CN102858158A - 小分子治疗剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了含有小分子治疗剂和N,N-二取代氨基乙酸烷基酯的组合物。N,N-二取代氨基乙酸烷基酯的加入增强了小分子治疗剂的药代动力学特性。

Description

小分子治疗剂的组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2010年5月4日提交的系列号为61/343,781的美国临时申请的优先权，该临时申请的公开内容全文以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及具有增强的药代动力学特性的小分子治疗剂的组合物。
背景技术
生物技术公司积极地开展小分子药物研发以便与采用基于蛋白质的药物(如重组蛋白和单克隆抗体)取得的治疗进展相辅相成。此外，小分子药物治疗往往可享有成本优势。与典型的基于蛋白质的注射药物相比，患者也更愿意接受可口服的小分子治疗。现已发现，可以通过共施用某些增强剂来改善小分子治疗剂的药代动力学特性。
发明内容
通过以游离碱或盐的形式添加N,N-二取代氨基乙酸烷基酯来增强小分子治疗剂(如紫杉烷)和根据生物药剂学分类系统(BCS)分类为第2-4类化合物的小分子药物物质的药代动力学特性。可以实现较大的全身接触、较高的峰值血浆水平和较长的平均停留时间。
特别优选的是包含紫杉醇和游离碱或盐形式的2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯(DDAIP)的组合物。
分类为BCS 2和BCS 4化合物的小分子药物物质的溶解度和吸收通过游离碱或盐形式的2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯特别地得到提高。特别优选的是BCS第2类化合物兰索拉唑、氟哌啶醇和柳氮磺胺吡啶；BCS第3类化合物阿替洛尔和葡萄糖胺；以及BCS第4类化合物呋塞米和氯噻嗪。
优选的施用途径是口服和皮下施用。
附图说明
图1是口服(PO)给药(5mg/kg)后在大鼠血浆样本中的紫杉醇浓度的图示；数据点表示平均值，误差条表示平均值的标准误差。
图2是皮下(SC)给药(5mg/kg)后在大鼠血浆样本中的紫杉醇浓度的图示；数据点表示平均值，误差条表示平均值的标准误差。
图3是口服(PO)给药(5mg/kg)后在大鼠血浆样本中的紫杉醇浓度的另一图示；数据点表示平均值，误差条表示平均值的标准误差。
图4是兰索拉唑和DDAIP对小鼠胃排空影响的图示。
图5是在有和没有DDAIP情况下口服施用之后狗血浆样本中的兰索拉唑的药代动力学曲线图示。
优选实施方案的详细描述
如本文所用，术语“小分子治疗剂”表示低分子量有机化合物，其不是聚合物，但以相对较高的亲合力结合生物高分子(如蛋白质、核酸或多糖)，并且还改变生物高分子的活性或功能。小分子治疗剂的分子量上限为约1000道尔顿，这使之能够穿过所有的膜扩散，从而可以达到细胞内的作用位点。非常小的低聚物也被认为是小分子，例如二核苷酸、二糖等。示例性的有紫杉醇、DHA-紫杉醇、氨水杨酸莫特沙芬钆、替莫唑胺、厄洛替尼
Figure BDA00002317196600022
西那卡塞
Figure BDA00002317196600031
沙芬酰胺、辛伐他汀普伐他汀
Figure BDA00002317196600033
西地那非、肽模拟物、siRNA等。
紫杉烷是用于癌症化疗的二萜类化合物。特别适合本发明目的的是紫杉醇、多西他赛、替司他赛(tesetaxel)以及它们的混合物。
还适合本发明目的的是这样的小分子治疗性化合物，它们有效并具有药学相关性，但通常是溶解性差或不溶性化合物。生物药剂学分类系统(BCS)是由美国食品和药物管理局提供的指南，用于预测肠道药物吸收。该系统基于以下的认识将体外药物产品溶解和体内生物利用度相互关联，即药物溶解和胃肠道渗透性是控制药物吸收速率和程度的基本参数。在Amidon G.L等人的文章“A theoretical basis for abiopharmaceutic drug classification:the correlation of in vitro productdissolution and in vivo bioavailability.”Pharm.Res.,12(3),413-20(1995)中定义了四个药物类别。
