CN102908496B - 一种治疗帕金森病的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗帕金森病的中药组合物，它主要是由以下重量份的原料药制成：、知母8-16份、当归6-12份、白芍药12-18份、钩藤30-40份、黄芪12-18份。该中药组合物还可以进一步包括下列重量份的原料药：升麻6-12份、黄芩12-18份、虎杖12-18份、海螵蛸6-12份。其优点在于：上述两种中药组合物治疗帕金森病疗效确切，治疗效果优于现有技术中的平颤汤和止颤汤；尤其第一种中药组合物，其还具备药味数少、制备工艺简单、成本低廉的优点；上述药物均由纯中药制成，无毒副作用，易于被患者接受。

Description

一种治疗帕金森病的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种治疗帕金森病的中药组合物及其应用，具体地说，是以中草药为原料制备的中成药。

背景技术

帕金森病又称帕金森综合征，是中老年的一种多发病。60岁以上人口的患病率达1%，该病是一种慢性疾病，疾病晚期可发展至全身僵直，不能起床，健康状况与日俱下，最后常死于各种并发症。虽然随着近20多年来神经生理学和神经病理学技术的进步，发明了细胞刀、深部电极埋藏、脑内移植和基因治疗等新疗法，但药物治疗仍是主要手段。其中西药中疗效较肯定的是左旋多巴，70%-80%的病人可立竿见影，但长期使用左旋多巴，其疗效会逐渐下降，可出现异动症、剂末现象和“开关”现象等严重副反应，并且增加脑内自由基，可能对多巴胺神经元产生毒性作用。

帕金森病属祖国医学“颤病”范畴，高年久病，气血盈少亏多，遂失却濡养，筋脉失荣而虚风内动，发为震颤。近年来中医药治疗该病显示出其独特的优势，不仅可提高临床疗效，还可延缓病程的进展。

中国期刊《中医药研究》，2000年4月，第16卷第2期，刊出的论文“平颤汤对帕金森病模型动物行为和脑内多巴胺含量的影响”，公开了一种由炙黄芪30g、白芍药30g、钩藤（后下）15g、益母草30g、制大黄30g、升麻10g组成的中药组合物治疗帕金森病，结果证实平颤汤对6-OHDA造模的大鼠旋转行为无影响，也不能增加其纹状体多巴胺含量；平颤汤144g/kg连续灌胃3d，有较明显的抗震颤作用，提示平颤汤未有兴奋脑内多巴胺受体功能的作用，也不能增加神经递质的含量，但有一定的对抗震颤作用。

中国期刊《中医药导报》，2010年3月，第16卷第3期，刊出的论文“止颤汤联合西药治疗帕金森病的临床研究”，公开了止颤汤药物组成：知母9g、白芍药30g、钩藤18g、黄芪20g、丹参20g、升麻9g、大黄9g，将60例帕金森病病人分成中药止颤汤治疗组（中药组）与西药培高利特（协良行）治疗组（西药组）。两组病人药物治疗3个月后，采用帕金森病统一评分量表（UPDRS）中的运动检查量表计分，比较治疗前后评分下降程度，评估其治疗效果。结果：中药组治疗后 UPDRS评分下降 4.55分，西药组下降4.49分，两组治疗后UPDRS均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.01），且中药组总有效率为83.33%，优于西药组的53.33%（P<0.05）。观察中无明显不良反应。结论：中药止颤汤治疗帕金森病有较确切的临床疗效。

但是上述两种平颤汤和止颤汤分别是由六味药和七味药组成，药味数较多，增加了药物制备的程序，较为繁琐。因此，研制治疗帕金森病疗效显著且药味数较少的中药组合物是十分必要的。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗帕金森病的中药组合物。

本发明的再一的目的是，提供一种上述药物的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗帕金森病的中药组合物，它主要是由以下重量份的原料药制成：知母8-16份、当归6-12份、白芍药12-18份、钩藤30-40份、黄芪12-18份；

