CN102863380A - 一种1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种如式（III）所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的制备方法，所述方法包括以式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物与式（II）所示的端炔为原料，以DDQ为氧化剂，以L1～L6中的一种为手性配体，以硅胶为助磨剂，以两个直径为8毫米的铜球为研磨介质（催化剂），于密闭球磨罐中反应，反应结束后反应混合物经分离纯化后得到如式（III）所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物；本发明反应具有反应时间短、反应收率较高、产物立体选择性较好、催化剂易于回收、操作简便、后处理简单、污染少等优点，是一种具有较好推广应用前景的化学合成方法。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的制备方法，即在无溶剂状态下采用机械研磨方式促进的高效合成方法。
(二)技术背景
四氢异喹啉类生物碱在自然界中分布广泛，具有抗肿瘤，抗菌，抗病毒，抗炎，抗凝，支气管扩张及中枢神经系统作用等方面的活性，引起人们的广泛关注。随着对植物化学成分研究的深入，越来越多的四氢异喹啉类化合物被分离出来，更有学者通过经典的化学合成方法如Pictect-Spengler合成法、Bischler-Napieralski合成法、Pomoanz-Fistsch合成法以及仿生合成法等进行修饰和改造，丰富了四氢异喹啉类生物碱的结构多样性。其中具有光学活性C1-取代的四氢异喹啉类化合物作为一类重要的四氢异喹啉生物碱因其广泛的生物及药用活性成为近年来学术界与生产工业界研究的热点。
目前已有多种方法报道用于构建四氢异喹啉C-1位立体中心主要有以下几类：(a)催化不对称转移氢化法合成C1-取代的四氢异喹啉类化合物或其非环亚胺中间体，包括Pictet-Spengler反应,Bischler-Napieralski反应和Pomeranz-Frisch环化反应，如文献:(1)Chem.Rev.2004,104,3341;(2)US 4727146;(3)CN 101921229等;(b)异喹啉母核C=N键的催化不对称加成反应，如文献:(1)JP2002275180(2)J.Am.Chem.Soc.2001,123,10784;(3)Org.Lett.2006, 8,1295;(4)J.Am.Chem.Soc.2002,124,2888等;(c)催化不对称分子内的烯丙基的胺化反应，如文献:(1)Synlett 2003,1809;(2)Tetrahedron 2007,63,8563等。(d)不对称交叉脱氢偶联反应，如文献:(1)Org.Lett.2004,6,4997;(2)Tetrahedron:Asymmetry 2006,17,590等。以上类型的合成方法大多使用挥发性溶剂，原料制备繁琐，需要光学活性的原料或需要化学计量的手性源，反应条件相对苛刻，因而大规模工业应用受到较大限制。其中不对称交叉脱氢偶联反应法更为直接，简单。但反应中仍存在一些不足如：挥发性溶剂的使用，冗长的反应时间，金属催化剂较难回收利用等，使得该类反应的应用也受到一定限制。
机械研磨技术作为一种新型的反应方式被越来越多的应用于各类有机反应中。机械研磨条件下的有机合成反应避免了反应过程中由于使用溶剂所带来的危险性、毒害性和增加成本等缺点，同时机械研磨能够使反应物更充分、迅速地混合，最大程度地增大反应物的接触面，通过反应过程中微表面温度和压力的变化提高反应活性，加快反应速率。机械研磨技术在对应选择性反应中的应用较少，仅限于有机催化反应，如不对称Aldol缩合反应，不对称酸酐开环反应，不对称Michael加成反应以及不对称相转移催化烷基化反应。目前还未见采用机械研磨方式促进不对称氧化脱氢偶联反应的报道。
因此，在机械研磨条件下进行不对称氧化脱氢偶联反应用于制备1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物是对传统合成四氢异喹啉衍生物方法的重大突破。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便、反应时间短、催化剂易于回收的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的机械研磨制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种如式（III）所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的制备方法，所述方法为：以式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物与式（II）所示的端炔类化合物为原料，以2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（简称DDQ）为氧化剂，以式L1～式L6所示化合物中的一种为手性配体，以硅胶为助磨剂，以铜球为研磨介质和催化剂，加入密闭球磨罐中，再置于球磨机中球磨反应，反应结束后反应混合物经分离纯化制得如式（III）所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物；所述式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物与式（II）所示的端炔类化合物的投料物质的量之比为1：0.5～5；所述氧化剂的投料物质的量为式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物投料的物质的量的0.5～2倍；