根据生物药剂学分类系统，药物物质的分类如下：
第1类-高渗透性、高溶解度药物。这些化合物吸收性良好，并且它们的吸收速率通常高于排泄速率。实例化合物有美托洛尔。
第2类-高渗透性、低溶解度药物。这些产品的生物利用度受限于它们的溶剂化速率。可以找到体内生物利用度与体外溶剂化之间的关联。实例化合物有兰索拉唑、氟哌啶醇、柳氮磺胺吡啶和格列本脲。
第3类-低渗透性、高溶解度药物。吸收受限于渗透速率，但药物溶剂化非常快。实例化合物有阿替洛尔、葡萄糖胺(或其盐)和西咪替丁。
第4类-低渗透性、低溶解度药物。这些化合物生物利用度差。通常它们在肠道粘膜上的吸收不好，并且预计具有高度的变化性。实例化合物有呋塞米、氯噻嗪和氢氯噻嗪。
在BCS中根据以下参数对药物进行分类：1.溶解度；2.渗透性；和3.溶解性。溶解度的分类界限基于即时释放产物的最高剂量强度。当最高剂量强度为在1至7.5的pH值范围内的250毫升(ml)或更少的含水介质中可溶时，药物被认为是高度可溶性的。渗透性的分类界限间接地基于药物物质在人体中的吸收程度，并且直接地基于穿过人肠膜的传质速率测量值。可以使用能够预测药物在人体中的吸收的替代性非人类系统(如体外培养法)。基于质量平衡测定或者与静脉内剂量相比较，当测定的人体中的吸收程度为施用剂量的90％或更多时，药物物质被认为是高渗透性的。对于即时释放产物的溶解性的分类界限是这样的，在0.1N HCl介质或模拟胃液或pH 4.5缓冲液和pH 6.8缓冲液或模拟肠液中的900ml或更少的体积中使用100 RPM的USP溶出仪1或50 RPM的溶出仪2，当不少于85％的标记量的药物物质在30分钟内溶解时就认为是快速溶解。
第2-4类化合物特别良好地适合于实施本发明的组合物。优选的是出现在“WHO List of Essential Drugs”(第16版，2010年3月修订)中的小分子治疗化合物。特别优选的小分子治疗化合物是第2类中的兰索拉唑、氟哌啶醇和柳氮磺胺吡啶；第3类中的阿替洛尔和葡萄糖胺；以及第4类中的呋塞米和氯噻嗪。
适合本发明目的的N,N-二取代氨基乙酸烷基酯由下式表示：
Figure BDA00002317196600041
其中n是数值范围在约4至约18的整数；R是由氢、C1至C7烷基、苄基和苯基组成的组中的成员；R1和R2是由氢和C1至C7烷基组成的组中的成员；R3和R4是由氢、甲基和乙基组成的组中的成员。
优选的(N,N-二取代氨基)乙酸烷基酯是(N,N-二取代氨基)乙酸C4至C18烷基酯和(N,N-二取代氨基)丙酸C4至C18烷基酯以及其药学上可接受的盐和衍生物。示例性具体的2-(N,N-二取代氨基)乙酸烷基酯包括
Figure BDA00002317196600051
2-(二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)和
Figure BDA00002317196600052
2-(N,N-二甲氨基)-乙酸十二烷基酯(DDAA)。
2-(N,N-二取代氨基)乙酸烷基酯是已知的。例如，2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯(DDAIP)可得自Steroids,Ltd.(Chicago,Ill)。此外，2-(N,N-二取代氨基)链烷酸烷基酯可由更容易获得的化合物来合成，如在授予Wong等人的美国专利No.4,980,378中所述，该专利的内容在不冲突的程度上以引用的方式并入本文。如其中所述，可容易通过两步合成制备2-(N,N-二取代氨基)乙酸烷基酯。在第一步，通过相应的长链烷醇与氯甲酸氯甲酯等在诸如三乙胺的适当碱的存在下通常在诸如氯仿的合适溶剂中进行反应来制备长链氯乙酸烷基酯。反应可描述如下：
Figure BDA00002317196600053
其中n、R、R1、R2、R3和R4定义如上。可选择反应温度从约10摄氏度到约200摄氏度或回流，其中室温是优选的。溶剂的使用是任选的。如果使用溶剂，则可选择多种有机溶剂。碱的选择同样也不是关键的。优选的碱包括叔胺(如三乙胺)、吡啶等。反应时间通常从约一小时延长至三天。
在第二步，根据如下方案使长链卤代乙酸烷基酯(如氯乙酸酯)与适当的胺缩合：
Figure BDA00002317196600061
其中n、R、R1、R2、R3和R4定义如前。过量的胺反应物通常用作碱，并且在诸如醚的合适溶剂中方便地进行反应。此第二步骤优选在室温下进行，虽然温度可有所变化。反应时间通常从约一小时到数天不等。可应用常规的纯化技术将所得到的酯准备用于药物组合物当中。