优选的，所述的中药组合物主要是由以下重量份的原料药制成：知母10-14份、当归8-10份、白芍药13-17份、钩藤32-38份、黄芪13-17份；

更优选的，所述的中药组合物主要是由以下重量份的原料药制成：知母12份、当归9份、白芍药15份、钩藤36份、黄芪15份。

所述的中药组合物还可进一步包括下列重量份的原料药：升麻6-12份、黄芩12-18份、虎杖12-18份、海螵蛸6-12份；

优选的，所述的中药组合物还可进一步包括下列重量份的原料药：升麻8-10份、黄芩13-17份、虎杖13-17份、海螵蛸8-10份；

更优选的，所述的中药组合物还可进一步包括下列重量份的原料药：升麻9份、黄芩15份、虎杖15份、海螵蛸9份。

所述的中药组合物的药剂是片剂、胶囊剂、颗粒、口服液、合剂或糖浆剂。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的中药组合物在制备治疗帕金森病药物中的应用。

需要说明的是，所述的海螵蛸是乌贼科动物无针乌贼Sepiella maindroni de Rochebrune 或金乌贼Sepia esculenta Hoyle 的干燥内壳。

本发明优点在于：

1、本发明中药组合物一和中药组合物二治疗帕金森病疗效确切，优于现有技术中的平颤汤和止颤汤；

2、本发明中药组合物一药味数少（仅五味药），制备工艺更加简单，成本更低廉；

3、本发明中药组合物一和中药组合物二均由纯中药制成，无毒副作用，易于被患者接受。

具体实施方式

下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

实施例1  治疗帕金森病的中药组合物一的制备（一）

知母18份、当归6份、白芍药18份、钩藤30份、黄芪18份，常规方法煎煮。

实施例2  治疗帕金森病的中药组合物一的制备（二）

知母16份、当归12份、白芍药12份、钩藤40份、黄芪12份，常规方法煎煮。

实施例3  治疗帕金森病的中药组合物一的制备（三）

知母10份、当归8份、白芍药17份、钩藤32份、黄芪17份，常规方法煎煮。

实施例4  治疗帕金森病的中药组合物一的制备（四）

知母14份、当归10份、白芍药13份、钩藤38份、黄芪13份，常规方法煎煮。

实施例5  治疗帕金森病的中药组合物一的制备（五）

知母8份、当归6份、白芍药12份、钩藤40份、黄芪18份，常规方法煎煮。

实施例6  治疗帕金森病的中药组合物一的制备（六）

知母8份、当归12份、白芍药12份、钩藤30份、黄芪12份，常规方法煎煮。

实施例7  治疗帕金森病的中药组合物一的制备（七）

知母10份、当归8份、白芍药17份、钩藤38份、黄芪17份，常规方法煎煮。

实施例8  治疗帕金森病的中药组合物一的制备（八）

知母12份、当归9份、白芍药15份、钩藤36份、黄芪15份，常规方法煎煮。

实施例9  治疗帕金森病的中药组合物二的制备（一）

知母18份、当归6份、白芍药18份、钩藤30份、黄芪18份、升麻6份、黄芩18份、虎杖12份、海螵蛸12份，常规方法煎煮。

实施例10  治疗帕金森病的中药组合物二的制备（二）

知母16份、当归12份、白芍药12份、钩藤40份、黄芪12份、升麻12份、黄芩12份、虎杖18份、海螵蛸6份，常规方法煎煮。

实施例11  治疗帕金森病的中药组合物二的制备（三）

知母10份、当归8份、白芍药17份、钩藤32份、黄芪17份、升麻8份、黄芩17份、虎杖13份、海螵蛸10份，常规方法煎煮。

实施例12  治疗帕金森病的中药组合物二的制备（四）

知母14份、当归10份、白芍药13份、钩藤38份、黄芪13份、升麻10份、黄芩13份、虎杖17份、海螵蛸8份，常规方法煎煮。

实施例13  治疗帕金森病的中药组合物二的制备（五）

知母8份、当归6份、白芍药12份、钩藤40份、黄芪18份、升麻6份、黄芩12份、虎杖18份、海螵蛸12份，常规方法煎煮。

实施例14  治疗帕金森病的中药组合物二的制备（六）

知母8份、当归12份、白芍药12份、钩藤30份、黄芪12份、升麻12份、黄芩18份、虎杖18份、海螵蛸6份，常规方法煎煮。

实施例15  治疗帕金森病的中药组合物二的制备（七）