式（I）或式（III）中，Ar为苯基、4-甲氧基苯基或2-甲氧基苯 基；
式（II）或式（III）中，R为2-吡啶基、甲氧羰基、丙基、苯基或式（IV）所示的取代苯基：
式（IV）中，苯环上的氢被取代基R1取代，取代基R1为CH3或F；优选式（IV）所示的取代苯基为对甲基苯基或对氟苯基；
所述反应的反应式如下式所示：
本发明所述的手性配体可选自式L1～式L6所示化合物中的一种。进一步，所述的手性配体优选为式L1或式L3所示的化合物。所述式L1～式L6所示化合物是本领域常用的手性配体，可于市场上购买得到。
本发明所述式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物、式（II）所示的端炔类化合物的投料物质的量之比为1：0.5~5，优选为1：1～3。
所述手性配体的物质的量用量为式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物投料物质的量的5～20%。，优选为10～15%。
所述氧化剂DDQ的投料物质的量为式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物投料的物质的量的0.5～2倍，优选为1～1.5倍。
所述硅胶的质量用量为式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物质量的2～8倍，优选为2～5倍。
本发明所述铜球通常为直径为8～12毫米的铜球，优选为8毫米，所述铜球的个数通常为2个。
本发明通常建议在高速球磨的状态下进行反应，所指的高速球磨通常指球磨机的转速在1200～1800rpm之间。
本发明所述球磨反应的时间为30~90分钟，优选为40～60分钟。进一步，所述球磨反应为球磨10分钟，暂停5分钟，如此循环直至总球磨反应的时间为30～90分钟（优选40~60分钟）。
本发明所述反应混合物分离纯化的方法为：将反应混合物从球磨罐中倒出，取出铜球，将所得固体粉末进经柱层析分离，以石油醚和二氯甲烷体积比2～50：1（优选3～40：1）的混合溶剂为洗脱剂，所得洗脱液蒸除溶剂，即得到式（I）所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物纯品。
本发明所述式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物可按以下方法制备得到：
氮气保护下，碘化亚铜、磷酸钾、乙二醇、1,2,3,4-四氢异喹啉、碘取代苯类化合物Ar-I以物质的量之比为0.1~0.2:2~2.5:2~3:1.5~1.8:1混合，在异丙醇溶剂中，加热至80~90°C反应20~30小时。反应结束后降温冷却至室温，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤后干燥，减压浓缩剩余物进行柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比20：1混合溶液为洗脱剂，所得洗脱液蒸除溶剂，得到N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物。所述Ar-I中，Ar为苯基、4-甲氧基苯基或2-甲氧基苯基，即所述碘取代苯类化合物为碘苯、对碘苯甲醚或邻碘苯甲醚。这是本领域技术人员公知的制备方法。
较为具体的，推荐本发明所述方法按照如下步骤进行：向球磨罐中按式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物、式（II）所示的端炔类化合物摩尔比为1：1～3投料，加入物质的量为N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物投料物质的量的10～15mol%的手性配体L1或L3，加入N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物投料物质的量的 1～1.5倍的DDQ，加入N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物质量的2～5倍的硅胶，再加入两个直径为8毫米的铜球。密封球磨罐后，将球磨罐置于球磨机中以1200～1800rpm的转速球磨反应10分钟，停歇5分钟。循环至总研磨反应时间为40～60分钟。反应结束后将全部反应混合物从球磨罐中倒出，取出铜球，将所得固体粉末经柱层析分离，以石油醚和二氯甲烷体积比3～40：1的混合溶剂为洗脱剂，所得洗脱液蒸除溶剂，即得到式（I）所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物纯品。
本发明有益效果体现在：（1）本方法首次将机械研磨技术有效运用到不对称氧化脱氢偶联反应中用以制备具有光学活性的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物；（2）原有方法反应一般都是在溶剂中进行，本发明方法革除了易对环境产生污染的溶剂；（3）本发明方法大大缩短了反应时间；（4）本方法不仅产物的收率较高，立体选择性较好。还拓宽了反应底物选择面，解决了以前对于反应中催化剂不易回收的问题。
