腥草1200g、淫羊藿1500g，加水煎煮2次，每次加水量以没过药面为宜，合并2次煎液，过滤得滤液，浓缩成比重为1.25的浸膏，加90％～95％乙醇醇沉，回收乙醇并浓缩，在40-60℃干燥，制得干浸膏，将其粉碎成粉，加入乙醇作黏合剂，加入淀粉作填充剂，压制成颗粒剂。

实施例2  本发明药物的颗粒剂(2)的制备

称取板蓝根900g、柴胡600g、鱼腥草1200g，淫羊藿1500g，加水煎煮2次，每次加水量以没过药面为宜，合并2次煎液，过滤得滤液，浓缩成比重为1.20的浸膏，加90％乙醇醇沉，回收乙醇并浓缩，在40-60℃干燥，制得干浸膏，将其粉碎成粉，加入乙醇作黏合剂，加入淀粉作填充剂，压制成颗粒剂。

Claims (6)

1.一种预防和/或治疗肝癌的药物，其特征在于，它主要是由下述重量配比的原料药制成的药剂：

板蓝根1-50份、柴胡1-40份、新鱼腥草2-70份、淫羊藿2-50份。

2.权利要求1所述的药物，其中各原料药的重量配比是：

板蓝根3-30份、柴胡2-20份、新鱼腥草4-35份、淫羊藿5-30份。

3.权利要求2所述的药物，其中各原料药的重量配比是：

板蓝根9份、柴胡6份、新鱼腥草12份、淫羊藿15份。

4.权利要求1、2或3所述的药物的制备方法，包括下列步骤：

a)称取各原料药板蓝根、柴胡、新鱼腥草、淫羊藿，备用；

b)将所述重量配比的原料药板蓝根、柴胡、新鱼腥草、淫羊藿加水煎煮2次，每次加水量以没过药面为宜，合并2次煎液，过滤得滤液1，浓缩成比重为1.0-1.3的浸膏，加90％-95％乙醇醇沉，回收乙醇并浓缩，在40-60℃干燥，制得干浸膏，就制备成了本发明药物的活性组分。

5.权利要求1、2、3所述的药物，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。

6.权利要求5所述的药物，所说的药剂是口服剂型。