前述化合物的游离碱形式在环境温度下为液体。另一方面，盐的形式为固体。对患者施用时，可以在生理上可接受的载体(如水或水-溶剂混合物)中将这两种形式与小分子治疗剂合并，这取决于小分子治疗剂的溶解度。用于活性成分和N,N-二取代氨基乙酸烷基酯的药理学上可接受的载体可以是液体或固体。特定载体的选择通常由活性成分决定。术语“药学上可接受的载体”是本领域中认定的，指的是参与携带活性成分或将活性成分从一个器官或身体的一部分运载到另一器官或身体的另一部分的药学上可接受的物质、组合物或媒介物，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体必须在与活性成分相容并且对患者无害的意义上是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的物质的一些例子包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中使用的其它无毒相容性物质。
用于紫杉烷的生理上可接受的示例性水-溶剂载体是含有约10％至约20％(v/v)聚乙二醇300(PEG 300)或聚乙二醇400(PEG 400)的水-聚乙二醇(PEG)混合物。
施用给患者的紫杉烷量可有所变化，但通常在约200至250mg/m2范围内。在一个实施方案中，在水中的10％聚乙二醇400(PEG400)或者在DDAIP或其盐酸盐DDAIP·HCL的水溶液(40％)中配制紫杉醇
Figure BDA00002317196600071
实施例I
使用Sprague Dawley大鼠为动物模型，在给药之前测定动物的体重以确定适当的测试品递送量。以不同制剂中的测试组合物作为快速灌注剂通过口服管饲法(PO)对动物给药或对动物皮下(SC)给药(5mg/kg)。然后在给药之后的0.5、1、2、4、8和24小时经由侧尾静脉抽取血液样本。
将血液样本采集到含有Na2EDTA的集血管里，置于冰上，并在采样30分钟内将血液样本离心以得到血浆。将血浆与细胞组分分离，置于微离心管中并冷冻，然后在-80℃储存，直到进行处理用于通过LC-MS/MS(带有肽质量指纹的液相色谱-质谱)进行分析。通过向空白大鼠血浆中添加已知量的紫杉醇产生标准样本。通过LC-MS/MS分析标准样本，并使用所得到的在色谱峰下方的面积，结合已知的样本浓度，由此建立标准曲线。
采用相同的方法分析实验样本，并使用色谱峰下方的面积结合标准曲线以计算样本中的紫杉醇浓度。与PEG制剂相比，用DDAIP·HCL制剂，紫杉醇的峰值血浆浓度(Cmax)在口服给药后增加了10倍，皮下给药后增加了2倍。与使用PEG制剂相比，当进行口服和皮下给药时，使用DDAIP·HCL制剂导致较长的吸收期和较晚的Tmax时间开端。
与使用PEG 400制剂时相比，用DDAIP·HCL制剂，总的全身接触(AUC)和生物当量增加。与经由相同的施用途径施用PEG制剂相比，口服施用DDAIP·HCL制剂后，紫杉醇总的全身接触增加了大约75倍，皮下给药后增加了大约20倍。与使用PEG 400制剂(3.8小时PO和8.5小时SC)相比，当使用DDAIP·HCL制剂时，口服给药后的平均停留时间(MRT)增加到9.8小时，皮下给药后增加到11.5小时。此外，与单独的DDAIP相比，用DDAIP的盐酸盐DDAIP·HCL给药导致较大的全身接触、较高的峰值血浆水平和较长的MRT。实验结果以图形的方式示于图1和2。
由这些结果可以得出，与聚乙二醇(PEG 400)制剂相比，制剂DDAIP·HCL对紫杉醇提供优异的药代动力学特性。此外，与单独的DDAIP相比，DDAIP·HCL制剂对紫杉醇提供优异的药代动力学特性。
在10％ PEG 400、DDAIP和40％DDAIP·HCL中配制的用于紫杉醇
Figure BDA00002317196600081
的PO递送的标准样本是通过向空白大鼠血浆中添加已知量的紫杉醇制备的。通过LC-MS/MS分析标准样本，并使用所得到的在色谱峰下方的面积建立标准曲线。对于PO递送，结果示于表I-III。
表I.标准样本的LC-MS/MS分析结果。
实际浓度 平均面积比 第一次注射 第二次注射 平均测定浓度 精确度
0.5 0.00365 0.55 0.448 0.449 99.80
1 0.0061 1.045 1.274 1.1595 115.95
5 0.0215 4.475 4.565 4.52 90.40