知母10份、当归8份、白芍药17份、钩藤38份、黄芪17份、升麻10份、黄芩17份、虎杖13份、海螵蛸8份，常规方法煎煮。

实施例16  治疗帕金森病的中药组合物二的制备（八）

知母12份、当归9份、白芍药15份、钩藤36份、黄芪15份、升麻9份、黄芩15份、虎杖15份、海螵蛸9份，常规方法煎煮。

需要说明的是，实施例1-16所述的常规方法煎煮是中药汤剂常规的制作方法，即将所述的原料药加水煎煮成汤剂。

实施例17  治疗帕金森病的中药组合物片剂/胶囊的制备

取实施例1-16任一所述的中药组合物，加9-11倍量水，煎煮2-3.5小时，滤出药汁。再加9倍量水，煎煮2.5小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液3倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。

实施例18  治疗帕金森病的中药组合物颗粒的制备

取实施例1-16任一所述的中药组合物，加8-10倍量水，煎煮3小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮2.5小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制粒，干燥，整粒，得20g颗粒，分装10g/袋。

实施例19  治疗帕金森病的中药组合物合剂/口服液/糖浆剂的制备

取实施例1-16任一所述的中药组合物，加8-11倍量水，煎煮3小时，滤出药汁。再加8倍量水，煎煮3小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液3.5倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制成合剂、口服液或糖浆剂。

实施例20  本发明的治疗帕金森病中药组合物的动物实验

1 实验材料

1.1 药物与试剂

本发明中药组合物一制备：按照实施例8所述的重量份秤取各原料药，煎煮浓缩至每毫升含生药4.5g；

本发明中药组合物二制备：按照实施例16所述的重量份秤取各原料药，煎煮浓缩至每毫升含生药4.5g；

平颤汤制备：炙黄芪30g，白芍药30g，钩藤（后下）15g，益母草30g，制大黄30g，升麻10g，水煎，浓缩成400ml，每毫升含生药4.5g；

主要试剂：6-OHDA（6-hydroxydopam ine），多巴胺（DA）均购自 Sigma公司。

1.2 动物

健康成年的SD大鼠（中科院上海实验动物中心），合格证号：005；昆明种小白鼠（上海中医药大学实验动物中心提供）。

1.3 主要仪器

立体定位仪（江湾），微量进样器（W-4），高效液相色谱仪系列（Waters公司），高速离心机（suprafuge22），增力电动搅拌机JB50-B（上海标本模型厂制造）。

2 方法与结果

2.1 各中药对PD模型大鼠旋转行为的影响和对脑内多巴胺的影响

2.1.1 动物造模

大鼠用1%戊巴比妥钠（0.5ml，100g体重）腹腔注射麻醉后，固定于立体定向仪上，用6-OHDA定向损毁大鼠单侧黑质（SNC，A9）DA神经元，使纹状体的突触DA受体超敏，1-4周后，腹腔注射阿朴吗啡（apomorphine，APO）激发损侧DA受体兴奋，引起大鼠向对侧旋转，其速度大于5次/min的大鼠用于给药试验。

2.1.2 试验方案

取造模成功的大鼠71只和正常大鼠16只，分二批试验。

第1批造模大鼠31只、正常大鼠7只，体重280g-340g，造模大鼠随机分治疗组一8只、治疗组二8只、中药对照组7只、生理盐水（NS）组8只，正常大鼠入正常对照组，7只。治疗组一每天用本发明中药组合物一制备的汤剂1.6ml/100g灌胃，第4d、8d、11d于灌胃后60min-90min进行旋转试验；然后再给予APO（0.2mg/kg，ip），记录30min内旋转数，以与治疗前比较。治疗组二每天用本发明中药组合物二制备的汤剂1.6ml/100g灌胃，剂量和方法同治疗组一。中药对照组每天用平颤汤1.6ml/100g灌胃，剂量和方法同治疗组一。NS组及正常对照组用生理盐水灌胃，剂量和方法同治疗组一。

