CN102908596B - 一种治疗脂肪肝的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种用于脂肪肝的药物组合物以及含有该药物组合物的制剂及其制备方法和用途。制成它所含药效组合的原料药的组成为黄芪、鹿茸、大黄、青皮、大枣等19味中药。其主要功效为有益气健脾、温补肾阳、疏肝行气、化湿解毒，对于肝郁脾虚型脂肪肝有显著疗效。本发明即能扶助正气，又可有力祛邪，能够标本兼顾。本发明配伍合理，还起到了增效减毒的作用。

Description

一种治疗脂肪肝的中药组合物

技术领域

本发明涉及一种由黄芪、鹿茸、青皮、川楝子等制成的用于治疗脂肪肝的药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术

脂肪肝是一种慢性综合性病症，目前已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。脂肪肝病程长，若得不到及时治疗，易发展成为肝纤维化和肝硬化。

脂肪肝的发病机制在于脂肪在肝脏内异常代谢。

临床上，西医治疗有三类药物，分别是针对原发病的减肥药物、保肝药物、降脂药物。但上述三类药物存在疗效不确定，部分药物有肝毒性、副作用大等问题。

中医古籍中并无“脂肪肝”之名，就其病因、病机及临床表现，应属于湿热、饮食、情志等因素导致的肝、脾、肾三脏功能失调，湿热痰瘀互结职聚于肝而成病。 

肝主疏泄，调畅一身气机，脾主运化，为气血生化之源，后天之本。所以中医认为，人体对食物的消化吸收和水谷精微的生成、转输有赖于肝的疏泄和脾的运化功能。气可行水摄津，若肝失疏泄，则木不疏土，升降乖戾，水谷精微不能正常运化，致使脂浊痰湿内生。

肾为先天之本，肾阳温煦各脏阳气并推动全身气机的正常运行，使得各脏腑功能调和，血液循行及水液代谢正常。故久病多虚，易损及肾脏。

总的来看，本病的发病机制是肝郁脾虚。因肝脾失调，导致痰湿瘀滞郁结,留滞肝脏，而形成脂肪肝。在病理演变过程中，又致使肾中精气受损。

    脂肪肝本虚标实，本虚以脾肾为主，标实与气滞、痰湿、血瘀有关。本发明能疏肝理气、益气健脾、温补肾阳、化湿解毒，起到扶正祛邪，标本兼治，综合治理肝脾肾三脏的作用。

发明内容

为满足临床需要，更好地治疗脂肪肝，提高人民健康水平，本发明提供了一种新药物组合物。

本发明的技术目的是通过如下方案实现的：

按照重要组分计算，制成本发明的中药组合物由以下原料组成：黄芪4-5、鹿茸粉23-26、硫磺3-4、鹿角霜2-3、干姜4-6、核桃仁45-55、石膏13-15、铜绿2-3、大黄3-4、青皮4-6、大枣48-52、绿矾2-3、川楝子8-12、黄芩3-4、甘草4-6、薄荷15-22、冰片2-3、玄参2-4。

黄芪是豆科植物Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. var. mongholicus(Bge.) Hsiao和蒙古黄芪膜荚黄芪Astragalus membranaceus (Fisch) Bge.的干燥根。是一味常用中药，味甘，性微温。有补气升阳、固表止汗、托毒排脓、利水消肿、敛疮生肌的功效。药理研究表明，黄芪能提高免疫球蛋白、促进抗体产生，对B、T淋巴细胞免疫功能均有明显增强作用。黄芪多糖的免疫调节能力可通过多项免疫因素进行调节。黄芪中的微量元素硒，能提高谷胱甘肽过氧化物酶活性，激活解毒酶系，起到保护肝细胞的作用。黄芪可通过保护肝脏细胞粗面内质网，而增加细胞内rRNA和mRNA的含量，抑制核糖核酸酶活性，从而改善肝脏功能。黄芪还可以改善脂肪代谢，通过增加脂蛋白脂酶和卵磷脂胆固醇酰基转移酶的逆转运，并通过上调肝细胞表面LDL受体表达加速胆固醇从循环中消除，而发挥出有效降脂作用。

