CN102906585A - 用于识别磁性地标出的对象的方法以及相应的设备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于尤其是连续地识别磁性地标出的对象、尤其是生物对象、优选细胞的方法，并且包括步骤：在磁场中移动至少一个磁性地标出的对象，测量通过磁性地标出的对象引起的磁场的局部变化，根据磁场的所测量的局部变化产生尤其是数字化的信号，借助于利用数学函数对所产生的信号的至少一次卷积来处理所产生的信号，分析所处理的信号，其中对信号的分析包括确定信号的极值、尤其是最大值并且将所确定的极值与尤其是预先给定的阈值进行比较，其中在超过所述阈值时对象被认为是已识别。本发明同样涉及相应的设备，传感器设备以及应用。

Description

用于识别磁性地标出的对象的方法以及相应的设备

技术领域

本发明涉及一种用于尤其是连续地识别磁性地标出的对象、尤其是生物对象、优选细胞的方法，相应的传感器装置、相应的设备以及应用。

背景技术

这种方法或设备例如用于标识或者计数具有确定的特征的对象。如果例如在患者的血液中找到确定数量的被标记的细胞，则可以诊断疾病。

为了能够探测细胞，所述细胞例如可以磁性地被标记，使得借助于磁阻传感器元件可以识别磁性地标记的细胞，在该磁阻传感器元件中测量由磁性地标记的细胞引起的外部磁场的变化。

由WO2008/001261已知用于识别磁性粒子的方法以及磁性传感器设备。磁性传感器设备在此包括用于产生磁场的装置、传感器装置和组合装置。用于产生磁场的装置在此如此被构造，使得这些装置可以产生大量不同的磁场配置。磁场配置在此对应于磁性粒子的大量不同的磁性激励状态。

此外由US 2008/0024118A1公开了用于探测至少一个磁性粒子的存在的方法和传感器设备。传感器设备在此包括用于产生磁场的装置和至少一个磁性传感器元件。为了磁性粒子不太紧密地接近至少一个磁性传感器元件而由此使得难以通过传感器元件对磁性粒子进行探测，在至少一个磁性传感器元件和至少一个磁性传感器元件的区域中的磁性粒子之间设置禁止区，所述禁止区具有在1μm和300μm之间的厚度。

发明内容

根据权利要求1的本发明方法、根据权利要求8的本发明传感器装置、根据权利要求10的本发明设备以及根据权利要求11的本发明应用具有优点：磁性地标出的对象、尤其是生物对象、优选细胞尽管在识别这些对象时存在小的信噪比仍能够被简单地和可靠地探测。因为所产生的信号的形状也与外部的参数、例如传感器的特性有关，所以这种外部参数也可以被用于处理所产生的信号，使得磁性地标出的对象的识别仍可以被进一步改善。如果对象被识别出，也就是说，所处理的信号的幅度处于阈值之上，则从所产生的信号的幅度值中还可以获得例如关于细胞的物理特性（例如直径等）的其他信息。此外也可以简单地在分析时仅仅确定所处理的信号的幅度超过阈值，并且从而仅确定对象在传感器区域中的存在。如果多个对象依次经过传感器区域，则可以通过这种方式确定对象的数量。

根据本发明的另一有利的改进方案，磁场基本上垂直于对象的移动方向取向，尤其是其中与对象的移动方向平行地测量由由于磁性地标出的对象造成的磁通密度的变化而引起的磁场变化。在此情况下优点是，从而用于识别对象的传感器的灵敏度尽可能大，因为于是磁场的测量的变化仅与通过磁性地标记的对象改变的磁通密度有关。从而能够以简单的和可靠的方式实现对象的识别。