综上所述，本发明具有反应时间短、反应收率较高、产物立体选择性较好、催化剂易于回收、操作简便、后处理简单、污染少等优点，是一种具有较好推广应用前景的化学合成方法。
(四)具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
本发明实施例中使用的配体L1~L6购自百灵威化学及 Sigma-Aldrich公司。
N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物按以下方法制备得到：
将碘化亚铜（0.191g,1.0mmol）、磷酸钾（4.250g,20.0mmol）置于50mL烧瓶中，通氮气保护。在室温下依次加入异丙醇（10mL）,乙二醇（1.10mL,20.0mmol），1,2,3,4-四氢异喹啉（2mL,15.0mmol），碘苯（1.12mL,10.0mmol）或对碘苯甲醚（2.34g,10.0mmol）或邻碘苯甲醚（2.34g,10.0mmol）。将反应混合物加热至90°C反应24小时。降温冷却至室温，向反应液中加20mL水，用乙酸乙酯（3x20mL）萃取。合并酯层用饱和食盐水（20mL）洗涤二次后用无水硫酸钠进行干燥。减压浓缩后用石油醚和乙酸乙酯（体积比20：1）的洗脱剂进行柱层析分离，所得洗脱液蒸除溶剂，得到N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物。具体的，各产物鉴定数据和收率如下
N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，收率71%:
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ7.29-7.25(m,2H),7.17-7.12(m,4H),6.96(d,J=8.5Hz,2H),6.81(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),4.38(s,2H),3.53(dd,J=6.0,6.0Hz,2H),2.96(dd,J=6.0,6.0Hz,2H).
N-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉，收率75%:
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.15-7.08(m,4H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),4.28(s,2H),3.75(s,3H),3.42(dd,J=6.0,6.0Hz,2H),2.97(dd,J=6.0,6.0Hz,2H).
N-（2-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉，收率68%:
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ7.15-7.12(m,3H),7.10-7.07 (m,1H),6.99(d,J=8.0Hz,2H),6.90(t,J=8.0Hz,1H),6.89(t,J=8.0Hz,1H),4.28(s,2H),3.87(s,3H),3.40(dd,J=5.5,5.5Hz,2H),2.97(dd,J=5.0,5.0Hz,2H).
实施例1 1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、苯乙炔（0.051g,0.5mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L1（0.074g,20mol%）和硅胶（0.500g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环五次至总研磨反应时间为50分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。反应结束后，将全部反应混合物从研磨罐中倒出，取出铜球，将固体粉末直接用石油醚和二氯甲烷（体积比25：1）的洗脱剂进行柱层析分离，所得洗脱液蒸除溶剂，得到1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.051g,收率为30%，ee=41%（HPLC）。
白色固体;m.p.101.6-102.8°C;1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.33(s,1H),7.26-7.03(m,10H),6.87(d,J=7.6Hz,2H),5.49(s,1H),3.78(s,3H),3.70-3.46(m,2H),3.14(ddd,J=16.0,10.8,6.8Hz,1H),2.93(d,J=16.4Hz,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ154.4,144.3,135.7,134.2,131.8(2C),129.2,128.2(2C),128.1,127.6,127.3,126.3,123.3,120.3(2C),114.7(2C),88.9,85.8,55.9,54.7,44.7,29.5; MS(ESI):340([M+H]+);HPLC条件:手性OD-H柱,异丙醇/正己烷=5:95,流速=1.0mL/min,紫外(UV)检测波长:238nm,t1=8.1min,t2=13.1min,41%ee.[α]20 D=+152.7(c=0.54,CHCl3).