第2批造模大鼠40只、正常大鼠9只，体重180g-250g，造模大鼠随机分治疗组一10只、治疗组二10只、中药对照组9只、生理盐水（NS）组11只，正常大鼠入正常对照组，9只。治疗组一给本发明中药组合物一制备的汤剂，治疗组二给本发明中药组合物二制备的汤剂，中药对照组给平颤汤，NS组及正常对照组给生理盐水，剂量同前，共10d，第10d观察各组被APO诱发的旋转行为，方法同前。然后断头取脑，摘除鼠脑纹状体，置液氮中冷冻后，放于－70℃保存，以供测定多巴胺。

2.1.3 统计学方法

采用配对t检验。

2.1.4 结果

第1批造模大鼠给予本发明中药组合物一、本发明中药组合物二、平颤汤治疗11d内，均未出现旋转行为。注射APO诱发的旋转圈数见表1，其中治疗组一给药前后有明显差异（P<0.05），治疗组二给药前后也有明显差异（P<0.05），但是中药对照组和NS组给药前后均无明显差异（P>0.05），治疗组一与中药对照组、NS组治疗后比较均有明显差异（P<0.05），治疗组二与中药对照组、NS组治疗后比较均有明显差异（P<0.05），治疗组一与治疗组二治疗后比较无明显差异（P>0.05）。

表1  各中药对APO诱发的第 1批PD大鼠旋转行为的影响

（单位：旋转次数/30min）

第2批造模大鼠每天灌胃后观察，各组均未发现有明显的旋转行为。10d后，用APO诱发的大鼠旋转圈数见表2，其中治疗组一给药前后有明显差异（P<0.05），治疗组二给药前后也有明显差异（P<0.05），但是中药对照组和NS组给药前后均无明显差异（P>0.05），治疗组一与中药对照组、NS组治疗后比较均有明显差异（P<0.05），治疗组二与中药对照组、NS组治疗后比较均有明显差异（P<0.05），治疗组一与治疗组二治疗后比较无明显差异（P>0.05）。

表2　各中药对APO诱发的第2批PD大鼠旋转行为的影响

（单位：旋转次数/30min）

各组中药对PD大鼠纹状体多巴胺的影响见表3。从表3中可见NS组6-OHDA损伤侧纹状体多巴胺含量明显减少，不到健侧的1%；中药对照组的平颤汤灌胃10d后损伤侧纹状体多巴胺含量仍不到健侧的1%；治疗组一治疗10d后损伤侧纹状体多巴胺含量达到健侧的6.97%；治疗组一治疗10d后损伤侧纹状体多巴胺含量达到健侧的7.82%。

表3　各中药对PD大鼠纹状体多巴胺的影响

注：*损伤侧与健侧相比较P<0.001。

2.2 各中药对氧化震颤素引起小鼠震颤行为的作用

2.2.1 方法

取小鼠100只，随机分为10组，分别用本发明中药组合物一制备的汤剂每天36g/kg、72g/kg和144g/kg灌胃、本发明中药组合物二制备的汤剂每天36g/kg、72g/kg和144g/kg灌胃、对照中药（平颤汤）每天36g/kg、72g/kg和144g/kg灌胃、NS组用NS每天灌胃，每天2次，连续3d和7d，在末次给药30min后，给氧化震颤素0.2mg/kg腹腔注射，观察小鼠在10min内的震颤行为。评分标准：不震颤0分，轻度震颤1分，中度震颤2分，明显震颤3分。统计学方法采用方差分析。