木香是菊科植物云木香Aucklandia lappa Decne. 的干燥根。是一味常见中药，味辛、苦，性温。有行气止痛、调中导滞的功效。药理研究表明，木香水提液、挥发油和总生物碱对小鼠离体小肠先有轻度兴奋作用，随后紧张性与节律性明显降低。对乙酰胆碱、组胺与氯化钡所致肠肌痉挛有对抗作用。小剂量煎剂对离体小肠的作用无一定规律性，大剂量则呈抑制作用。挥发油亦可抑制离体兔小肠运动，使其节律变慢，收缩不规则。去内酯挥发油、总内酯以及木香内酯、二氢木香内酯挥发油与二氢木香内酯作用较强。土木香内酯可作为利胆药使用。

川楝子是楝科植物川楝Melia toosendan Sieb. et Zucc.的干燥成熟果实。味苦，性寒；有小毒。有舒肝行气止痛的功效。药理研究表明，川楝子有松弛奥狄括约肌、收缩胆囊、促进胆汁排泄的作用。

青皮是芸香科植物橘Citrus reticulata Blanco的干燥幼果或未成熟果实的果皮。味苦、辛，性温。有疏肝破气、消积化滞的功效。药理研究表明，青皮注射液能降低离体豚鼠胆囊的紧张性收缩，有显著的解痉作用。

鹿茸是鹿科动物梅花鹿Cervus nippon和马鹿C. Elaphus的雄鹿未骨化的嫩角。味甘、咸，性温。有壮肾阳，补精髓，强筋骨，调冲任，托疮毒的功效。药理研究表明，鹿茸提取物既能增加血浆睾酮浓度，又能使促黄体生成素(LH)浓度增加。因此，鹿茸对青春期的性功能障碍，壮老年期的前列腺萎缩症的治疗均有效；对治疗女性更年期障碍效果良好。鹿茸精具有较强的抗疲劳作用，能增强耐寒能力，加速创伤愈合和刺激肾上腺皮质功能。用鹿茸酊作皮下注射，几天后即见前列腺、精囊重量增加，有性激素样作用。它能兴奋离体肠管及子宫，增强肾脏的利尿功能。鹿茸可使血液中血红蛋白增加。鹿茸精具有较强的抗疲劳作用，能增强耐寒能力，加速创伤愈合和刺激肾上腺皮质功能。鹿茸多糖能增强、调节免疫功能。

此外，干姜和大枣协助黄芪，加强益气健脾的作用；玄参和核桃仁协助鹿茸，增加益补肝肾的作用；生石膏、大黄和黄芩作为佐药，有清热解毒的作用；铜绿、绿矾和硫磺作为佐药，有解毒的作用；薄荷和冰片作为使药，芳香化湿，起到疏解的作用；甘草调和诸药。

药理实验证明，本发明药物组合物对四氯化碳联合高脂饮食所致大鼠肝郁脾虚模型有恢复作用，有降低全血粘度、血浆粘度、红细胞聚集度的作用，能显著改善瘀血状态；可增加神经递质的含量，起到疏肝解郁的作用；明显改善大鼠免疫力下降的作用。本发明能降低对大鼠非酒精性脂肪肝模型和小鼠的乙硫氨酸致脂肪肝模型血清中甘油三脂、总胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平。

优选的，所述中药组合物按重量份所述原料为：黄芪5、鹿茸粉25、硫磺3、鹿角霜3、干姜5、核桃仁50、石膏15、铜绿3、大黄3、青皮5、大枣50、绿矾3、川楝子10、黄芩3、甘草5、薄荷20、冰片3、玄参3、木香2。

    以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，但各组分之间重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可相应调整组成的比例，增加或者减小不超过100%。

本发明药物组合物可以制成任何一种临床上或药学上可接受的制剂，优选为口服制剂，以口服给药等方式施用于相关疾病的患者。

用于口服给药时，可将其制成常规的固体制剂，包括胶囊剂和丸剂。

片剂是指药物细粉或药物提取物与适宜的辅料混匀压制而成的片状固体制剂；片剂以口服普通片为主，此外还有舌下片、口腔贴片、咀嚼片、泡腾片、可溶片、含片、分散片、肠溶片、控释片、缓释片等。

胶囊剂是指药物细粉或药物提取物，或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂；胶囊剂根据其释放特性和溶解性质，分为硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、控释胶囊和缓释胶囊等。

