CN102920699A - 2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮制备抗乳腺癌药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在制备抗乳腺癌药物中的应用；其中所述化合物在0.4μM即可引起MDA-MB-231乳腺癌细胞50%的生长抑制效果，2.0μM即引起乳腺癌细胞周期阻滞并诱导凋亡，而且该化合物有效抑制了小鼠实体肿瘤的生长且无明显毒副作用。预示本发明化合物有望成为目前可选择药物较少的三阴性乳腺癌的有效抗癌药物，具有良好的开发应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种噻唑烷酮衍生物在制备抗乳腺癌药物中的应用，尤其涉及一种2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在制备抗乳腺癌药物中的应用。
背景技术
乳腺癌是女性恶性肿瘤中发生率最高的癌症。2011年美国《CA:A Cancer Journal forClinician》杂志（2010年影响因子高达94.262）公布的最新统计数据显示，美国2011年预计将有230,480例女性罹患乳腺癌，占女性新发恶性肿瘤的30%，排名女性恶性肿瘤发病率第一位。在我国北京、上海、天津等大城市的统计显示乳腺癌同样是我国女性最常见的恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升趋势（统计来源于中国卫生部）。
根据乳腺癌细胞的受体情况，又分为四种类型。其中三阴性乳腺癌是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体均阴性的一种特殊类型乳腺癌，是目前最难以治疗的一种乳腺癌，此类患者主要治疗手段为化疗药物，例如紫杉醇等。但治疗同时也存在着严重的不良反应，急需开发新的疗效确切且安全可靠的抗癌药物。
噻唑烷酮类化合物是一类生物活性显著的杂环类化合物。以往人们对它的研究主要集中于含有两个羰基的噻唑烷二酮类化合物作为口服降血糖药物，最新研究发现噻唑烷酮化合物更具有抗菌、抗病毒、抗炎症等多种生物效应(R.B.Lesyk;B.S.Zimenkovsky.4-Thiazolidones:Centenarian History，Current Status and Perspectives for Modern Organic andMedicinal Chemistry.Current Organic Chemistry，2004,8,1547-1577)。近年来，对于噻唑烷酮的抗癌活性也逐步引起了人们的目光,发现对多种癌细胞有较好的抗癌活性(Amit Verma.et al.4-Thiazolidinone e A biologically active scaffold.European Journal of MedicinalChemistry.2008,43,897-905;Dmytro Havrylyuk.et al.Synthesis of novel thiazolone-basedcompounds containing pyrazoline moiety and evaluation of their anticancer activity.EuropeanJournal of Medicinal Chemistry.2009,44,1396-1404)。然而关于4-噻唑烷酮在治疗乳腺癌方面的详细药效和药理研究，经权威机构检索查新，目前国内外尚未见报到。
因此，研究和开发抗三阴性乳腺癌的噻唑烷酮衍生物药物具有极其重要的意义。
发明内容
针对目前临床对乳腺癌治疗需求，本发明的目的在于提供一个新型噻唑烷酮衍生物，即2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在制备抗乳腺癌药物中的应用。
本发明利用药物化学组合化学方法，合成了一系列4-噻唑烷酮衍生物，以乳腺癌细胞作为主要筛选模型，将所述化合物对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞进行体外高通量筛选，得到了化合物2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮（化合物I），后期实验证实该化合物能够引起MDA-MB-231乳腺癌细胞周期阻滞并诱导凋亡，而且能有效抑制小鼠实体肿瘤的生长并且无明显毒副作用。
本发明所述噻唑烷酮类化合物2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮化学结构如通式（I）所示：
本发明所述2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在制备抗乳腺癌药物中的应用；其中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