实施例2 1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、苯乙炔（0.102g,1mmol）、DDQ（0.454g,2mmol）、L1（0.037g,10mol%）和硅胶（1.200g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环三次至总研磨反应时间为30分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.136g，收率为40%，ee=47%（HPLC）。物性数据同实施例1。
实施例3 1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、苯乙炔（0.102g,1mmol）、DDQ（0.341g,1.5mmol）、L1（0.055g,15mol%）和硅胶（0.700g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的 转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环四次至总研磨反应时间为40分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.186g，收率为55%，ee=74%（HPLC）。物性数据同实施例1。
实施例4 1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、苯乙炔（0.112g,1.1mmol）、DDQ（0.227g,1.0mmol）、L1（0.037g,10mol%）和硅胶（0.478g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环四次至总研磨反应时间为40分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.237g，收率为70%，ee=74%（HPLC）。物性数据同实施例1。
实施例5 1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、苯乙炔（0.153g,1.5mmol）、DDQ（0.272g,1.2mmol）、L1（0.055g,15mol%）和硅胶（0.478g），再加入两个直径为8毫米 的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1500rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环五次至总研磨反应时间为50分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.203g，收率为60%，ee=69%（HPLC）。物性数据同实施例1。
实施例6 1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、苯乙炔（0.153g,1.5mmol）、DDQ（0.250g,1.1mmol）、L1（0.055g,15mol%）和硅胶（0.478g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1200rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环六次至总研磨反应时间为60分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.142g，收率为42%，ee=70%（HPLC）。物性数据同实施例1。
实施例7 1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉 （0.239g,1mmol）、苯乙炔（0.204g,2mmol）、DDQ（0.114g,0.5mmol）、L1（0.037g,10mol%）和硅胶（0.478g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环七次至总研磨反应时间为70分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.068g，收率为20%，ee=60%（HPLC）。物性数据同实施例1。
实施例8 1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、苯乙炔（0.510g,5mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L1（0.037g,10mol%）和硅胶（0.478g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1500rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环六次至总研磨反应时间为60分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.210g，收率为62%，ee=69%（HPLC）。物性数据同实施例1。
实施例9 1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉 的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、苯乙炔（0.204g,2mmol）、DDQ（0.250g,1.1mmol）、L1（0.037g,5mol%）和硅胶（0.478g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环六次至总研磨反应时间为60分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.203g，收率为60%，ee=35%（HPLC）。物性数据同实施例1。
实施例10 1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、苯乙炔（0.357g,3.5mmol）、DDQ（0.250g,1.1mmol）、L2（0.045g,15mol%）和硅胶（0.478g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环五次至总研磨反应时间为50分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.254g，收率为75%，ee=18%（HPLC）。物性数据同实施例1。
实施例11 1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、苯乙炔（0.306g,3mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L3（0.033g,10mol%）和硅胶（1.912g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环四次至总研磨反应时间为40分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.220g，收率为65%，ee=39%（HPLC）。物性数据同实施例1。
实施例12 1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、苯乙炔（0.204g,2mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L4（0.040g,15mol%）和硅胶（0.478g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环六次至总研磨反应时间为60分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基） -1,2,3,4-四氢异喹啉0.234g，收率为69%，ee=9%（HPLC）。物性数据同实施例1。
实施例13 1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、苯乙炔（0.153g,1.5mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L5（0.093g,15mol%）和硅胶（0.478g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环六次至总研磨反应时间为60分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.203g，收率为60%，ee=14%（HPLC）。物性数据同实施例1。
实施例14 1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、苯乙炔（0.153g,1.5mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L6（0.029g,10mol%）和硅胶（0.478g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环六次至总研 磨反应时间为60分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到1-（苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.237g，收率为70%，ee=29%（HPLC）。物性数据同实施例1。
实施例15 1-（对甲基苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、对甲基苯乙炔（0.128g,1.1mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L1（0.037g,10mol%）和硅胶（0.478g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环四次至总研磨反应时间为40分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，用石油醚和二氯甲烷（体积比20：1）的洗脱剂进行柱层析分离，得到1-（对甲基苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.240g，收率为68%，ee=46%（HPLC）。
白色固体;m.p.84.9-86.3°C;1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.35-7.29(m,1H),7.25-7.05(m,7H),6.99(d,J=8.0Hz,2H),6.92-6.82(m,2H),5.48(s,1H),3.77(s,3H),3.69-3.48(m,2H),3.12(ddd,J=16.4,10.8,6.4Hz,1H),2.92(ddd,J=16.4,3.6,3.6Hz,1H),2.28(s,3H);13CNMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ154.0,144.0,137.8,135.4,133.8,131.4(2C),128.8,128.6(2C),126.9,125.9,120.0(2C),114.2(2C),87.6,85.5, 55.5,54.4,44.2,29.1,21.5;MS(ESI):354([M+H]+);HPLC条件:手性OD-H柱,异丙醇/正己烷=2:98,流速=1.0mL/min,紫外(UV)检测波长:238nm,t1=12.4min,t2=25.9min,46%ee.[α]20 D=+173.1(c=0.63,CHCl3).