10 0.0454 9.915 9.876 9.8955 98.96
25 0.1144 24.346 26.561 25.4535 101.81
50 0.2218 47.726 51.603 49.6645 99.33
75 0.33305 70.706 78.75 74.728 99.64
100 0.4797 102.494 113.091 107.7925 107.79
通过最小二乘方线性回归的最佳拟合直线由下式表示：
面积比=4.66E-3(浓度，ng/ml)-2.19E-03R2-9.97E-01
表II.PO样本的LC-MS/MS分析结果。
Figure BDA00002317196600091
Figure BDA00002317196600101
表III.由PO数据导出药代动力学参数
生物当量(AUCDDAIP/AUC10%PEG) 39.7 4.7 22.2 24.71
生物当量(AUC40%DDAIP·HCL/AUC10%PEG) 132.8 41.2 73.5 83.87
T1/2MRT=0.693*MRT
在10％ PEG 400和40％ DDAIP·HCL中配制的用于紫杉醇的SC递送的标准样本是通过向空白大鼠血浆中添加已知量的紫杉醇制备的。通过LC-MS/MS分析标准样本，并使用所得到的在色谱峰下方的面积建立标准曲线。对于SC递送，在表IV和VI中。
表IV.标准样本的LC-MS/MS分析结果。
实际浓度 平均面积比 第一次注射 第二次注射 平均测定浓度 精确度
0.2 0.0008 N/A 0.211 0.211 105.50
0.5 0.00135 0.426 0.463 0.4445 88.90
1 0.00285 1.063 1.114 1.0885 108.85
5 0.01185 4.876 5.066 4.971 99.42
10 0.02335 9.705 10.103 9.904 99.04
25 0.0617 26.224 26.661 26.4425 105.77
50 0.1092 46.623 47.127 46.875 93.75
75 0.1765 75.029 76.672 75.8505 101.13
100 0.2335 101.111 99.734 100.4225 100.42
通过最小二乘方线性回归的最佳拟合直线由下式表示：
面积比=2.32E-03(浓度，ng/ml)+1.98E-04 R2=9.99E-01
表V.实验SC样本的LC-MS/MS分析结果
Figure BDA00002317196600111
Figure BDA00002317196600121
表VI.由SC数据导出药代动力学参数
Figure BDA00002317196600122
Figure BDA00002317196600123
T1/2MRT=0.693*MRT
在另一实施方案中，在水中的10％聚乙二醇300(PEG 300)或者在DDAIP·HCL的水溶液(40％)中配制紫杉醇
Figure BDA00002317196600131
如上通过口服管饲法(PO)对大鼠给药(5mg/kg)，以不同制剂中的测试组合物为快速灌注剂并测定血浆水平。用DDAIP·HCL的水溶液比用PEG 300制剂实现了AUC的30倍的增加，在高达l0mM时没有P-糖蛋白(P-gp)的抑制。结果以图形的方式示于图3。
实施例Ⅱ
从BCS第2类、BCS第3类和BCS第4类的每一类中选出两种小分子治疗化合物用于对颈静脉穿刺置管(JVC)的雄性SpragueDawley大鼠(重200-250克)进行口服递送(PO)。BCS第2类化合物是氟哌啶醇和柳氮磺胺吡啶。氟哌啶醇是以商标名
Figure BDA00002317196600132
销售的丁酰苯类抗精神病药，柳氮磺胺吡啶是美沙拉嗪的抗炎磺胺类药衍生物，以商标名
Figure BDA00002317196600133
销售。BCS第3类化合物是阿替洛尔和葡萄糖胺(盐形式的硫酸葡萄糖胺)。阿替洛尔是β受体阻滞剂类药物，并且以商标名
Figure BDA00002317196600134
和
Figure BDA00002317196600135
销售。BCS第4类化合物是呋塞米
Figure BDA00002317196600136
和氯噻嗪
Figure BDA00002317196600137
这两者都是利尿剂。