根据本发明的另一有利的扩展方案，借助于惠特斯通桥来测量磁场的变化。在此情况下优点是，通过借助于一般包括四个电阻的惠特斯通桥测量，通过磁性地标记的对象在至少两个电阻上方或在至少两个电阻旁边滑过，所产生的信号的其它曲线走向是可能的，所述信号能够实现对相应的对象的极值的更精确地分析或分辨和从而能够实现对象的改善的识别。此外，同样可以使磁性地标记的对象穿过惠特斯通桥的多于两个、尤其是四个电阻。这些电阻于是可以如此被布置，使得细胞相对于四个电阻的空间伸展是大的，因此也即在对象从四个电阻旁边滑过时产生单个信号，但是所述单个信号具有单个电阻的信号的相应多倍幅度。

根据本发明的另一有利的改进方案，处理所产生的信号包括平滑、尤其是通过利用高斯函数来卷积所产生的信号。在此情况下优点是，从而所产生的信号的高频分量可以被消除，这最后改善对所产生的信号的分析。处理所产生的信号在此同样可以包括低通滤波。在此情况下优点是，所产生的信号的信噪比被改善，以便根据所测量的磁场变化实现对磁性地标记的对象的改善的识别。

根据本发明的另一有利的改进方案，所产生的信号的处理和/或分析包括利用阶数大于或等于1的至少一个高斯函数导数来卷积信号。在此情况下优点是，通过利用高斯函数的n次导数进行卷积，其中n                                               1，其中n是自然数，显著地改善根据所产生的和/或所处理的信号对极值的确定，尤其是在n=2时。通过卷积，所产生的信号的关于其斜率具有大的变化的区域被强调，也即应用于所产生的信号，强调信号的具有所产生的信号的幅度的快速或剧烈变化的区域。从而于是简化信号的分析或信号的极值的确定。

根据本发明的另一有利的改进方案，根据对象的速度和/或传感器装置的尺寸来进行对所产生的信号的处理。在此情况下优点是，这是已知的外部参量，并且它们在执行该方法期间基本上保持恒定和/或已知。这些参量于是可以在处理和分析信号时被考虑，使得总地提高该方法的精度。

根据本发明的另一有利的改进方案，阈值被动态地调节，尤其是通过统计方法。在此情况下优点是，不必事先执行样本测量来确定阈值。从而显著地简化该方法的执行并且缩短用于识别确定数量的磁性地标记的对象的时间。

附图说明

本发明的其他例子在附图中示出并且在下面的描述中更详细地予以阐述。其中

图1a根据时间示出在磁性地标记的细胞滑过时传感器的所测量的电阻变化的曲线走向的图表；

图1b-d示出从传感器旁边滑过的细胞的原理图；

图2示出具有惠特斯通桥形式的传感器的传感器装置的原理图；

图3a根据时间示出在磁性地标记的细胞滑过时惠特斯通桥的桥电压的所测量的变化的曲线走向的图表；

图3b-d示出从根据图2的传感器旁边滑过的细胞的原理图；

图4a-d示出在执行不同的方法步骤之后传感器的信号的幅度的时间曲线走向；

图5示出根据本发明的第一实施方式的方法的流程的原理图；以及

图6示出具有惠特斯通桥形式的传感器的传感器装置的另一实施方式的原理图；

只要在对图的描述中没有其他说明，相同的附图标记涉及相同的或功能相同的元件。

具体实施方式

在图1至6中分别为了更好地理解本发明和相应的实施方式简化地明确地示出磁性地标记的细胞Z的磁场H_z。但是真实的磁性地标记的细胞Z一般不具有自己的磁场H_z，所述细胞仅仅是磁性地被标记，例如利用可磁化的材料，尤其是利用软磁性或铁磁性粒子。这些粒子与细胞Z一起被引入到磁场H_E中地产生局部磁场磁通变化，其引起磁场H_E在细胞Z的位置的范围中的变化，该变化在细胞Z从相应构造的传感器旁边滑过时可以被探测到。

细胞Z的在图1-6中所示的磁场H_z同样引起磁场H_E在细胞Z的位置的范围中的局部变化。如前述的那样，该变化于是可以利用相应构造的传感器探测。因此在图1-6中，具有磁场H_z的细胞Z可以被理解为磁性地标记的细胞Z，这些细胞在磁场H_E中产生磁场H_E在其位置的范围中的局部变化。

