CN1029402C - 5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑的制备方法 - Google Patents

Abstract

通过5-氨基-3-巯基-1，2，4-三唑的氯氧化制备5-氨基-3-氯磺酰基1，2，4-三唑。该方法的特征是，在用氯处理之前预先由硫醇形成二硫化物。5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑反应混合物可直接与取代苯胺反应，制得N-(3-((芳基氨基)磺酰基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)胺，后者可用作制造除草剂的中间体。

Description

本发明涉及通过5-氨基-3-巯基-1，2，4-三唑的氯氧化来制备5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑的方法。更具体地说，本发明涉及实现这种转化的方法，其特征在于，在用氯进行处理之前，预先形成相应的二硫化物。

美国专利4，734，123和4，755，212描述了许多N-（3-（（芳基氨基）磺酰基）-1H-1，2，4-三唑-5-基）胺类（Ⅰ）、其制备方法、以及它们在取代的1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-2-磺酰苯胺类除草剂（Ⅱ）的制造过程中作为中间体的应用。

最近，有人报导了直接由取代苯胺类和5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑（Ⅲ）制备N-（3-（（芳基氨基）磺酰基）-1H-1，2，4-三唑-5-基）胺类（Ⅰ）。

在EP0375061中，在酸水溶液介质中用氯处理5－氨基－3－巯基－1，2，4一三唑（Ⅳ）至反应基本完全，制得了5－氨基－3－氯磺酰基－1，2，4一三唑（Ⅲ）。

将5－氨基－3－巯基－1，2，4一三唑氯氧化成5－氨基－3－氯磺酰基－1，2，4一三唑虽然产率比较好，但该方法也有不便之处，即难于处理的浆状物会造成混合上的问题，从而使氯扩散和热传递的放大都变得复杂化了。此外，产物也被氯氧化过程中的主要副产物3－氨基－1，2，4一三唑（Ⅴ）污染。

如果能发现－种改进的方法，从而减轻由于浆状物难于处理而造成的混合困难，并避免主要污染物的生成，这将是非常理想的。

本发明涉及在酸水溶液介质中由5－氨基－3－巯基－1，2，4一三唑制备5－氨基－3－氯磺酰基－1，2，4一三唑的方法。原料和产物的结构式分别为：

该方法的特征在于如下的两个连续的步骤：

(a)使5－氨基－3－巯基－1，2，4一三唑与一种氧化剂反应，从而将其转化为相应的二硫化物；

(b)使该二硫化物与氯反应。

该二硫化物可以由5－氨基－3－巯基－1，2，4一三唑预先形成，也可以在氯化之前就地制备。反述的两个步骤最好在不分离中间产物二硫化物的情况下进行。

将5－氨基－3－巯基－1，2，4一三唑定量地转化为相应的 二硫化物的一种优选方法，是用过氧化氢进行氧化。在用氯处理之前预先形成二硫化物，可以避免3-氨基-1，2，4-三唑污染物。

此外，5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑反应混合物可以直接与取代的苯胺类反应，制得可用于制造除草剂的中间体。

在5-氨基-3-巯基-1，2，4-三唑的直接氯化过程中，观察到3-氨基-1，2，4-三唑为主要的副产物。在一个氧化反应中出现这种高度还原的化合物有些意外。现已发现，在这些反应条件下2当量的5-氨基-3-巯基-1，2，4-三唑与5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑反应，生成3-氨基-1，2，4-三唑以及巯基三唑的二硫化物的SO₂配合物。

如果在用氯处理之前将所有5-氨基-3-巯基-1，2，4-三唑都转化成二硫化物，则产物氯磺酰基三唑不再与原料巯基三唑共存，从而避免副产物3-氨基-1，2，4-三唑的形成。

二硫化物可以预先形成，也可以由5-氨基-3-巯基-1，2，4-三唑就地制备。硫醇向二硫化物的转化易于用温和氧化剂进行，最方便的是就地进行。许多不同的氧化剂都可将硫醇转化成二硫化物，这些氧化剂包括例如碘、铁氰化钾、三氟乙酸铊、偶氮二（N，N-二甲基甲酰胺），在某些情况下甚至就在碱存在下用空气作氧化剂，但一般优选的是在酸性条件下使用过氧化氢。可以采用3-70%的过氧化氢浓度。一般来说，优选的过氧化氢浓度为10-50%。最优选的是使用30%的过氧化氢。应避免使用能有效地将含硫化合物完全氧化成相应磺酸的强氧化剂。

硫醇向二硫化物的转化是与0.5当量过氧化物定量进行的。由于过氧化物易被氯分解，所以就随后的氯化反应而言，使用过量的过氧化物除了影响化学计量外不会有任何问题。

通常用酸水溶液作初始反应介质。因为随后的氯化反应产生盐酸，所以盐酸水溶液是优选的反应介质。为了保持反应浆液更易于处理，初始的氧化反应在浓度约为15-30%（重量）的HCl水溶液中进行。已发现使用恒沸（6.25N）HCl非常适于此目的。所用的含酸水溶液介质的量通常要使5-氨基-3-巯基-1，2，4-三唑（或相应的二硫化物）的浓度为全部反应混合物重量的约5-30%。

