CN102886209A

CN102886209A - 一种仿细胞膜结构中空纤维膜及其构建方法

Info

Publication number: CN102886209A
Application number: CN2011102037647A
Authority: CN
Inventors: 宫永宽; 王彦兵
Original assignee: Northwest University
Current assignee: Northwest University
Priority date: 2011-07-20
Filing date: 2011-07-20
Publication date: 2013-01-23

Abstract

本发明公开了一种仿细胞膜结构中空纤维膜及其构建方法，将含三甲氧基硅可交联基团、亲水基团及疏水烷基的三元共聚物溶于有机溶剂，用喷涂或浸涂方法在中空纤维膜表面形成涂层，涂层在三乙胺、三甲胺或氨的水溶液蒸汽中处理2-5天，形成交联稳定的仿细胞膜结构涂层。本发明使用的中空纤维膜为微孔纤维膜，提高了中空纤维膜的表面积，有利于吸附及稳定聚合物涂层；涂覆后聚合物在中空纤维膜材料表面发生交联固定，可显著提高涂层的稳定性，并具有较好的亲水性能和良好的生物相容性。

Description

一种仿细胞膜结构中空纤维膜及其构建方法

技术领域

本发明涉及一种仿细胞膜结构中空纤维膜及其构建方法，具体涉及中空纤维膜表面用可交联型两亲性（甲基）丙烯酸酯类共聚物构建仿细胞膜结构中空纤维膜的方法，属于高分子化学与物理、表面科学及生物医用材料技术领域。

背景技术

中空纤维膜是用于人工肾、人工肺等医疗器械的核心部件，通常由聚砜、聚丙烯腈、聚丙烯、聚偏氟乙稀、醋酸纤维素、聚氯乙稀、聚乙烯醇、聚酰胺中空纤维膜等加工制备，用于血液透析、血液净化、肝腹水的超滤浓缩回输等辅助冶疗。在使用过程中中空纤维膜表面容易吸附蛋白质、粘附血小板、激活体内免疫系统、堵塞膜孔而降低性能。为避免人工肾、人工肺等接触血液过程中引起凝血，必须采用全身肝素化的方法防止血液的凝固。但长期肝素化导致血小板减少、出血、神经系统损伤及肾功能衰竭等并发症，严重危及患者生命【内科，2010年6月第5卷，308-310】。为提高膜材料的血液相容性，表面肝素化研究较多。侯长军等【中国生物医学工程学报，2007，26(4):593-599】以聚醚砜(PES)、聚氨酯(PEU)、聚乙烯(GAMBRO) 作为对比，对肝素化聚醚砜材料(H-PES) 的血液相容性进行了研究。结果显示，肝素化表面对球蛋白吸附降低70%，对血小板粘附降低55%。Ichinose 等【Artificial Organs， 2004， 28( 11) : 993-1001】对有肝素涂层的膜肺和没有肝素涂层的膜肺在羊身体上进行实验比较，使用有肝素涂层膜肺的羊只需要最低限度的全身肝素化。肝素与材料表面结合途径分为表面物理涂覆肝素溶液、相反离子静电作用结合肝素和共价键结合肝素三类。以共价键结合肝素材料的血液相容性较为持久，能基本满足目前临床应用要求。

磷酰胆碱是生物细胞外层膜的亲水基团，用含磷酰胆碱基团的亲水-亲油的两亲性聚合物涂覆修饰材料或与成膜材料共混后，在与水接触时其表面形成仿细胞膜结构，会被细胞认为是自体，可获得优良的生物相容性。

Hasegawa等人【Biomaterials，2001，22：243-251】将聚砜与磷脂聚合物共混，制备的不对称多孔膜表面具有抗蛋白质吸附及抗血小板粘附作用。Ye等人【Journal of Membrane Science，2005，249:133–141； J Biomater Sci Polym Edn，2004，8:981–1001】将含磷酰胆碱基团的两亲性共聚物涂覆在醋酸纤维素中空纤维膜表面，或与醋酸纤维素共混，制备得到具有抗蛋白质吸附作用的血液净化膜。Iwasaki等人【Applied Surface Science，2008，255：523–528】将含磷酰胆碱基团的两亲性共聚物乙醇溶液涂覆在聚丙烯中空纤维膜表面，研究仿生物膜界面对材料生物相容性的影响。

然而，上述含磷酰胆碱基团聚合物涂层以物理吸附作用结合在材料中，表面结合不牢固，在体内复杂环境中有可能发生溶解、降解等作用而流失；另一方面，涂层表面的微观聚集结构随自组装过程的条件及组装后的环境因素可发生某种程度的不可逆结构变化，影响此类材料表面性能及相关产品的开发和应用。