上述2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮能有效抑制乳腺癌细胞（三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231）生长，GI50是0.4μM。
下面具体论述本发明所述2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮（以下简称化合物I）的药效学作用和其作用机制。
以常规方法培养MDA-MB-231乳腺癌细胞，并收集生长状态良好且处于对数期的细胞用于实验研究。采用细胞生物学和分子生物学方法进行如下实验，以观察2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮对乳腺癌细胞的凋亡影响。
1.乳腺癌细胞加入化合物I后的较正常形态改变、数目变少
收集对数期MDA-MB-231乳腺癌细胞，在培养基中加入0.5μM化合物（I）处理12h、48h，以DMSO作为溶剂对照，在显微镜下观察癌细胞形态学和数目的变化，结果发现化合物（I）处理12h和48h后的细胞较溶剂对照组的细胞数目很少而且发生了明显的形态学变化（见图1）。
2.定量分析化合物I对乳腺癌细胞的药效显著
将MDA-MB-231癌细胞接种于96孔板中，经不同浓度（50、10、1、0.5、0.25、0.1、0.05、0.01μM）的2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮处理48h后，分别用SRB方法检测活细胞的数目，计算存活率。存活率=（实验组吸光度值-加药0h时吸光度值）÷（对照组OD值-加药0h时吸光度值）（以不含细胞的培养液为吸光度测定空白背景），实验结果表明2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮作用于MDA-MB-231癌细胞，半数生长抑制浓度GI50为0.4μM（见图2）。
3.化合物I阻滞乳腺癌细胞周期，以阻断正常增值
收集对数期MDA-MB-231乳腺癌细胞，加入2.0μM化合物I，作用2h、4h、6h、12h后，用PI染色，以流式细胞术分析，结果发现化合物I对MDA-MB-231乳腺癌细胞在12h内被阻滞在G2/M期（见图3）。
4.化合物I诱导乳腺癌细胞产生细胞凋亡
收集对数期MDA-MB-231乳腺癌细胞，加入2.0μM化合物I，作用6h、12h、24h、48h后进行Annexin V-FITC/PI染色，用流式细胞术分析，结果发现化合物I对MDA-MB-231乳腺癌细胞具有时间依赖性的凋亡诱导作用（见图4）。
5.在小鼠体内评价化合物I安全性
将20g左右的BALB/C小鼠分成八个组别，每组3只。分别进行一次性尾静脉注射40、20、10mg/kg的化合物I和溶剂，12h内三次灌胃给予360、180、90mg/kg的化合物 I和溶剂。观察14天后处死，解剖取器官，采血进行血常规和血生化检测。结果发现：实验过程中无小鼠死亡和行为异常情况，体重没有显著下降，脏器系数正常、血常规血生化指标均在合理范围内。以这些指标评价，认为化合物I对BALB/C小鼠安全（体重变化见图5和图6）。
6.化合物I在荷瘤裸鼠的抗肿瘤生长药效良好
以BALB/C裸鼠建立MDA-MB-231实体瘤动物模型。待实体瘤长至150-200立方毫米时，分两组分别尾静脉注射化合物I40mg/kg和溶剂。每隔一天给药一次，总共给药五次。每天检测肿瘤大小，裸鼠体重，死亡率。实体瘤达到2000立方毫米时，出于人道考虑，处死裸鼠。结果显示，与溶剂对照组相比，化合物I显著抑制了肿瘤的生长，抑制率为50%（见图7）。
通过上述实验及其结果，可以得到以下结论：
本发明所述的化合物2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在0.4μM即可引起MDA-MB-231乳腺癌细胞50%的生长抑制效果，2.0μM即引起乳腺癌细胞周期阻滞并诱导凋亡，而且化合物有效抑制了小鼠实体肿瘤的生长并且无明显毒副作用。实验结果预示2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在继续开发后，有望成为目前可选择药物较少的三阴性乳腺癌的有效抗癌药物，具有良好的开发应用前景。
附图说明
图1本发明所述2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮作用乳腺癌细胞后，在显微镜下观察细胞形态变化和数量变化情况。
其中，四幅小图显示的细胞均为MDA-MB-231乳腺癌细胞。左上小图为0.5μM 2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮作用12h，右上小图为0.5μM 2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮作用48h，左下小图为DMSO作用12h，右下小图为DMSO作用48h。