2.2.2 结果

各中药对氧化震颤素引起的小鼠震颤行为的阻滞作用其结果参见表4。从表中可以看出，平颤汤144g/kg组连续灌胃3d与NS组比较有明显的抗震颤作用；中药组合物一144g/kg组连续灌胃3d与NS组比较有明显的抗震颤作用，且与平颤汤144g/kg组无显著差异；中药组合物二144g/kg组连续灌胃3d与NS组比较有明显的抗震颤作用，且与平颤汤144g/kg组和中药组合物一144g/kg组相比具有显著性差异。

平颤汤144g/kg组连续灌胃7d与NS组比较无明显的抗震颤作用；中药组合物一144g/kg组连续灌胃7d与NS组比较有明显的抗震颤作用，且与平颤汤144g/kg组也有显著差异；中药组合物二144g/kg组连续灌胃7d与NS组比较有明显的抗震颤作用，且与平颤汤144g/kg组和中药组合物一144g/kg组相比具有显著性差异。

表4　各中药对氧化震颤素引起的小鼠震颤行为的阻滞作用

注：与NS组比较，*P<0.05；与平颤汤144g/kg组比较，** P<0.05。

综上所述，本发明中药组合物一和中药组合物二均可减少造模大鼠的旋转次数，对其纹状体多巴胺含量有少量的提高，优于对照中药平颤汤，且本发明中药组合物一和中药组合物二的抗震颤作用也更为显著。

实施例21  本发明的治疗帕金森病中药组合物的临床实验

1 资料与方法

1.1 临床资料

全部临床观察病例90例。

其中治疗组一30例，为2003年6月-2005年11月上海市中医医院神经科门诊病人，用实施例8的汤剂治疗（知母12g、当归9g、白芍药15g、钩藤36份、黄芪15g），男女之比3∶2，年龄67.5岁±8.9岁；40岁-60岁5例，61岁-70岁16例，71岁-85岁9例；中医辨证为气血亏虚12例，阴虚阳亢10例，痰热动风3例，血瘀动风5例；Hoehn Yahr分级为2.38±0.67。

治疗组二30例，来自于2004年-2005年上海市中医医院神经科门诊病人，用实施例16的汤剂治疗（知母12g、当归9g、白芍药15g、钩藤36g、黄芪15g、升麻9g、黄芩15g、虎杖15g、海螵蛸9g），男女之比 1∶1，年龄69.3岁±10.5岁；40岁-60岁8例，61岁-70岁9例，71-85岁13例；中医辨证为气血亏虚10例，阴虚阳亢12例，痰热动风5例，血瘀动风3例；Hoehn Yahr分级为2.49±1.50。

对照组30例，来自于2004年-2005年上海市中医医院神经科门诊病人，用以下原料药制备的汤剂（止颤汤）治疗：知母9g，白芍药30g，钩藤18g，黄芪20g，丹参20g，升麻9g，大黄9g，男女之比 1∶1.3，年龄 68.9岁±9.4岁；40岁-60岁3例，61岁-70岁14例，71岁-85岁13例；中医辨证为气血亏虚10例，阴虚阳亢12例，痰热动风4例，血瘀动风4例；Hoehn Yahr分级为2.35±0.66。

病人治疗前三组一般资料具有可比性。

1.2 排除病例标准

帕金森综合征，家族遗传性帕金森病；帕金森病合并特发性震颤或痴呆，合并有肝、肾、造血系统和内分泌系统等严重原发性疾病、精神病病人；对使用药物过敏者。

1.3 治疗方法

各组中药水煎浓缩为400ml，分两次温服，连续服用3个月为1个疗程。

1.4 观察指标

疗效性观察包括病人的言语及运动功能、神经系统体征、非运动症状观察、帕金森病四大症状等级评分，以及病人及医师的总体评价。安全性观察包括血、尿常规化验，肝、肾功能检查。