实施例16 1-（对氟苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、对氟苯乙炔（0.132g,1.1mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L1（0.037g,10mol%）和硅胶（0.478g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环三次至总研磨反应时间为30分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，用石油醚和二氯甲烷（体积比20：1）的洗脱剂进行柱层析分离，得到1-（对氟苯基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.268g，收率为75%，ee=55%（HPLC）。
白色固体;m.p.70.2-72.1°C;1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.35-7.28(m,1H),7.26-7.04(m,7H),6.93-6.81(m,4H),5.48(s,1H),3.78(s,3H),3.64-3.50(m,2H),3.13(ddd,J=16.8,10.8,6.4Hz,1H),2.92(ddd,J=16.0,3.2,3.2Hz,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ162.1(d,1JC-F=246.8Hz),154.1,143.9,135.2,133.9,133.4(d,3JC-F=8.1Hz)(2C),128.9,127.3,127.0,126.0,120.0(2C),119.0(d,4JC-F=1.8 Hz),115.2(d,2JC-F=21.9Hz)(2C),114.3(2C),88.2,84.4,55.6,54.4,44.3,29.1;MS(ESI):358([M+H]+);HPLC条件:手性OD-H柱,异丙醇/正己烷=2:98,流速=1.0mL/min,紫外(UV)检测波长:238nm,t1=9.0min,t2=14.1min,55%ee.[α]20 D=+180.0(c=0.32,CHCl3).
实施例17 1-（甲氧羰基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、丙炔酸甲酯（0.092g,1.1mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L1（0.037g,10mol%）和硅胶（0.478g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环四次至总研磨反应时间为40分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，用石油醚和二氯甲烷（体积比15：1）的洗脱剂进行柱层析分离，得到1-（甲氧羰基乙炔基）-2-（4-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.193g，收率为60%，ee=55%（HPLC）。
黄色固体;m.p.72.6-75.0°C;1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.27-7.13(m,4H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),5.38(s,1H),3.78(s,3H),3.67(s,3H),3.56-3.50(m,2H),3.12(ddd,J=16.4,8.4,8.4Hz,1H),2.89(ddd,J=16.4,3.2,3.2Hz,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ154.2,153.4,142.9,133.9,132.6,128.9,127.4,127.0,126.0,119.7(2C),114.2(2C),86.4,76.5,55.3,53.7,52.4,44.0,28.7;MS (ESI):322([M+H]+);HPLC条件:手性OD-H柱,异丙醇/正己烷=2:98,流速=0.5mL/min,紫外(UV)检测波长:238nm,t1=42.0min,t2=44.7min,55%ee.[α]20 D=+43.7(c=0.28,CHCl3).