美国专利US 5，648，442使用含永久性正电荷侧基以及可与材料表面有较强附着性能的其它侧基的自由基聚合物对材料表面涂覆来赋予生物相容性。在提高涂层的结合稳定性方面，Kim等人【K.Kim，C. Kim，Y. Byun，J. Biomat. Sci. –Polymer Edition，2003，14：887】在甲基丙烯酰基表面接枝聚合制备稳定的磷脂单分子层作为血液相容性材料。在聚丙烯腈不对称膜表面直接反应形成磷脂基团进行仿生表面改性【X. J. Huang， et al. Polymer，2006，47：3141】，含磷酰胆碱基团的化合物被共价连接在羟基聚合物聚乙烯醇和甲基丙烯酸羟乙酯表面形成稳定的单分子涂层【J. A. Hayward， Biomaterials， 1986，7：252】。中国专利申请CN01817377.2介绍了一种涂敷材料表面的方法，包括材料表面的功能化反应及表面聚合涂层的制备。获得的复合材料具有对于基材的粘合性、耐久性、亲水性、润湿性、生物相容性和渗透性等特性，可用于制造生物医学制品如眼用装置。CN1717464A 报道了一种将带有醛基的磷酰胆碱化合物接枝到材料表面的改性方法，可明显提高材料的生物适应性及亲水性能。然而，通过表面化学反应来提供亲水基团的改性方法，对不同材料及表面形貌物体的改性效果有较大差异，通常较难获得足够的表面基团密度。

为利用涂覆法工艺简单，适应性强，改性效果显著等优点，化学交联法被用来提高涂层的结合稳定性。Lewis等人用含有烷氧基硅烷可交联基团的四元共聚物来提高涂层的稳定性【European Polymer Journal，2004，40: 291】。涂层在70～90℃加热4～9小时，使三甲氧基硅基团与另一组分（侧链）的端羟基反应得到交联固化的修饰涂层。然而，按照体系能量保持最低的原理，涂层在空气中加热，憎水基团将取向迁移到表面，形成疏水表面以降低表面能。这种交联的疏水表面结构与细胞外层膜的结构相反，形成反细胞外层膜结构的涂层表面。CN1916040报道了一种含可交联基团的磷酰胆碱聚合物，形成的涂层在含水液体中处理可得到仿细胞外层膜结构。但这种可交联聚合物在制备、涂层表面结构调整及交联固定各环节均难以控制，不易获得稳定的仿细胞外层膜结构涂层。

发明内容

本发明的目的是提供一种在中空纤维膜表面构建稳定的仿细胞外层膜结构涂层的方法，以克服通常的物理吸附聚合物涂层不稳定、化学反应固定涂层过程复杂、以及改性效果不理想等不足。

本发明的实现过程：

本发明将中国专利ZL 200610105049.9公开的含三甲氧基硅可交联基团、亲水基团及疏水烷基的三元共聚物（结构通式（

）所示）溶于有机溶剂形成溶液，将其喷涂或浸涂于中空纤维膜表面，溶剂挥发后得到可交联的仿细胞膜结构涂层，涂层在三乙胺、三甲胺或氨的水溶液蒸汽中处理2-5天，使其发生水解、缩合交联反应，形成交联稳定的仿细胞膜结构涂层，交联处理后的涂层经70%乙醇水溶液消毒处理后封装。

一种仿细胞膜结构中空纤维膜，其在中空纤维膜的表面涂覆结构通式（I）表示的三元共聚物，

其中，m、n分别为30～800的正整数，x为10～200的正整数；在m、n、x中，m摩尔百分数为20～70％，n为20～70％，x为9～30％；

R₁、R₂、R₃为H或CH₃；

R₄为碳原子数为4～24的烷烃基；

V为丙基三甲氧基硅烷或丙基三乙氧基硅烷；

W是经碳原子数为2～8的链连接的亲水基团，亲水基团是季铵基、磷酰胆碱基团、吡啶盐、磺酸基、磷酸基、羧酸基或硫酸基，优选为磷酰胆碱基团。

将结构通式（

）表示的三元共聚物溶于有机溶剂得到浓度为0.2-2.0mg/ml的溶液，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺；用喷涂或浸涂方法在中空纤维膜表面形成涂层，涂层在三乙胺、三甲胺或氨的水溶液（氨或胺类物质的质量百分浓度为5~80%）蒸汽中处理2-5天，形成交联稳定的仿细胞膜结构涂层。制备得到的仿细胞膜结构中空纤维膜与水接触的后退角与改性前相比降低10~60度，前进角降低10~40度。

上述中空纤维膜为聚丙烯、聚乙烯、聚丙烯腈、聚砜、聚酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯形成的空心纤维。