图1a根据时间示出在磁性地标记的细胞滑过时传感器的所测量的电阻变化的曲线走向的图表。

在图1a中在x轴X上绘出时间并且在y轴Y上绘出磁阻元件S形式的传感器的电阻变化。如果现在具有磁场H_z的磁性地标记的细胞Z根据图1b以速度v_z接近磁阻元件或传感器S，并且存在垂直于细胞Z的移动方向的外部磁场H_E，则当磁阻传感器S探测到磁场H_E由于细胞Z的磁场H_z而发生的局部变化时，该磁阻传感器S产生具有根据图1a的电阻变化的时间曲线走向1的信号：如果细胞Z仍远离传感器S，则传感器S不经历电阻变化，也就是说，曲线1分布在x轴上或者电阻变化为零。

如果磁性地标记的细胞Z从左向右接近传感器S，则传感器S通过磁场H_z，更准确地说磁场H_z的与细胞Z的移动方向平行取向的分量而经历电阻变化，并且曲线1上升（根据图1a的曲线走向1a）。如果细胞Z现在根据图1b继续从左向右在传感器S的方向上移动，则曲线1下降，并且在时刻

再次达到零。在时刻t₁，细胞Z与传感器S处于尽可能小的间距。因为细胞Z的磁场H_z的轴和传感器S 的中轴重叠，所以传感器S不测量细胞Z的磁场H_z并且从而也不测量电阻变化，因为该传感器被构成为仅在细胞Z的移动方向的方向上是灵敏的；电阻变化为零。

如果细胞Z现在继续从左向右根据图1c或图1d移动，则传感器S现在测量负的电阻变化1b，因为细胞Z的磁场H_z的场力线现在在传感器S的区域中以相反的方向取向。如果细胞Z以速度v_z继续远离传感器S，则负的电阻变化1b再次下降，使得在细胞Z与传感器S的足够距离下，电阻变化不再被探测到，曲线走向1也即再次为零。

总之，曲线走向1被构造为关于时刻t₁点对称，并且在时刻t₀和t₂具有电阻变化的极值。基本上将从在时刻t₀具有极值的从零上升的曲线走向1a、过零点t₁、负电阻变化1b在时刻t₂的第二极值直至电阻变化的重新基本上恒定的等于零的曲线走向的时间间隔定义为周期持续时间T。

图2示出具有惠特斯通桥形式的传感器的传感器装置的原理图。

在图2中示出具有电阻R₁-R₄的惠特斯通测量桥的原理图的透视图。细胞Z在此再次磁性地被标出，也就是说，该细胞Z具有磁场H_z。细胞Z现在以速度v_z根据图3b-d依次经由惠特斯通测量桥R₁-R₄的两个电阻R₂、R₄移动并且在此产生桥电压V_B的变化，所述桥电压根据惠特斯通测量桥的原理施加在电阻R₁、R₂、R₃ 、R₄之间。外部磁场H_E在此垂直于细胞Z的速度v_z的方向取向。

此外，在图2中暗示地可以看出薄的小管B₁、B₂，它们用于将细胞Z输送到具有电阻R₁、R₂、R₃ 、R₄的惠特斯通测量桥形式的传感器S并且也用于移除细胞Z。当然，输送或移除装置的每个其他可能类型也是可能的。同样，示出计算机C形式的分析单元，该分析单元用于分析所处理的信号。计算机C在此也接管对传感器S的信号V_B的处理F₁、F₂、F₃ 、F₄并且为此与用于抽取惠特斯通测量桥的桥电压V_B的端子A连接（未示出）。

图3a根据时间示出在磁性地标记的细胞滑过时惠特斯通桥的桥电压的所测量的变化的曲线走向的图表。

在图3a中，现在示出桥电压V_B的变化的曲线走向，其中在y轴Y上绘出桥电压V_B的变化并且在x轴X上绘出时间。曲线1示出在细胞Z从惠特斯通测量桥R₁、R₂、R₃ 、R₄的电阻R₂、R₄旁边滑过时桥电压V_B的变化的曲线走向。该曲线走向在此如下：