实施例18 1-（苯基乙炔基）-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.209g,1mmol）、苯乙炔（0.112g,1.1mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L1（0.037g,10mol%）和硅胶（0.523g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环五次至总研磨反应时间为50分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，用石油醚和二氯甲烷（体积比40：1）的洗脱剂进行柱层析分离，得到1-（苯基乙炔基）-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉0.229g，收率为74%，ee=43%（HPLC）。
无色油状液体;1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.38-7.15(m,11H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.88(dd,J1=J2=7.2Hz,1H),5.63(s,1H),3.79-3.61(m,2H),3.15(ddd,J=16.0,10.0,6.0Hz,1H),2.98(ddd,J=16.0,4.0,4.0Hz,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ149.4,135.3,134.3,131.6(2C),129.0(2C),128.8,128.0(2C),127.9,127.3,127.1,126.2,122.9,119.6,116.6(2C),88.6,84.8,52.4,43.6,29.1;MS(ESI):310([M+H]+);HPLC条件:手性OD-H柱,异丙醇/正己烷=5:95,流速=0.5mL/min,紫外(UV)检测波长:238nm,t1=11.6min, t2=13.2min,43%ee.[α]20 D=+115.7(c=0.65,CHCl3).
实施例19 1-（对甲基苯基乙炔基）-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.209g,1mmol）、对甲基苯乙炔（0.128g,1.1mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L1（0.037g,10mol%）和硅胶（0.523g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环六次至总研磨反应时间为60分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，用石油醚和二氯甲烷（体积比30：1）的洗脱剂进行柱层析分离，得到1-（对甲基苯基乙炔基）-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉0.242g，收率为75%，ee=32%（HPLC）。
白色固体;m.p.56.9-61.1°C;1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.39-7.25(m,3H),7.24-7.13(m,5H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),6.87(dd,J1=J2=7.2Hz,1H),5.62(s,1H),3.78-3.62(m,2H),3.13(ddd,J=16.0,10.0,6.0Hz,1H),2.97(ddd,J=16.0,3.6,3.6Hz,1H),2.28(s,3H);13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ149.3,137.8,135.3,134.2,131.4(2C),128.9(2C),128.7,128.6(2C),127.2,127.0,126.1,122.9,119.8,119.4,116.5(2C),87.8,84.8,52.3,43.5,29.0,21.5;MS(ESI):324([M+H]+);HPLC条件:手性OD-H柱,异丙醇/正己烷=2:98,流速=0.5mL/min,紫外(UV)检测波长:238nm,t1=14.9min, t2=17.7min,32%ee.[α]20 D=+100.3(c=0.91,CHCl3).
实施例20 1-（对氟苯基乙炔基）-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.209g,1mmol）、对氟苯乙炔（0.132g,1.1mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L1（0.037g,10mol%）和硅胶（0.523g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环五次至总研磨反应时间为50分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，用石油醚和二氯甲烷（体积比40：1）的洗脱剂进行柱层析分离，得到1-（对氟苯基乙炔基）-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉0.229g，收率为77%，ee=34%（HPLC）。
白色固体;m.p.115.5-116.1°C;1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.41-7.16(m,8H),7.11(d,J=8.0Hz,2H),6.94-6.84(m,3H),5.62(s,1H),3.80-3.70(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.14(ddd,J=16.0,10.4,6.0Hz,1H),2.98(ddd,J=16.0,3.8,3.8Hz,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ163.6(d,1JC-F=246.9Hz),149.3,135.1,134.2,133.4(d, 3JC-F=8.2Hz)(2C),129.0(2C),128.8,127.2,127.1,126.1,119.5,118.9(d,4JC-F=3.2Hz),116.5(2C),115.2(d,2JC-F=21.9Hz)(2C),88.3,83.6,52.3,43.5,29.0;MS(ESI):328([M+H]+);HPLC条件:手性OD-H柱,异丙醇/正己烷=2:98,流速=0.5mL/min,紫外(UV)检测波长:238nm,t1=14.3min,t2=17.1min,34%ee.[α]20 D=+180.0(c=0.32, CHCl3).
