CN102875452A - 一种2-（2’-吡啶基）环丙甲酸衍生物的化学合成方法 - Google Patents

一种2-（2’-吡啶基）环丙甲酸衍生物的化学合成方法 Download PDF

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王淼
朱金丽
汤艳峰
孙同明
朱国华
项蕊
张素梅
高鹏飞
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Abstract

本发明公开了一种2-（2’-吡啶基）环丙甲酸系列衍生物的化学合成方法，本发明以取代2-吡啶甲醛为原料，与烷氧甲酰基亚甲基三苯基磷反应得3-（2’-吡啶基）丙烯酸酯，经三甲基碘化亚砜环化，水解，合成了2-（2’-吡啶基）环丙甲酸系列衍生物。该方法具有反应步骤少，操作简便，收率高的优点。

Description

一种2-(2’-吡啶基)环丙甲酸衍生物的化学合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-（2’-吡啶基）环丙甲酸衍生物的化学合成方法。
背景技术
吡啶基环苯甲酸衍生物是一类重要的医药中间体，在酶抑制剂中有着广泛的应用，因此对其合成研究具有着重要现实意义。
世界专利（WO 2011044212）揭示了2-（2’-吡啶基）环丙甲酸的一种合成方法：以2-乙烯基吡啶与偶氮乙酸叔丁酯为原料，以四苯基卟啉钴为催化剂，在甲苯溶液中密封加热至80℃，反应两个小时，反应结束后将反应物加酸水解制得2-（2’-吡啶基）环丙甲酸。
其反应式如下：
Figure 2012104035161100002DEST_PATH_IMAGE001
Figure 206356DEST_PATH_IMAGE002
此反应方法所使用的催化剂价格较为昂贵，操作过程较为繁琐，且收率不高。
发明内容
本发明的目的是克服现有合成方法的缺点，提供了一种操作简便且收率较高的吡啶基环苯甲酸及其衍生物的化学合成方法。
本发明的化学反应式如下：
Figure 61180DEST_PATH_IMAGE004
所述2-(2'-吡啶基)-环丙甲酸衍生物的化学合成方法为：
（A）、将2-吡啶甲醛衍生物，溶解在有机溶剂中，随后加入烷氧甲酰基亚甲基三苯基磷，室温下搅拌反应，反应结束后，浓缩反应液，之后加入水，萃取，合并有机相，干燥浓缩得3-（2’-吡啶基）-丙烯酸酯衍生物；
（B）、取上步所得的3-（2’-吡啶基）-丙烯酸酯衍生物，溶解在强极性非质子溶剂中，氮气保护下，加入强碱和三甲基碘化亚砜，室温反应，反应结束后，加水淬灭，采用甲基叔丁基醚进行萃取，干燥浓缩，得2-（2’-吡啶基）-环丙甲酸酯衍生物；
（C）、将上步所得的2-（2’-吡啶基）-环丙甲酸酯衍生物，溶解在混合溶剂中，加入碱，回流水解，水解结束后，调pH至4-5, 采用二氯甲烷进行萃取，干燥浓缩得2-(2'-吡啶基)-环丙甲酸衍生物。
所述的化学合成方法中，所采用的烷氧甲酰基亚甲基三苯基磷为甲基烷氧甲酰基亚甲基三苯基磷或乙基烷氧甲酰基亚甲基三苯基磷；取代2-吡啶甲醛与烷氧甲酰基亚甲基三苯基磷，反应所采用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯之一，反应温度为室温；环化反应中所采用的环化试剂为三甲基碘化亚砜，所采用的强极性非质子溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种；水解反应中所采用的溶剂为水和甲醇或水和乙醇的混合溶剂，所采用的碱为NaOH或KOH。
本发明与现有技术相比具有反应条件温和、反应收率高的优势。
具体实施方式：
为了加深对本发明的了解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，下列实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1：
3-（5-甲基-2’-吡啶基）丙烯酸乙酯的合成：
将15.0 g5-甲基-2-吡啶甲醛和200ml二氯甲烷（DCM）加入到500ml四口瓶中，然后加入44.2 g乙氧甲酰基亚甲基三苯基磷，在温室下搅拌均匀。使用TLC跟踪监测（乙酸乙酯PE：石油醚EA=2:1）以确定反应终点。反应结束后，将反应物浓缩，加水溶解，用甲基叔丁基醚（MTBE）进行萃取，萃取得到的产物过柱以除去杂质，得到淡黄色3-（5-甲基-2’-吡啶基）丙烯酸乙酯，质量为23.0 g，收率为97%。
2-（5-甲基-2’-吡啶基）环丙甲酸乙酯的合成：