丸剂是指药物细粉或药物提取物与适宜的辅料均匀混合，以适当的方法制成的固体制剂；丸剂包括水密丸、滴丸、浓缩丸和微丸等。

本发明药物组合物的制剂可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要时可适当添加各种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域中常规的增溶剂、抗氧剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、乳化剂、填充剂、抑菌剂等

本发明药物组合物在制成口服制剂时，可以加入适当的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化素、甘露醇等；崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羧丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明进一步要求保护本发明药物组合物在制备治疗脂肪肝方面疾病的药物中的应用。本发明药物组合物有疏肝行气、益气健脾、温补肾阳、芳香化湿、清热解毒的作用，可用于脂肪肝的治疗。

本发明的有益效果：

    本发明提供了一种用于治疗脂肪肝的中药组合物，能够改善瘀血症状，增加神经递质的含量，提高免疫力。本发明还能降脂及改善肝功能。多组分合并用药在治疗脂肪肝方面标本兼治，扶正祛邪，治疗效果明显、确切。

具体实施方式：

以下结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细描述。应当说明，具体实施例仅用于说明本发明技术方案而非限制，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

本发明所描述的中药组合物由黄芪、鹿茸、大黄、青皮、大枣等19味中药组成，其为本发明的基本方，可根据临床表现适当服用，适于治疗脂肪肝，有疏肝行气、益气健脾、温补肾阳、芳香化湿、清热解毒的功效，可用于治疗脂肪肝。

以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些实验例为本发明药物组合物的药效学实验。药物组合物以下简称CYW组合物。

四、考察本发明的中药组合物的药效

模型一、肝郁脾虚型模型（高脂饲料饲喂与CCl ₄ 注射联合造模法）

造模方法：

选用Wistar大鼠，体重160～200g，雌雄各半。给大鼠饲喂高脂饲料（84%玉米粉+15.5%猪油+0.15%胆固醇），每日皮下注射50%CCl₄的蓖麻油溶液0.5 ml/100 g体重，连续12天，从第13d起每周2次，连续4周，共8次。造模时间共40d。动物出现便溏、纳呆、少动、毛皮枯涩、消瘦为主的肝郁脾虚证候。

实验例1  组合物CYW对肝郁脾虚证模型大鼠血液流变学的影响

选取Wistar大鼠50只，雌雄各半，体重160~200g，每组10只，共5组，分别设置为正常对照组、模型对照组、CYW高剂量组、CYW中剂量组、CYW低剂量组，每组10只。除正常对照组外，采用饮食偏嗜法与CCl₄注射结合造模法。正常对照组和模型对照组灌服等容量生理盐水10ml/kg体重；给药组分别灌服0.67、0.33、0.17g生药/(kg·d)高、中、低三个剂量组，相当于成人日用药量的20、l0、5倍，给药容积与正常对照组相同，每日一次，连续28日。从造模第20天起给药，自给药第22天起饲喂普通饲料，饲喂普通饲料一周后，通过全自动血流变测试分析仪，检测的血液流变学各项指标，结果见表1。

表1  组合物CYW对肝郁脾虚模型大鼠血液流变学的影响（_ x±s,n=10）

模型对照组相较与正常对照组，全血粘度、血浆粘度和血细胞压积均明显增高（P<），说明肝郁脾虚型大鼠血液流变学产生了血瘀证的改变。给药组较于模型组对血液流变学各项指标均有不同程度改善，说明药物具有降低全血粘度、血浆粘度和血细胞压积，改善瘀血状态的作用。

实验例2  组合物CYW对肝郁脾虚证模型大鼠神经递质的影响

选取Wistar大鼠50只，雌雄各半，体重160~200g，每组10只，共5组，分别设置为正常对照组、模型对照组、CYW高剂量组、CYW中剂量组、CYW低剂量组，每组10只。除正常对照组外，采用饮食偏嗜法与CCl₄注射结合造模法。正常对照组和模型对照组灌服等容量生理盐水10ml/kg；给药组分别灌服0.67、0.33、0.17g生药/(kg·d)高、中、低三个剂量组，相当于成人日用药量的20、l0、5倍，给药容积与正常对照组相同，每日一次，连续28日，从造模第20天起给药，自给药第22天起饲喂普通饲料，饲喂普通饲料一周，最后一天灌胃后1小时，取全脑，匀浆，用检测试剂盒检测大鼠的脑内去甲肾上腺素（NA）和多巴胺（DA）的含量，见表2。