如果具有其磁场H_z的细胞Z根据图3b并且类似于在图1b-1d中从左向右以速度v_z向两个电阻R₂、R₄ 移动，则首先给电阻R₂施加细胞Z的磁场H_z。在此，产生具有曲线走向1a的负桥电压V_B，其根据图3a在时刻t₀具有极值。如果细胞Z根据图3c继续从左向右移动，则桥电压V_B的负变化再次减弱并且然后在进一步的时间曲线走向中升高直至在时刻t₁的正极值。在时刻t₁，细胞Z现在处于两个电阻R₂和R₄ 之间，这两个电阻彼此以间距d相间隔，也就是说，细胞Z基本上处于两个电阻R₂和R₄ 之间的中心。

如果现在细胞Z根据图3d继续从左向右移动，则桥电压V_B的正变化的进一步的曲线走向1b再次减弱，经历零点并且在进一步的时间曲线走向1c中再次变负。曲线走向1c在时刻t₂又具有极值。在时刻t₂，仅（仍）对电阻R₄ 施加细胞Z的磁场H_z ，类似于根据图3b的电阻R₂。

总之，从而桥电压V_B的变化的曲线1是关于时刻t₁镜对称的。根据对图1的描述来定义周期持续时间T，也即被定义为从桥电压V_B的不同于零的第一变化直至桥电压V_B的变化又为零并且细胞Z从两个电阻R₂、R₄旁边滑过为止的持续时间。

图4示出在执行不同的方法步骤之后传感器的信号的幅度的时间曲线走向。

在图4a中示出x-y图表，其中x轴是时间轴并且y轴Y表示根据图1b-1d由传感器S产生的信号1_R的正幅度。在此，在时刻t=0和t=2000之间两个磁性地标记的细胞Z从传感器S旁边滑过或者所述细胞移动经过所述传感器。此外，在幅度+4.1825处设定阈值10。可以识别信号1_R的幅度的超过阈值10的多个峰值。这些峰值不仅可以在t=0和t=2000之间的范围中看到，而且在时刻t>2000也可以看到，在t>2000时没有细胞Z经过传感器S。为了处理和分析信号1_R，该信号现在被数字化或者被转换成时间离散的信号1。在此，根据细胞Z从传感器S旁边滑过或者经过该传感器S的速度v_z和由此得出的根据图片3a或1a的周期持续时间T，必须遵守耐奎斯特-香农采样原理。

接着，平滑数字化的信号1，以便消除高频分量。为此，根据图4a利用高斯函数对数字化的信号1进行卷积，其中如此平滑的信号1'在图4b中被示出。该经平滑的信号1’现在利用高斯函数的二次偏导数卷积。基于信号1’的以前的离散化，根据经平滑的信号1’与高斯函数的二次导数的乘积的离散和计算经卷积的信号的曲线走向1’’。离散和的和索引在此与用于优化平滑或另外的极值滤波的参数、也即外部的已知参量有关。这些参数主要包括层流流动速度或细胞Z移动的速度v_z。如果将传感器S构造为惠特斯通桥R₁、R₂、R₃ 、R₄，则作为其他参数可以使用平行于细胞Z的移动方向的电阻R₂、R₄的相应间距d。如果存在单个电阻R，则可以使用其宽度b。

在图4c中现在示出在根据图4a或4b的相应曲线走向中离散化的、平滑的并且利用高斯函数的二次导数卷积的信号1’’。现在可以识别出局部最大值M₁、M₂，其对应于细胞Z从传感器S旁边滑过。这些局部最大值M₁、M₂关于其幅度明显地从信号1’’的进一步的曲线走向升高。为了现在判决细胞Z现在是否被识别，设定统计阈值10。在图4c中，该阈值是0.04。因此仅仅分析根据图4c的其幅度大于0.04的信号1’’的幅度。图4d示出在执行用前述阈值10滤波之后信号14的幅度。仅仅仍可以看出参量1的两个值，其对应于图4c的最大值M₁或M₂。按照阈值10滤波因此在细胞Z从传感器S旁边滑过时提供逻辑1，如在图4d中所示。