本发明使用的中空纤维膜为微孔纤维膜，纤维管壁表面分布大量的几十纳米到一微米尺寸的微孔，提高了中空纤维膜的表面积，有利于吸附及稳定聚合物涂层。涂覆后聚合物在中空纤维膜材料表面发生交联固定，可显著提高涂层的稳定性。由于这类中空纤维膜为疏水性聚合物，当含磷酰胆碱基团的两亲性聚合物涂覆于纤维表面之后，便可发生亲疏水有序排列，使磷酰胆碱亲水基团在表面规整排列，自动生成仿细胞膜外层膜结构涂层，使其具有较好的亲水性能和良好的生物相容性。

本发明构建方法简便、涂层结合牢固、可用于人工肺、人工肾及相关导管材料、分离材料及其它材料的表面亲水性能及生物相容性改善，具有广阔的应用前景。

附图说明

图1为本发明的仿细胞外层膜结构涂层改性前（左）、后（右）PP中空纤维膜表面与水接触的前进角和后退角变化图。

图2为本发明的仿细胞外层膜结构涂层改性前、后PP中空纤维膜表面的XPS精细图谱。

图3为本发明的仿细胞外层膜结构涂层改性前、后PP中空纤维膜表面血小板粘附结果的扫描电镜对照图。

具体实施方式

含磷酰胆碱基团的单体可按文献报道的方法（Ishihara et al. Polym. J， 22(5)，355-360，1990；Umeda et al. Makromol. Chem. 3: 457-459， 1982）合成，含三甲氧基硅可交联基团、亲水基团及疏水烷基的三元共聚物按中国专利ZL 200610105049.9公开的方法制备，微孔纤维膜为目前使用的商品化产品。

实施例1

取甲基丙烯酰氧丙基三甲氧基硅（MPS）单体1.2 g和甲基丙烯酸正丁烷基酯（BMA）单体2.8 g 在250ml 三颈瓶中溶于80ml的无水乙醇中。甲基丙烯酰氧基乙氧基磷酰胆碱（MPC） 3.6 g，引发剂AIBN 0.050 g分别溶于40ml的无水乙醇中。通入氮气除氧30分钟后，于60℃先同时加MPC溶液和AIBN溶液的30％，其余部分于2小时滴加完毕。然后于65℃回流冷凝、搅拌16小时。产物经乙醚沉淀、淋洗，乙腈洗剂，干燥后用¹H核磁共振谱测得MPC、BMA和MPS各组分的摩尔含量为40％，42％和18％，该三元共聚物标记为PMBT442。

实施例2

取甲基丙烯酰氧丙基三甲氧基硅（MPS）单体0.95 g和甲基丙烯酸十二烷基酯（LMA）单体1.2 g 在250ml 三颈瓶中溶于60ml的无水异丙醇中。甲基丙烯酰氧基乙氧基磷酰胆碱（MPC） 1.8 g和引发剂AIBN 0.040 g溶于40ml的无水乙醇中。通入氮气除氧30分钟后，于80℃先加入MPC和AIBN溶液的30％，其余部分于2小时滴加完毕。然后于80℃回流冷凝、搅拌16小时。产物经乙醚沉淀、淋洗，乙腈洗剂，干燥后用¹H核磁共振谱测得MPC、BMA和MPS各组分的摩尔含量为52％，31％和17％，该三元共聚物标记为PMLT532。

实施例3

将PMBT442配制成1.0mg/ml的甲醇溶液，将聚丙烯中空纤维膜浸入该溶液中，20秒后取出在通风橱中干燥形成涂层。涂层在室温下10%三乙胺水溶液蒸汽中处理3天，得到交联稳定的涂层。与水接触的前进角为80度，后退角为60度，相较未涂覆改性的聚丙烯纤维，前进角降低20度，后退角降低40度，如图1所示。涂层在乙醇、2%十二烷基磺酸钠水溶液中浸泡后接触角没有明显增加，证明涂层的稳定性良好。X射线光电子能谱显示该改性纤维表面有聚合物中N，P，Si元素出现，证明聚合物稳定存在于纤维表面（图2所示）。与未涂覆的聚丙烯中空纤维膜相比，涂覆改性后表面对血小板粘附降低99%。

实施例4

将PMBT442配制成0.6mg/ml的甲醇溶液，将聚丙烯中空纤维膜浸入该溶液中，20秒后取出在通风橱中干燥形成涂层。涂层在室温下10%氨水溶液蒸汽中处理3天，得到交联稳定的涂层。与水接触的前进角为83度，后退角为62度。涂层在乙醇、2%十二烷基磺酸钠水溶液中浸泡后接触角没有明显增加，同时，经20℃水浸泡20min后水的表面张力未发生明显变化，证明涂层的稳定性良好。与未涂覆的聚丙烯中空纤维膜相比，涂覆改性后表面对血小板粘附降低95%，如图3所示。