表2 组合物CYW对肝郁脾虚模型大鼠脑内神经递质的影响（_ x±s,n=10）

模型对照组相较与正常对照组，脑组织中NA、DA均明显降低，说明肝郁脾虚型大鼠脑组织单胺类神经递质代谢紊乱。给药组较于模型组对单胺类神经递质均有不同程度改善，说明药物具有提高NA和DA的含量的作用。

实验例3  组合物CYW对肝郁脾虚证模型大鼠免疫力的影响

选取Wistar大鼠50只，雌雄各半，体重160~200g，每组10只，共5组，分别设置为正常对照组、模型对照组、CYW高剂量组、CYW中剂量组、CYW低剂量组，每组10只。除正常对照组外，采用饮食偏嗜法与CCl₄注射结合造模法。正常对照组和模型对照组灌服等容量生理盐水10ml/kg；给药组分别灌服0.67、0.33、0.17g生药/(kg·d)高、中、低三个剂量组，相当于成人日用药量的20、l0、5倍，给药容积与正常对照组相同，每日一次，连续28日，从造模第20天起给药，自给药第22天起饲喂普通饲料，饲喂普通饲料一周，最后一天灌胃后1小时，用ELISA检测试剂盒测出血浆中白细胞介素Ⅱ和T细胞转化率，见表3。

表3 组合物CYW对肝郁脾虚模型大鼠免疫力的影响（_ x±s,n=10）

模型对照组相较与正常对照组，白细胞介素Ⅱ、脾脏T淋巴细胞增殖率均明显降低，说明肝郁脾虚型大鼠免疫功能下降。给药组较于模型组对白细胞介素Ⅱ、脾脏T淋巴细胞增殖率均有不同程度改善，说明药物具有提高大鼠免疫功能的作用。

模型二、脂肪肝模型（乙硫氨酸造模法）

造模方法：

选用KM小鼠，雌雄各半，体重18～22g。禁食8h后，灌胃给予小鼠乙硫氨酸250mg/kg ，灌胃容积20ml/kg。

实验例4  组合物CYW对脂肪肝模型一小鼠血清中脂代谢的影响

选取KM小鼠50只，分为5个组，分别设置为正常对照组、模型对照组、CYW高剂量组、CYW中剂量组、CYW低剂量组，每组10只，除正常对照组灌胃等容积生理盐水外，其余采用乙硫氨酸造模法。正常对照组和模型对照组灌服等容量生理盐水10ml/kg；给药组分别灌服0.67、0.33、0.17g生药/(kg·d)高、中、低三个剂量组，相当于成人日用药量的20、l0、5倍，给药容积与正常对照组相同，每日一次，连续21日。最后一天灌胃后8小时禁食不禁水造模，造模后24h摘眼球取血，制备血清，使用全自动生化分析仪测出的甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）含量，见表4。

表4 组合物CYW对脂肪肝模型一小鼠血清中脂质的影响（_ x±s,n=10）

模型对照组相较与正常对照组，血清中TG、TC和LDL均明显升高，HDL明显降低，说明乙硫氨酸致小鼠脂肪肝模型中，血清中脂肪代谢紊乱。给药组较于模型组对血清中脂质均有不同程度改善，说明药物具有减少血清中TG、TC的含量，减少脂肪在肝脏中的堆积，起到保护小鼠肝脏的作用。

实验例5  组合物CYW对脂肪肝模型一小鼠血清中酶代谢的影响

选取KM小鼠50只，分为5个组，分别设置为正常对照组、模型对照组、CYW高剂量组、CYW中剂量组、CYW低剂量组，每组10只，除正常对照组灌胃等容积生理盐水外，其余采用乙硫氨酸造模法。造模成功后，正常对照组和模型对照组灌服等容量生理盐水10ml/kg；给药组分别灌服0.67、0.33、0.17g生药/(kg·d)高、中、低三个剂量组，相当于成人日用药量的20、l0、5倍，给药容积与正常对照组相同，每日一次，连续21日。最后一天灌胃后8小时禁食不禁水造模，造模后24h摘眼球取血，制备血清，使用全自动生化分析仪测出的谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）含量，见表5。