从处于阈值10之上的最大值M₁、M₂处根据图4a的相应的幅度值，也可以获得关于细胞Z的物理特性（例如细胞Z的直径等）的附加信息。借助于该阈值滤波也可以根据图4d仅仅测量经过传感器S的细胞Z的数量。此外也可以进一步改善阈值滤波的可靠性，其方式是例如重新平滑根据图4c的信号1’’。

图5示出根据本发明的第一实施方式的方法的流程的原理图。

在图5中示出根据第一实施方式的本发明方法。如果在第一步骤S₁中在磁场H_E中移动磁性地标记的对象Z，则进一步在第二步骤S₂中测量由于对象Z从传感器S旁边移动经过而由对象Z引起的磁场H_E的局部变化。由传感器S产生的信号1_R首先在模拟数字转换器F₁中被数字化并且被转换成时间离散的信号1。然后借助于滤波器F₂平滑数字化的信号1，经平滑的信号1’在另一滤波器F₃中为了确定极值而借助于利用高斯函数的二次导数对信号1’的卷积来处理。然后根据阈值在阈值滤波器F₄中对得出的信号1’’进行滤波。

由阈值滤波器4输出的信号1’’’于是例如对应于根据图4d的曲线走向。由极值滤波器F₃输出的信号1’’对应于根据图4c的信号1’’，由滤波器F₂输出的信号1’在此具有根据图4b的曲线走向。根据图4a的信号1在此对应于由模拟数字转换器F₁输出的信号1。用于包括滤波器F₂和F₃的滤波器F的参数P对应于外部已知参量，例如层流流动速度或对象Z滑过传感器S的速度v_z、传感器S的宽度b或者惠特斯通测量桥的电阻R₁、R₂、R₃ 、R₄的间距d。

图6示出具有惠特斯通桥形式的传感器的传感器装置的另一实施方式的原理图。

在图6中最后示出具有电阻R₁-R₄的惠特斯通测量桥的原理图的透视图。细胞Z在此又被磁性地标出。类似于图3b-d，细胞Z现在以速度v_z依次经由惠特斯通测量桥R₁-R₄的4个电阻R₁、R₂、R₃ 、R₄移动，并且在此产生桥电压V_B的变化，该桥电压根据惠特斯通测量桥的原理施加在电阻R₁、R₂、R₃ 、R₄之间。外部磁场H_E在此垂直于细胞Z的速度v_z的方向取向。桥电压V_B的变化在此基本上具有根据图3a的相同的曲线走向。根据图3b-3d的必要时作为参数对于滤波重要的间距d在此不是两个电阻R₂ 、R₄之间的间距，而是沿着细胞Z的移动方向在电阻R₁ 、R₄之间的间距的中点与电阻R₂ 、R₃之间的间距的中点之间的间距。

根据图6的设备的另外的结构，也即薄的小管等对应于图2的结构。

尽管本发明根据前述实施例予以了描述，但是本发明并不局限于此，而是可以以各种各样的方式被修改。

Claims (11)

1. 一种用于尤其是连续地识别磁性地标出的对象（Z）、尤其是生物对象、优选细胞的方法，包括步骤：

在磁场（H_E）中移动（S₁）至少一个磁性地标出的对象（Z），

测量（S₂）通过磁性地标出的对象（Z）引起的磁场（H_E）的局部变化，

根据磁场（H_E）的所测量的局部变化产生（F₁）尤其是数字化的信号（1），

借助于利用数学函数对所产生的信号（1）的至少一个卷积来处理（F₂，F₃）所产生的信号（1），

分析（F₄）所处理的信号（1’’），其中对该信号（1’’）的分析包括确定（F₄）该信号（1’’）的极值（M₁，M₂）、尤其是最大值并且将所确定的极值（M₁，M₂）与尤其是预先给定的阈值(10)进行比较，在超过所述阈值时对象（Z）被认为是已识别。