实施例21 1-（甲氧羰基乙炔基）-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.209g,1mmol）、丙炔酸甲酯（0.092g,1.1mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L1（0.037g,10mol%）和硅胶（0.523g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环四次至总研磨反应时间为40分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，用石油醚和二氯甲烷（体积比10：1）的洗脱剂进行柱层析分离，得到1-（甲氧羰基乙炔基）-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉0.204g，收率为70%，ee=51%（HPLC）。
白色固体;m.p.60.0-61.0°C;1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.38-7.11(m,6H),7.04(dd,J=8.2,2.8Hz,2H),6.91(dd,J1=J2=7.2Hz,1H),5.53(s,1H),3.79-3.70(m,1H),3.68(s,3H),3.63-3.54(m,1H),3.13(ddd,J=15.6,10.4,5.2Hz,1H),2.95(ddd,J=16.0,3.2,3.2Hz,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ153.6,148.6,134.4,132.7,129.2(2C),128.9,127.7,127.2,126.4,120.2,116.5(2C),86.6,76.4,52.7,51.8,43.6,28.8;MS(ESI):292([M+H]+);HPLC条件:手性OD-H柱,异丙醇/正己烷=2:98,流速=0.5mL/min,紫外(UV)检测波长:206nm,t1=41.9min,t2=44.4min,51%ee.[α]20 D=+123.8(c=0.39,CHCl3).
实施例22 1-（吡啶-2-基乙炔基）-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.209g,1mmol）、3-乙炔基吡啶（0.113g,1.1mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L1（0.037g,10mol%）和硅胶（0.523g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环九次至总研磨反应时间为90分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，用石油醚和二氯甲烷（体积比25：1）的洗脱剂进行柱层析分离，得到1-（吡啶-2-基乙炔基）-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉0.186g，收率为60%，ee=44%（HPLC）。
棕色固体;m.p.81.1-83.4°C;1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ8.46(d,J=4.4Hz,1H),7.51(td,J=8.0,1.8Hz,1H),7.41-7.03(m,10H),6.85(dd,J1=J2=7.2Hz,1H),5.65(s,1H),3.81-3.64(m,2H),3.13(ddd,J=19.0,10.0,6.4Hz,1H),2.98(ddd,J=16.0,4.0,4.0Hz,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ149.6,149.1,143.0,135.7,134.5,134.3,129.0(2C),128.8,127.4,127.2,126.2,122.5,119.5,116.3(2C),88.7,84.1,52.1,43.6,29.0;MS(ESI):311([M+H]+);HPLC条件:手性OD-H柱,异丙醇/正己烷=10:90,流速=1.0mL/min,紫外(UV)检测波长:238nm,t1=11.9min,t2=15.7min,44%ee.[α]20 D=+105.6(c=0.56,CHCl3).
实施例23 1-（1-戊炔基）-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.209g,1mmol）、1-戊炔（0.136g,2mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L1（0.037g,10mol%）和硅胶（0.523g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环三次至总研磨反应时间为30分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，用石油醚和二氯甲烷（体积比3：1）的洗脱剂进行柱层析分离，得到1-（1-戊炔基）-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉0.168g，收率为61%，ee=10%（HPLC）。
白色固体;m.p.50.4-51.8°C;1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.31-7.24(m,3H),7.22-7.12(m,3H),7.04(d,J=7.6Hz,2H),6.84(dd,J1=J2=7.2Hz,1H),5.40(s,1H),3.73-3.66(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.09(ddd,J=16.0,10.0,6.0Hz,1H),2.92(ddd,J=16.0,4.0,4.0Hz,1H),2.07(td,J=7.0,2.4Hz,2H),1.40(q,J=7.2Hz,2H),0.84(t,J=8.0Hz,3H);13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ149.4,136.0,134.0,128.9(2C),128.7,127.1,126.8,126.0,119.2,116.4(2C),85.0,79.2,77.3,77.0,76.9,51.8,43.2,29.0,22.3,20.9,13.5;MS(ESI):276([M+H]+);HPLC条件:手性OD-H柱,异丙醇/正己烷=2:98,流速=0.5mL/min,紫外(UV)检测波长:238nm,t1=12.1min,t2=15.3min,10%ee.[α]20 D=-17.4(c=0.62,CHCl3).