实施例5

将PMBT442配制成1.0mg/ml的甲醇溶液，将聚丙烯中空纤维膜浸入该溶液中，20秒后取出在通风橱中干燥形成涂层。涂层在室温下放置3天后，与水接触的前进角为81度，后退角为60度。涂层在乙醇、2%十二烷基磺酸钠水溶液中浸泡后接触角增加5-8度，证明涂层的稳定性不良。

实施例6

将PMBT442配制成1.0mg/ml的乙醇溶液，将聚丙烯中空纤维膜浸入该溶液中，30秒后取出在通风橱中干燥形成涂层。涂层在室温下20%三乙胺水溶液蒸汽中处理4天，得到交联稳定的涂层。与水接触的前进角为82度，后退角为60度。涂层在乙醇、3%十二烷基磺酸钠水溶液中浸泡后接触角没有明显增加，与未涂覆的聚丙烯中空纤维膜相比，涂覆改性后表面对血小板粘附降低98%。

实施例7

将PMLT532配制成0.5mg/ml的乙醇溶液，将其喷涂于聚丙烯中空纤维膜表面，在通风橱中干燥形成涂层。涂层在室温下10%三乙胺水溶液蒸汽中处理5天，得到交联稳定的涂层。与水接触的前进角为85度，后退角为62度。涂层在乙醇、2%十二烷基磺酸钠水溶液中浸泡20小时后接触角没有明显增加，证明涂层稳定。与未涂覆的聚丙烯中空纤维膜相比，涂覆改性后表面对血小板粘附降低94%。

实施例8

将PMBT442配制成1.0mg/ml的甲醇溶液，将聚丙烯中空纤维膜浸入该溶液中，20秒后取出在通风橱中干燥形成涂层。涂层在60℃下加热处理3天，得到交联稳定的涂层。与水接触的前进角为90度，后退角为70度。与经过三乙胺蒸汽处理的涂层相比，接触角明显升高，表明加热处理不利于仿细胞膜结构涂层形成。

实施例9

将PMBT442配制成1.0mg/ml的甲醇溶液，将亲水性表面光滑玻璃片基浸入该溶液中，20秒后取出在通风橱中干燥形成涂层。涂层在室温下10%三乙胺水溶液蒸汽中处理5天。测量其经20℃水浸泡20min前、后水表面张力值，由72.514 mN/m降低为65.869 mN/m。表明该聚合物涂层与亲水性光滑面基材结合不稳定，容易溶解脱落。

Claims

1.一种仿细胞膜结构中空纤维膜，其特征在于：在中空纤维膜的表面涂覆结构通式（I）表示的三元共聚物，

R₁、R₂、R₃为H或CH₃；

R₄为碳原子数为4～24的烷烃基；

V为丙基三甲氧基硅烷或丙基三乙氧基硅烷；

W是经碳原子数为2～8的链连接的亲水基团，亲水基团是季铵基、磷酰胆碱基团、吡啶盐、磺酸基、磷酸基、羧酸基或硫酸基；

将结构通式（

）表示的三元共聚物溶于有机溶剂，用喷涂或浸涂方法在中空纤维膜表面形成涂层，涂层在三乙胺、三甲胺或氨的水溶液蒸汽中处理2-5天，形成交联稳定的仿细胞膜结构涂层。

2.根据权利要求1所述仿细胞膜结构中空纤维膜，其特征在于：W是经碳原子数为2～8的链连接的磷酰胆碱基团。

3.根据权利要求1所述仿细胞膜结构中空纤维膜，其特征在于：所述的中空纤维膜为聚丙烯、聚乙烯、聚丙烯腈、聚砜、聚酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯形成的空心纤维。

4.根据权利要求1所述仿细胞膜结构中空纤维膜，其特征在于：所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求1所述仿细胞膜结构中空纤维膜，其特征在于：所用的三乙胺、三甲胺或氨的水溶液中氨或胺类物质的质量百分浓度为5~80%。

6.权利要求1所述的仿细胞膜结构中空纤维膜构建方法，其特征在于：将结构通式（I）表示的三元共聚物溶于有机溶剂，用喷涂或浸涂方法在中空纤维膜表面形成涂层，涂层在三乙胺、三甲胺或氨水溶液的蒸汽中处理2-5天，形成结合牢固的表面涂层。

7.根据权利要求6所述的仿细胞膜结构中空纤维膜构建方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺。

8.根据权利要求6所述的仿细胞膜结构中空纤维膜构建方法，其特征在于：所用的三乙胺、三甲胺或氨的水溶液中氨或胺类物质的质量百分浓度为5~80%。

9. 根据权利要求6所述的仿细胞膜结构中空纤维膜构建方法，其特征在于：三元共聚物溶液浓度为0.2-2.0mg/ml。

10. 根据权利要求6所述的仿细胞膜结构中空纤维膜构建方法，其特征在于：仿细胞膜结构中空纤维膜与水接触的后退角与改性前相比降低10~60度，前进角降低10~40度。