由于反应混合物是浆状物，所以很重要的是要进行搅拌以促进各试剂的接触。

温度通常保持在从刚好高于混合物凝固点至70℃的范围，最好 保持在30-50℃。

巯基三唑完全转化成二硫化物后，开始加入氯。搅拌仍然很重要，以促进各反应物的接触。

温度通常保持在从刚好高于混合物凝固点至50℃的范围，优选保持在-10～30℃，更为优选的是-5～25℃。由于该反应放热，所以一般要采用外部冷却。

理论上，该反应对每摩尔二硫化物要求有2.5摩尔氯。由于在就地制备二硫化物的过程中留下的任何过量的过氧化物都会消耗氯，所以必须考虑提供足够的氯，从而既分解过氧化物，又把二硫化物氧化成所要的氯磺酰基三唑。通常采用稍微过量，即过量2-5%。通常加氯至其吸收几乎停止，因为反应的速度通常和所能达到的氯的加入速度相同。

由于该反应产生盐酸，并且产物5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑的盐酸盐在高的酸浓度下形成极稠的浆状物，最好是在氧化反应的后几个阶段中加入水，使反应在20-30%HCl（重量）范围内的酸浓度下完成。

在一个典型的反应中，将5-氨基-3-巯基-1，2，4-三唑进行筛分或研磨以促进浆状物的自由流动，并将6.25N（恒沸）HCl加到反应容器中并剧烈搅拌。在50℃以与散热一致的速度加入0.5当量30%H₂O₂，定量并几乎即刻产生二硫化物。过氧化物加完后，将易流动的二硫化物浆状物冷却至5℃以下。以与散热一致的速度将氯喷入反应物中，同时加入水，使HCl浓度大致保持在6N。监测二硫化物的消失以确定氯化反应已结束，完成该反应通常需要Cl₂比理论值过量2-5%（摩尔）。

可以用常规手段，例如过滤或离心，回收含有一些盐酸的湿固状5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑。最好在加完氯后立即回收，然后立即以原态或经过干燥后使用，以避免由于水解或二氧化硫逸出而造成产率损失。

可供选择且优选的做法是，可以使反应混合物直接与取代苯胺偶联，制得N-（3-（（芳基氨基）磺酰基）-1H-1，2，4-三唑-5-基）胺。合适的取代苯胺描述在美国专利4，734，123和4，755，212中。优选的苯胺类具有下式：

其中：

X代表F、Cl、Br或C₁-C₄烷基;

Y代表F、Cl、Br或NO₂;

Z代表H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基。

进行该偶联反应之前，要加入诸如Na₂S₂O₅、NaHSO₃或SO₂等破坏任何残留的氧化剂，在这时使用还原剂可保护取代苯胺不被氧化分解。

由于质子化的苯胺类不发生反应，所以必须外加碱以中和氯磺酰基三唑反应混合物中存在的HCl，并中和偶联反应中产生的额外当量的HCl。合适的HCl接受体包括，例如无机碱（如碱金属氢氧化物）或有机碱（如三烷基胺类）。采用过量的取代苯胺作为碱常常 是很方便的。使用足够的取代苯胺能得到高产率的偶联产物，取代苯胺的量至少应足以：（a）发生反应;（b）中和原来存在于氯磺酰基三唑反应混合物中的HCl;（c）中和偶联反应中产生的额外当量的HCl。对这一具体方案来说，2，6-二氟苯胺是最优选的苯胺衍生物。

在一个典型的反应中，将预先用还原剂处理过的5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑反应混合物，在充分搅拌下迅速加到12当量的取代苯胺中。该反应迅速进行，通常在约30分钟内完全。过量的取代苯胺可通过用苛性碱处理而回收，从而释放出游离苯胺，然后可用常规技术如水蒸汽蒸馏或倾析法来回收。接着用常规方法回收偶联产物。

给出下列实例来说明本发明，但不应误认为是对本发明的限制。所有熔点均未经校正。

在一台色谱仪上进行高压液相色谱（HPLC）分析，该色谱仪的组成为：Hitachi L6200泵、Kratos Spectroflow 757可变波长检测器（214nm）、Spectra Physics SP4290积分仪、以及带有一个20微升进样环管和一个Jones Chromatography（Littleton Co.）Apex Octyl5微升25厘米×4.6毫米反相柱的Rheodyne 7125注射器。色谱柱用8%（体积）乙腈和0.1%（体积）H₃PO₄水溶液以1.8毫升/分洗脱。