表5 组合物CYW对脂肪肝模型一小鼠肝功能的影响（_ x±s,n=10）

模型对照组相较与正常对照组，血清中ALT和AST均明显升高，说明乙硫氨酸致小鼠脂肪肝模型中，小鼠出现肝功能异常。给药组较于模型组对肝功能均有不同程度改善，说明药物具有降低血清中ALT和AST的作用，起到保护小鼠肝功能的作用。

模型三、脂肪肝模型（高脂饮食种造模法）

造模方法：

选用Wistar大鼠，体重150~200g,雄性。SD大鼠，给大鼠喂高脂、高胆固醇饲料[玉米粉79.5%、猪油20%、胆固醇0.4%、胆盐0.1%]，持续八周。

实验例6  组合物CYW对脂肪肝模型二大鼠血清中脂代谢的影响

选取Wistar大鼠50只，分为5个组，分别设置为正常对照组、模型对照组、CYW高剂量组、CYW中剂量组、CYW低剂量组，每组10只，除正常对照组灌胃等容积生理盐水外，其余采用高脂饮食造模法。饲喂高脂饮食第五周起，正常对照组和模型对照组灌服等容量生理盐水10ml/kg；给药组分别灌服0.67、0.33、0.17g生药/(kg·d)高、中、低三个剂量组，相当于成人日用药量的20、l0、5倍，给药容积与正常对照组相同。每日一次，连续21日。最后一天灌胃后1小时，取血，使用全自动生化分析仪测出的甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）含量，见表6。

表6 组合物CYW对脂肪肝模型一大鼠血清中脂质的影响（_ x±s,n=10）

模型对照组相较与正常对照组，血清中TG、TC和LDL均明显升高，HDL明显降低，说明高脂饮食致大鼠脂肪肝模型中，血清中脂肪代谢紊乱。给药组较于模型组对血清中脂质均有不同程度改善，说明药物具有减少血清中TG、TC的含量，减少脂肪在肝脏中的堆积，起到保护大鼠肝脏的作用。

实验例7  组合物CYW对脂肪肝模型二大鼠肝功能的影响

选取Wistar大鼠50只，分为5个组，分别设置为正常对照组、模型对照组、CYW高剂量组、CYW中剂量组、CYW低剂量组，每组10只，除正常对照组灌胃等容积生理盐水外，其余采用高脂饮食造模法。造模成功后，正常对照组和模型对照组灌服等容量生理盐水10ml/kg；给药组分别灌服0.67、0.33、0.17g生药/(kg·d)高、中、低三个剂量组，相当于成人日用药量的20、l0、5倍，给药容积与正常对照组相同。每日一次，连续21日。最后一天灌胃后1小时，取血，使用全自动生化分析仪测出的谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）含量，见表7。

表7 组合物CYW对脂肪肝模型二大鼠肝功能的影响（_ x±s,n=10）

模型对照组相较与正常对照组，血清中ALT和AST均明显升高，说明高脂饮食致大鼠脂肪肝模型中，大鼠出现肝功能异常。给药组较于模型组对肝功能均有不同程度改善，说明药物具有降低血清中ALT和AST的作用，起到保护大鼠肝功能的作用。

总结：

从以上实验结果可以看出，本专利组合物既能对肝郁脾虚型模型有改善血液流变学，恢复脑组织中单胺类神经递质的代谢以及提高免疫力的作用，有疏肝理气，活血化瘀，益气健脾的功效；对乙硫氨酸致脂肪肝模型、高脂饮食致脂肪肝模型均有改善血清中脂质含量以及保护肝功能的作用。本组合物对于脂肪肝可以标本兼顾，在扶助正气的同时，又有力祛邪。本发明配伍合理，还起到了增效减毒的作用，比同类药物有更好的针对性和较高的安全性。

Claims (1)

1.一种药物组合物在制备治疗脂肪肝药物中的应用，其特征在于，按照重量组份计算，该药物组合物由以下原料组成：

黄芪4-5、鹿茸粉23-26、硫磺3-4、鹿角霜2-3、干姜4-6、

核桃仁45-55、石膏13-15、铜绿2-3、大黄3-4、青皮4-6、

大枣48-52、绿矾2-3、川楝子8-12、黄芩3-4、甘草4-6、

薄荷15-22、冰片2-3和玄参2-4。