在氮气保护下，将200ml二甲基亚砜（DMSO）和2.9 gNaH加入到500ml三口烧瓶中，向三口瓶中分批加入三甲基碘化亚砜，共计26.8g，搅拌溶解30min后向该三口瓶中滴加溶有16.6 g5-甲基3-（2’-吡啶基）丙烯酸乙酯的DMSO溶液，在室温下开始反应。使用TLC跟踪监测（PE：EA=2:1）以确定反应终点。反应结束后加水淬灭，用MTBE进行萃取，使用蒸馏水多次洗涤MTBE相，然后进行干燥浓缩，得到淡黄色2-（5-甲基-2’-吡啶基）环丙甲酸乙酯，质量为15.7 g，收率为88.1%。
2-（5-甲基-2’-吡啶基）环丙甲酸的合成：
将10.2 g2-（5-甲基-2’-吡啶基）环丙甲酸乙酯、120ml甲醇和50ml水加入到500ml单口瓶中，搅拌溶解，溶解均匀后加入15.2g氢氧化钠，加热至85℃开始反应。使用TLC跟踪监测（PE：EA=2:1）以确定反应终点。反应结束后，将反应物浓缩，加水溶解，用石油醚进行萃取，将萃取物的pH值调节至5以后再用DCM进行萃取，将萃取物干燥浓缩，产物用EA和DCM的混合溶液进行重结晶，得到产物2-（5-甲基-2’-吡啶基）环丙甲酸，质量为8.0 g，收率为91%。
实施例2：
3-（6-甲基-2’-吡啶基）丙烯酸乙酯的合成：
将15.0 g6-甲基-2-吡啶甲醛和200ml二氯甲烷（DCM）加入到500ml四口瓶中，然后加入44.2 g乙氧甲酰基亚甲基三苯基磷，在温室下搅拌均匀。使用TLC跟踪监测（乙酸乙酯PE：石油醚EA=2:1）以确定反应终点。反应结束后，将反应物浓缩，加水溶解，用甲基叔丁基醚（MTBE）进行萃取，萃取得到的产物过柱以除去杂质，得到淡黄色3-（6-甲基-2’-吡啶基）丙烯酸乙酯，质量为22.4 g，收率为94.5%。
2-（6-甲基-2’-吡啶基）环丙甲酸乙酯的合成：
在氮气保护下，将200ml二甲基亚砜（DMSO）和2.9 gNaH加入到500ml三口烧瓶中，向三口瓶中分批加入三甲基碘化亚砜，共计26.8g，搅拌溶解30min后向该三口瓶中滴加溶有16.6 g6-甲基3-（2’-吡啶基）丙烯酸乙酯的DMSO溶液，在室温下开始反应。使用TLC跟踪监测（PE：EA=2:1）以确定反应终点。反应结束后加水淬灭，用MTBE进行萃取，使用蒸馏水多次洗涤MTBE相，然后进行干燥浓缩，得到淡黄色液体2-（6-甲基-2’-吡啶基）环丙甲酸乙酯，质量为15.2 g，收率为85.3%。
2-（6-甲基-2’-吡啶基）环丙甲酸的合成：
将10.2 g2-（6-甲基-2’-吡啶基）环丙甲酸乙酯、120ml乙醇和50ml水加入到500ml单口瓶中，搅拌溶解，溶解均匀后加入15.2g氢氧化钠，加热至85℃开始反应。使用TLC跟踪监测（PE：EA=2:1）以确定反应终点。反应结束后，将反应物浓缩，加水溶解，用石油醚进行萃取，将萃取物的pH值调节至5以后再用DCM进行萃取，将萃取物干燥浓缩，产物用EA和DCM的混合溶液进行重结晶，得到产物2-（6-甲基-2’-吡啶基）环丙甲酸，质量为8.1 g，收率为92.1%。
实施例3：
3-（6-甲氧基-2’-吡啶基）丙烯酸乙酯的合成：
将17.0 g 6-甲氧基-2-吡啶甲醛和200ml二氯甲烷（DCM）加入到500ml四口瓶中，然后加入44.2 g乙氧甲酰基亚甲基三苯基磷，在温室下搅拌均匀。使用TLC跟踪监测（乙酸乙酯PE：石油醚EA=2:1）以确定反应终点。反应结束后，将反应物浓缩，加水溶解，用甲基叔丁基醚（MTBE）进行萃取，萃取得到的产物过柱以除去杂质，得到黄色3-（6-甲氧基-2’-吡啶基）丙烯酸乙酯，质量为23.5 g，收率为91.5%。
2-（6-甲氧基-2’-吡啶基）环丙甲酸乙酯的合成：
在氮气保护下，将200ml二甲基亚砜（DMSO）和2.9 gNaH加入到500ml三口烧瓶中，向三口瓶中分批加入三甲基碘化亚砜，共计26.8g，搅拌溶解30min后向该三口瓶中滴加溶有18.0 g6-甲氧基3-（2’-吡啶基）丙烯酸乙酯的DMSO溶液，在室温下开始反应。使用TLC跟踪监测（PE：EA=2:1）以确定反应终点。反应结束后加水淬灭，用MTBE进行萃取，使用蒸馏水多次洗涤MTBE相，然后进行干燥浓缩，得到黄色2-（6-甲氧基-2’-吡啶基）环丙甲酸乙酯，质量为16.1 g，收率为83.8%。
2-（6-甲氧基-2’-吡啶基）环丙甲酸的合成：
将10.9 g2-（6-甲氧基-2’-吡啶基）环丙甲酸乙酯、120ml乙醇和50ml水加入到500ml单口瓶中，搅拌溶解，溶解均匀后加入15.2g氢氧化钠，加热至85℃开始反应。使用TLC跟踪监测（PE：EA=2:1）以确定反应终点。反应结束后，将反应物浓缩，加水溶解，用石油醚进行萃取，将萃取物的pH值调节至5以后再用DCM进行萃取，将萃取物干燥浓缩，产物用EA和DCM的混合溶液进行重结晶，得到产物2-（6-甲氧基-2’-吡啶基）环丙甲酸，质量为8.2 g，收率为85.4%。
本发明与现有技术相比具有反应条件温和、反应收率高的优势。