2. 根据权利要求1所述的方法，其中

磁场（H_E）基本上垂直于对象（Z）的移动方向取向，尤其是其中与对象（Z）的移动方向平行地测量由由于磁性地标出的对象（Z）造成的磁通密度的变化而引起的磁场（H_E）的变化。

3. 根据至少权利要求1所述的方法，其中

借助于惠特斯通桥（R₁、R₂、R₃ 、R₄）来测量磁场（H_E）的变化。

4. 根据至少权利要求1所述的方法，其中

所产生的信号（1）的处理包括平滑（F₂），尤其是通过利用高斯函数对所产生的信号（1）的卷积来平滑。

5. 根据至少权利要求1所述的方法，其中

所产生的信号（1）的处理（F₂，F₃）和/或分析（F₄）包括利用阶数大于或等于1的至少一个高斯函数导数来卷积（F₃）该信号（1）。

6. 根据至少权利要求1所述的方法，其中

根据对象（Z）的速度（v_z）和/或传感器的尺寸（b，d）来进行对所产生的信号（1）的处理（F₂，F₃）。

7. 根据至少权利要求1所述的方法，其中

阈值（10）被动态地调节，尤其是通过统计方法。

8. 一种用于尤其是连续地识别磁性地标出的对象（Z）、尤其是生物对象、优选细胞的传感器装置（20），适用于与根据权利要求1-7至少之一所述的方法一起使用，包括：

用于产生磁场（H_E）的装置，

用于测量磁场的、包括尤其是至少一个电阻（R₁、R₂、R₃ 、R₄）的传感器（S），其中传感器（S）垂直于所产生的磁场（H_E）的方向取向，并且在对象（Z）在传感器（S）的区域中移动时，传感器（S）与对象（Z）的移动方向平行地测量由磁性地标出的对象（Z）引起的磁场（H_E）的局部变化，

用于提供传感器（S）的信号（V_B，1）的装置（A）。

9. 根据权利要求8所述的传感器装置，其中

传感器（S）被构造为惠特斯通测量桥（R₁、R₂、R₃ 、R₄）。

10. 一种用于尤其是连续地识别磁性地标出的对象（Z）、尤其是生物对象、优选细胞的设备，并且尤其是适用于实施根据权利要求1-7至少之一所述的方法，包括：

尤其是根据权利要求8或9至少之一所述的用于尤其是连续地识别磁性地标出的对象的传感器装置（20），

用于向传感器装置（20）输送至少一个对象（Z）的装置（B₁），

用于从传感器装置（20）移除至少一个对象（Z）的装置（B₂），

用于产生和处理由传感器装置（20）所产生的信号（1，V_B）的装置（F₁，F₂，F₃），被构造用于用数学函数对所产生的信号（1，V_B）进行至少一次卷积，

分析单元（C），其分析所处理的信号（1’’），使得对该信号（1’’）的分析包括确定（F₄）该信号（1’’）的极值（M₁，M₂）并且将所确定的极值（M₁，M₂）与尤其是预先给定的阈值(10)进行比较，在超过所述阈值时对象（Z）被认为是已识别。

11. 用于在磁性地标出的对象（Z）在磁场（H_E）中移动时测量磁场的传感器（S）的信号（1，1’，1’’，1’’’）的极值（M₁，M₂）的应用，用于在借助于用高斯函数的n次导数对所产生的信号（1）进行至少一次卷积来处理（F₂，F₃）由传感器（S）产生的信号（1）之后，根据阈值（10）尤其是连续地识别在传感器（S）的区域中磁性地标出的对象（Z），其中n                                               

0，其中n是包括数字零在内的自然数。

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