1.5 诊断标准

中医诊断标准：参照1991年第三届中华全国中医学会老年医学会脑病学术研讨会制定“中医老年颤证诊断标准和疗效评定标准”（第三届中华全国中医学会老年医学会脑病学术研讨会.中医老年颤证诊断标准和疗效评定标准[J].北京中医学院学报, 1992(4):39）。西医诊断标准：帕金森病及帕金森综合征的诊断标准和鉴别诊断参照全国锥体外系疾病讨论会制定标准。

1.6 疗效评定标准

采用帕金森病统一评分量表（UPDRS）中的运动检查量表计分。每例病人治疗前及治疗3个月后都按UPDRS中的14大症状计分，参考尼莫地平评分方法进行疗效评价。显效：服药后分数减少在原来评分的30%以上；有效：服药后分数减少在原来评分的10%-30%；无效：服药后，分数减少在原来评分的10%以下。

1.7 统计学处理

计数资料用χ²检验；治疗后两样本均数比较用t检验。

2 结果

2.1 各组治疗前后UPDRS评分比较（见表5）

    由表5可以看出，三组中药治疗帕金森病，其治疗前后UPDRS评分均具备显著性差异，说明三种中药治疗帕金森病有效。

表5  三组治疗前后UPDRS评分比较（均数）  分

2.2 三组临床疗效比较（见表6）

    由表6可以看出，治疗组一总有效率与对照组总有效率相比无显著性差异，说明本发明的中药组合物一和对照中药（止颤汤）治疗帕金森病效果相当；治疗组二的总有效与治疗组一以及对照组总有效率相比具有显著性差异（P<0.05），说明本发明的中药组合物二治疗帕金森病效果较中药组合物一和对照中药（止颤汤）好。

表6　三组临床疗效比较   例（%）

注：*P<0.05。

2.3 安全性分析

治疗组一病人服药过程中未见不良反应；治疗组二病人服药过程中未见不良反应；对照组仅1例病人服药后有轻度胃脘不适，其余病人服药过程中未见不良反应。

全部观察病例治疗前后血尿常规、肝肾功能检查均未见明显异常变化。

2.4 研究过程中退出、失访、剔除病例

对照组有2例病人因连续煎药服用不方便而退出。

综上所述，使用本发明的中药组合物一、中药组合物二以及对照中药（止颤汤）治疗前后症情都有改善，疗效确切，本发明中药组合物一与对照中药（止颤汤）临床疗效相当，本发明中药组合物二的临床疗效优于本发明中药组合物一以及对照中药（止颤汤）。而本发明中药组合物一其药味数较少，仅五味药，因而其药物制备上更加简便，成本更低。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种治疗帕金森病的中药组合物，其特征在于，它是由以下重量份的原料药制成：知母8-16份、当归6-12份、白芍药12-18份、钩藤30-40份、黄芪12-18份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，它是由以下重量份的原料药制成：知母10-14份、当归8-10份、白芍药13-17份、钩藤32-38份、黄芪13-17份。

3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，它是由以下重量份的原料药制成：知母12份、当归9份、白芍药15份、钩藤36份、黄芪15份。

4.一种治疗帕金森病的中药组合物，其特征在于，它是由下列重量份的原料药制成：知母8-16份、当归6-12份、白芍药12-18份、钩藤30-40份、黄芪12-18份，升麻6-12份、黄芩12-18份、虎杖12-18份、海螵蛸6-12份。

5.根据权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，它是由下列重量份的原料药制成：知母8-16份、当归6-12份、白芍药12-18份、钩藤30-40份、黄芪12-18份，升麻8-10份、黄芩13-17份、虎杖13-17份、海螵蛸8-10份。

6.根据权利要求5所述的中药组合物，其特征在于，它是由下列重量份的原料药制成：知母8-16份、当归6-12份、白芍药12-18份、钩藤30-40份、黄芪12-18份，升麻9份、黄芩15份、虎杖15份、海螵蛸9份。

7.根据权利要求1-6任一所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物的药剂是片剂、胶囊剂、颗粒、口服液、合剂或糖浆剂。

8.权利要求1-6任一所述的中药组合物在制备治疗帕金森病药物中的应用。