实例Ⅰ    二（5-氨基-1，2，4-三唑-3-基）二硫化物的制备

将3-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑（46.5克;0.4摩尔）悬浮于320毫升6.25N HCl中。在保持温度在25至30℃之间的同时，用30分钟加入23克（0.203摩尔）30%H₂O₂在60毫升去离子水中的溶液。将得到的白色浆状物冷却到10℃并真空过滤。滤饼用300毫升丙酮洗涤并干燥后，得到53克（产率87.5%）标题二硫化物的二盐酸盐。产物纯度为99.8%（HPLC面积百分比）。将该二盐酸盐在水中再打浆并小心地用Na₂CO₃中和，得到游离的二（5-氨基-1，2，4-三唑-3-基）二硫化物，该化合物在250-256℃熔化并分解。

实例Ⅱ    5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑（Ⅲ）的制备及其与2，6-二氟苯胺的偶联

向配备有滴液漏斗、机械搅拌器和氯气喷管的1升三颈瓶中，加入59克（0.5摩尔）3-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑和400毫升6.25N HCl。在用冰水浴维持反应温度在20至30℃之间的同时，用20分钟滴加30克（0.26摩尔）30%H₂O₂。利用HPLC确认已完全转化成二硫化物后，用冰/乙醇浴将反应物冷却至0℃。用2小时向冷的反应物中喷入氯（94.8克），并分别在已加入24克和42克氯后的间隔内，各加入一份100毫升去离子水。利用HPLC分析确认已转化完全后，加入10克Na₂S₂O₅破坏任何过量的氯。

向装在配备有机械搅拌器的2升三颈瓶中的783.4克新蒸2，6-二氟苯胺中，一次全部加入5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑的稀浆液。加完后，用200毫升去离子水洗涤装氯磺酰基三唑的烧瓶，并将洗涤液加到反应物。偶联反应放热至36℃。20分钟后，用HPLC分析反应已完全。反应物用500克50%NaOH（pH12.0）中和，将该混合物冷却至30℃并用玻璃粉过滤，以改善两个液相间的界面。将滤液移入一分液漏斗中，放出底层的2，6-二氟苯胺（697克）。水相用100毫升二氯甲烷洗涤以除去任何残留的苯胺。将水溶液加回到反应瓶中并加热至90℃。滴加乙酸（100克）沉淀出产物（pH4.3）。将该浆状物用几个小时冷却至45℃，然后迅速冷却至5℃。将该浆状物真空过滤，滤饼用200毫升冰水洗涤。于85℃下真空干燥后，收集到118.3克N-（3-（（（2，6-二氟苯基）氨基）磺酰基）-1H-1，2，4-三唑-5-基）胺（纯度为96%），所得到的总产率以5-氨基-3-巯基-1，2，4-三唑为基础计算为87%。质 子和碳的核磁共振谱与结构一致。

实例Ⅲ    5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑的制备及其与2，6-二氟苯胺的偶联

在配备有机械搅拌器、滴液漏斗和氯气喷管的500毫升三颈烧瓶中，装入5-氨基-3-巯基-1，2，4-三唑（23.5克;0.2摩尔）和160毫升6.25N HCl（1.0摩尔）。在保持反应温度在20至30℃之间的同时，用10分钟滴加12克（0.105摩尔）30%H₂O₂。加完后，将反应物短暂温热至50℃，然后用冰/乙醇浴冷却至0℃。在0℃下用2小时向反应物中喷入氯（39克;0.56摩尔），在反应接近结束时加入60毫升去离子水以保持浆状物容易搅拌。用HPLC确认已完全转化为磺酰氯后，加入3克Na₂S₂O₅以还原任何过量的氯。

将5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑反应混合物一次全部加入到310克（2.4摩尔）湿的2，6-二氟苯胺中，反应放热至约45℃。20分钟后偶联反应完全。反应物用176克（2.2摩尔）50%NaOH中和，使pH为6.0。用水蒸气蒸馏法回收2，6-二氟苯胺，用迪安-斯达克榻分水器作接收器，使馏出液中的水相连续地返回蒸馏瓶。回收到283.5克2，6-二氟苯胺后，得到的浆状物中含有N-（3-（（（2，6-二氟苯基）氨基）磺酰基）-1H-1，2，4-三唑-5-基）胺，其中只残留有痕量的苯胺。

Claims (6)

1、一种在酸水溶液介质中由式(Ⅳ)的5-氨基-3-巯基-1，2，4-三唑制备式(Ⅲ)的5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑的方法，原料和产物的结构式分别为：

该方法的特征在于如下的两个连续的步骤：

(a)使式(Ⅳ)的5-氨基-3-巯基-1，2，4-三唑与一种氧化剂反应，从而将其转化为相应的二硫化物；

(b)使该二硫化物与氯反应。

2、根据权利要求1的方法，其中通过用过氧化氢氧化而将式（Ⅳ）的5-氨基-3-巯基-1，2，4-三唑转化为二硫化物。

3、根据权利要求2的方法，其中两个步骤在不分离中间体二硫化物的情况下进行。

4、根据权利要求3的方法，其中使用10-50%的过氧化氢。

5、根据权利要求4的方法，其中水溶液反应介质中盐酸的初始浓度为15-30%（重量）。

6、根据权利5的方法，其中盐酸的终浓度保持在20-30%（重量）。