图2用SRB方法分析2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮作用于MDA-MB-231乳腺癌细胞48h后的剂量-细胞存活率关系。
其中，横坐标为浓度（单位：mol/L）的负对数,纵坐标为细胞存活率，用公式（实验组吸光度值-加药0h时吸光度值）÷（对照组OD值-加药0h时吸光度值）计算得来。
图3流式细胞术检测2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮引起MDA-MB-231乳腺癌细胞周期阻滞。
其中，所用化合物浓度2.0μM，横坐标为作用时间0h、2h、4h、6h、12h，纵坐标为细胞周期各时期（G1，S,G2/M期）相对于对照组各时期的比例。
图4Annexin V-FITC/PI双染法检测2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮诱导MDA-MB-231乳腺癌细胞发生细胞凋亡现象。
其中，所用的化合物浓度为2.0μM，横坐标为作用时间6h、12h、24h、48h，纵坐标为凋亡细胞在被测细胞群中的比例。
图5BALB/C小鼠尾静脉注射化合物2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮后14天的体重变化情况。
其中，横坐标为给药后的时间（天），纵坐标为小鼠体重（克）。
图6BALB/C小鼠灌胃给药化合物2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮后14天的体重变化情况。
其中，横坐标为给药后的时间（天），纵坐标为小鼠体重（克）。
图7在裸鼠MDA-MB-231乳腺癌肿瘤模型中评价化合物2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮抑制肿瘤生长的药效。
其中，横坐标为第一次给药后时间（天），纵坐标为肿瘤体积（立方毫米）。
具体实施方式
合成化合物及分析表征所使用的仪器：傅里叶红外光谱，Nicolet 380FTIR；LC/MS，Waters 2795(Waters2996PDA检测器/MicromassZQ质量检测器，C18柱，2.0μm×50mm)；NMR谱：Bruker 400MHz NMR光谱仪（溶剂MeOD）；计算分子特性：TSAR软件Accelrys（SanDiego,CA）以及PipelinePilotSciTegic（SanDiego,CA）。
实施例1
2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮（化合物I）的制备
按HCl:H2O（1：4）的比例配成盐酸溶液。称取4.56g（60mmol）硫氰酸铵溶于10mL盐酸溶液中，加入3.72g（40mmol）苯胺，搅拌条件下加热到85℃，混合物变澄清，反应12h后，TLC监测反应。反应结束后，将混合物冷却到室温，有白色沉淀出现，过滤，沉淀用10％盐酸溶液，水依次洗涤，在红外灯下烘干，得白色针状晶体苯硫脲。
将苯硫脲4.24g,无水乙酸钠9.15g，加入到35mL乙醇中,搅拌条件下，加入氯代乙酸乙酯5.13g，然后在60℃下加热6个小时，TLC检测反应,反应结束后冷却到0℃，出现沉淀。将反应液抽滤,固体用乙醇洗涤，再将沉淀混悬于水中，溶解未反应原料，再次抽滤，用乙醇洗涤。得到产物2-苯亚氨基-1,3-噻唑-4-酮。
称取2-苯亚氨基-1,3-噻唑-4-酮1.7g溶于50mL乙醇中，加入对二甲氨基苯甲醛1.58g，哌啶1.65mL，60℃恒温反应24小时。反应通过TLC监测，反应完毕后冷却到室温，在反应过程中有大量沉淀生成，经过分析表征，沉淀即为终产品。过滤，用乙酸乙酯，乙醇，石油醚依次进行洗涤，得到较纯净化合物2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮。
产物为黄色粉末，ESI-MS：m/z 324.1（M+1）。
上述制备反应式如下：
实施例2
SRB方法测定化合物I对乳腺癌细胞生长半数抑制浓度
在37℃含5%CO2的环境下，用DMEM/10%胎牛血清培养基培养MDA-MB231细胞。收集对数期MDA-MB-231癌细胞接种于96孔板中，孵育24h。加入不同浓度（50、10、1、0.5、0.25、0.1、0.05、0.01μM）的2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮孵育48h后，加入50μL三氯乙酸溶液（30%），4℃固定一小时。甩去溶液，高纯水冲洗五次，晾干后加入100μL磺酰罗丹明B染色30分钟，甩干后用1%醋酸溶液冲洗五次。晾干后加入Tris溶液100μL充分溶解，在酶标仪上540nm波长下测定吸光度。根据吸光度计算存活率，存活率=（实验组吸光度值-加药0h时吸光度值）÷（对照组OD值-加药0h时吸光度值）（以不含细胞的培养液为吸光度测定空白背景）。