Claims (7)

1.一种2-(2'-吡啶基)-环丙甲酸衍生物的化学合成方法，其特征在于：化学反应式如下：
Figure 2012104035161100001DEST_PATH_IMAGE001
， 所得的
Figure 2012104035161100001DEST_PATH_IMAGE004
 ，其中R1、R2和R3独立选自：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基及取代苯基；X选自F、Cl、Br、I；所述2-(2'-吡啶基)-环丙甲酸衍生物的化学合成方法为：
（A）、将2-吡啶甲醛衍生物，溶解在有机溶剂中，随后加入烷氧甲酰基亚甲基三苯基磷，室温下搅拌反应，反应结束后，浓缩反应液，之后加入水，萃取，合并有机相，干燥浓缩得3-（2’-吡啶基）-丙烯酸酯衍生物；
（B）、取上步所得的3-（2’-吡啶基）-丙烯酸酯衍生物，溶解在强极性非质子溶剂中，氮气保护下，加入强碱和三甲基碘化亚砜，室温反应，反应结束后，加水淬灭，采用甲基叔丁基醚进行萃取，干燥浓缩，得2-（2’-吡啶基）-环丙甲酸酯衍生物；
（C）、将上步所得的2-（2’-吡啶基）-环丙甲酸酯衍生物，溶解在混合溶剂中，加入碱，回流水解，水解结束后，调pH至4-5, 采用二氯甲烷进行萃取，干燥浓缩得2-(2'-吡啶基)-环丙甲酸衍生物。
2.根据权利要求1所述的2-(2'-吡啶基)-环丙甲酸衍生物的化学合成方法，其特征在于：起始原料为，其中R1、R2和R3独立选自：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基及取代苯基；X选自F、Cl、Br、I。
3.权利要求书1中所述的化学合成方法，其特征在于：步骤A中反应所采用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯之一，反应温度为室温。
4.权利要求书1所述的化学合成方法，其特征在于：步骤B中采用的强碱为氢化钠、氢化钾、氢化钙之一。
5.权利要求书1中所述的化学合成方法，其特征在于：步骤B中所采用的强极性非质子溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
6.权利要求书1中所述的化学合成方法，其特征在于：步骤C中水解反应中所采用的溶剂为水和甲醇或水和乙醇的混合溶剂。
7.权利要求书1中所述的化学合成方法，其特征在于：步骤C中水解反应所采用的碱为NaOH或KOH。
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