实施例24 1-苯基乙炔基-2-（2-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
在50mL球磨罐中加入2-（2-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.239g,1mmol）、苯乙炔（0.112g,1.1mmol）、DDQ（0.227g,1mmol）、L1（0.037g,10mol%）和硅胶（0.478g），再加入两个直径为8毫米的铜球，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1800rpm的转速运行使混合物反应10分钟，暂停5分钟，如此循环四次至总研磨反应时间为40分钟。TLC（取样溶于二氯甲烷）跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，用石油醚和二氯甲烷（体积比20：1）的洗脱剂进行柱层析分离，得到1-苯基乙炔基-2-（2-甲氧基苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉0.241g，收率为71%，ee=52%（HPLC）。
无色油状液体;1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.33-7.29(m,1H),7.25-7.14(m,9H),7.06(td,J=7.8,1.6Hz,1H),6.96(td,J=7.6,1.6Hz,1H),6.89(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),5.75(s,1H),3.86(s,3H),3.68(td,J=11.6,4.0Hz,1H),3.44(dd,J=11.6,6.0Hz,1H),3.24(ddd,J=17.2,11.6,6.4Hz,1H),2.89(dd,J=16.4,2.0Hz,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ152.5,139.6,135.5,133.6,131.5(2C),129.1,127.9(2C),127.6,127.5,126.8,125.7,123.5,123.1,121.2,120.7,111.1,88.8,85.5,55.6,52.9,44.1,29.3;MS(ESI):362([M+Na]+);HPLC条件:手性OD-H柱,异丙醇/正己烷=5:95,流速=0.5mL/min,紫外(UV)检测波长:238nm,t1=11.7min,t2=21.5min,52%ee.[α]20 D=+137.9(c=0.36,CHCl3)。
Claims (10)
1.一种如式（III）所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：以式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物与式（II）所示的端炔类化合物为原料，以2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌为氧化剂，以式L1～式L6所示化合物中的一种为手性配体，以硅胶为助磨剂，以铜球为研磨介质和催化剂，加入密闭球磨罐中，再置于球磨机中球磨反应，反应结束后反应混合物经分离纯化制得如式（III）所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物；所述式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物与式（II）所示的端炔类化合物的投料物质的量之比为1：0.5～5；所述氧化剂的投料物质的量为式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物投料的物质的量的0.5～2倍；
式（I）或式（III）中，Ar为苯基、4-甲氧基苯基或2-甲氧基苯基；
式（II）或式（III）中，R为2-吡啶基、甲氧羰基、丙基、苯基或式（IV）所示的取代苯基：
式（IV）中，苯环上的氢被取代基R1取代，取代基R1为CH3或F；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述手性配体的物质的量用量为式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物投料物质的量的5～20%。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述手性配体为式L1或式L3所示化合物。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述硅胶的质量用量为式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物质量的2～8倍。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述铜球为直径为8～12毫米的铜球，所述铜球的个数为2个。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的球磨机的转速为 1200～1800rpm。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述球磨反应的时间为30~90分钟。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述球磨反应为球磨10分钟，暂停5分钟，如此循环直至总球磨反应的时间为30～90分钟。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应混合物分离纯化的方法为：将反应混合物从球磨罐中倒出，取出铜球，将所得固体粉末经柱层析分离，以石油醚和二氯甲烷体积比2～50：1的混合溶剂为洗脱剂，所得洗脱液蒸除溶剂，即得到式（I）所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物纯品。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法按照如下步骤进行：向球磨罐中按式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物、式（II）所示的端炔类化合物摩尔比为1：1～3投料，加入物质的量为N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物投料物质的量的10～15mol%的手性配体L1或L3，加入N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物投料物质的量的1～1.5倍的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，加入N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物质量的2～5倍的硅胶，再加入两个直径为8毫米的铜球；密封球磨罐后，将球磨罐置于球磨机中以1200～1800rpm的转速球磨反应10分钟，停歇5分钟，循环至总研磨反应时间为40～60分钟；反应结束后将全部反应混合物从球磨罐中倒出，取出铜球，将所得固体粉末经柱层析分离，以石油醚和二氯甲烷体积比3～40：1的混合溶剂为洗脱剂，所得洗脱液蒸除溶剂，即得到式（I） 所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物纯品。
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