实验结果表明2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮作用于MDA-MB-231癌细胞，半数生长抑制浓度GI50为0.4μM（结果见图2）。
实施例3
PI染色流式细胞仪测定化合物I对乳腺癌细胞周期影响
取对数生长期的MDA-MB-231细胞，按20万细胞数3mL培养基体积接种于6cm培养皿内，共接种16个培养皿。24小时后16个培养皿等分为四组。每组的四个培养皿中两个培养皿加入DMSO，两个培养皿加入2.0μM化合物I。四个组别分别孵育2h、4h、6h、12h后，在冰上消化细胞，收集细胞悬液，离心后用PBS洗涤2次。加入70%冰乙醇10毫升混悬，在-20℃过夜。离心细胞悬液，用PBS冲洗2次，细胞团加入500μLPI/5μLRNAaseA避光4℃下染色3小时。以DMSO组为阴性对照用流式细胞仪以标准程序检测细胞周期。结果表明：化合物I能时间依赖的将MDA-MB-231乳腺癌细胞大部分阻滞在G2/M期，阻断癌细胞增值过程（结果见图3）。
实施例4
Annexin V-FITC/PI双染法检测化合物I诱导乳腺癌细胞发生细胞凋亡现象
抗癌药通常通过诱导肿瘤细胞凋亡来发挥其作用。为了初步评价噻唑烷酮类化合物诱导肿瘤细胞凋亡的能力，用Annexin-V/PI染色法和流式细胞术分析噻唑烷酮化合物作用于细胞后对细胞的凋亡诱导情况。
取对数生长期的MDA-MB-231细胞，按20万细胞数3ml培养基体积接种于6cm培养皿内，共接种16个培养皿。，24小时后16个培养皿等分为四组。每组的四个培养皿中两个培养皿加入DMSO，两个培养皿加入2.0μM化合物I。四个组别分别孵育6h、12h、24h、48h。然后在冰上消化细胞，收集细胞悬液，离心后用PBS洗涤2次。向细胞团加入Annexin V buffer 400μL，混悬均匀后加入4μL Annexin V-FITC/4μL PI，避光室温染色10分钟。以DMSO组为阴性对照用流式细胞术分析，结果发现2.0μM化合物I对 MDA-MB-231乳腺癌细胞具有时间依赖性的细胞凋亡诱导作用（结果见图4）。
实施例5
在BALB/C小鼠体内评价化合物I急性毒性
将20g左右的BALB/C小鼠分成八个剂量组，每组3只。分别进行一次性尾静脉注射40、20、10mg/kg的化合物（I）和溶剂，12小时内三次灌胃给予360、180、90mg/kg的化合物（I）和溶剂。在给药后14天内检测小鼠体重、死亡率、行为异常情况。给药后的第14天处死，解剖对心、肝、脾、肺、肾进行精密称重。采血进行血常规和血生化检测，其中血常规检测包括红细胞数目、白细胞数目、血小板数目、血红蛋白浓度等，血生化检测包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、尿素氮和肌酐等。
结果发现：实验过程中无小鼠死亡和行为异常情况，体重没有显著下降，脏器系数正常、血常规血生化指标均在合理范围内。以这些指标评价，认为化合物I对BALB/C小鼠安全（结果见图5、6)。
实施例6
建立MDA-MB-231乳腺癌肿瘤裸鼠模型评价化合物I抑制肿瘤生长的药效
收集对数期MDA-MB-231乳腺癌细胞，调整浓度为500万/100μL轻悬于DMEM培养基中，皮下注射于4周龄BALB/C裸鼠右后背部。监测实体瘤生长情况，用游标卡尺量实体瘤长度，宽度，以（长度×宽度2÷2）估算实体瘤体积。待实体瘤长至500立方毫米时，传代至另一4周龄BALB/C裸鼠右后背部，共传代于20只裸鼠。待新一代实体瘤长至150-200立方毫米时，挑选成瘤理想的16只裸鼠分两组分别尾静脉注射化合物I40mg/kg和溶剂。每隔一天给药一次，总共给药五次。每天检测肿瘤大小，裸鼠体重，死亡率。实体瘤达到2000立方毫米时，出于人道考虑，处死裸鼠。结果显示，与溶剂对照组相比，化合物I显著抑制了肿瘤的生长，抑制率为50%（结果见图7）。
Claims (3)
1.2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在制备抗乳腺癌药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述2-苯亚胺基-5-（4-二甲氨基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮能有效抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231生长的GI50是0.4μM。
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