在液体载体中将BCS第2、3和4类中的化合物各自配制为5mg/ml，所述液体载体为聚乙二醇400的水溶液(20％PEG 400)或DDAIP·HCL的水溶液(20％)。BCS第2类化合物氟哌啶醇和柳氮磺胺吡啶在任一种液体媒介物中形成悬浮液。BCS第3类化合物阿替洛尔和硫酸葡萄糖胺在PEG 400媒介物中形成悬浮液，在水媒介物中形成溶液。BCS第4类化合物呋塞米和氯噻嗪在PEG400媒介物中形成悬浮液，在水媒介物中形成溶液。
在研究中采用每组三只动物组群。在第1天，通过口服管饲法(PO)以30mg/kg(6ml/kg)对各组中的动物给药。在给药之时对动物喂食。在给药前和给药后的30分钟、1小时、2小时和4小时间隔后采集系列血液样本。将血液样本收集到涂了肝素锂的管里。在每个时间点经由左侧颈静脉插管采集0.15ml血液，并进行处理用于通过以大约2,000rpm离心大约10分钟来收集血浆。弃去血液的细胞部分。记录血浆样本的收集时间和体积并制成表。将血浆样本转移到干净的管中并在干冰上面快速冷冻。将样本储存在-80℃下，直到准备用于通过LC/MS/MS进行生物分析。将结果制成表VII。在对给药溶液离心后由上清液测定药物浓度。
表VII.口服制剂-溶解度和AUC
Figure BDA00002317196600141
Figure BDA00002317196600151
表VII注。
*与PEG 400相比的溶解度提高倍数
**每小时期间的AUC提高倍数
***文献中记录的溶解度
****与水相比溶解度的提高倍数。
*****用PK Solutions 2.0软件(Summit Research Services,Montrose,CO)计算药代动力学参数
结果表明，当与水或PEG媒介物相比时，DDAIP·HCL提高了化合物的溶解度。这种提高也反映在药物在大鼠血浆中的血液水平的提高。特别地，其中溶解度为决定性因素的第2和4类化合物显示出超过400倍的溶解度提高和超过20倍的AUC增加。数据表明，采用DDAIP·HCL的制剂通过提高难吸收的小分子治疗化合物的溶解度并因此提高其吸收而显著地改善了它们的口服递送。
实施例III
此项研究中使用雄性CD1小鼠(Harlan,USA)，其在使用时重20-24克。在连续加热并搅拌的情况下过夜制备1.5％的甲基纤维素水溶液。对此，向100ml的1.5％甲基纤维素水溶液中添加50mg酚红。在T0用酚红激发(150μl/小鼠)之前，将小鼠用有或没有兰索拉唑(10mg/kg)的盐水或20％DDAIP游离碱(5ml/kg)预处理15分钟。在酚红激发后十分钟和三十分钟，用异氟烷将小鼠无痛处死并将胃迅速切除(夹紧幽门和贲门括约肌以避免内容物的损失)。然后将胃切成数块并在处理用于A558nm测量之前放在含有2ml水的15ml管中。在用染料管饲后立即处死几只小鼠充当最大染料回收的指标(对每只小鼠给药为75μg染料)。
激发后10和30分钟的胃排空数据(n=3)(即，胃中的染料残留量)示于图4。与用盐水在这两个时间点进行预处理相比，用DDAIP预处理显示出胃排空。当施用任一媒介物中的兰索拉唑时观察到相同的模式。用染料激发并立即被处死的小鼠的胃中含有几乎全部的染料施用量(75μg)。此实验表明，吸收的增加不是由于胃排空更快，因此除了溶解度提高之外，胃中API的保护和/或胃和肠中的吸收增加是另外可能的机制。
实施例Ⅳ
使用来自Bio-Quant群(最初源自Marshall Farms,North Rose,New York,USA)的总共九只雄性Beagle犬(n=3的三组，体重范围在9.4-10.6kg)，并在用兰索拉唑处理(每只动物15mg)前一小时肌内注射五肽胃泌素(按0.03ml/kg注射6μg/kg)之前禁食过夜。在用五肽胃泌素肌内注射(-60分钟)和用兰索拉唑处理(0时间)之前抽取预处理血液样本。然后用兰索拉唑处理犬，如下表VIII中详述。
表VIII：实验分组表
Figure BDA00002317196600161
Figure BDA00002317196600171
制剂：
第1组：用单一明胶胶囊(00号)中的兰索拉唑粉末15mg给药。
第2组：700μl(0.625g)DDAIP·碱与15mg兰索拉唑粉末在单一明胶胶囊(00号)中混合。
第3组：700μl(0.625g)DDAIP·碱与3mg兰索拉唑粉末在5个明胶胶囊(00号)的每个中混合。
血液采集：
在上表VIII中所示的每个时间点，由隐静脉采集0.5ml全血样本到肝素化的集血管里。在4℃下以10,000rpm离心10分钟后，收集血浆样本并储存在-80℃下，直到通过LCMS-MS进行分析。
结果和结论
图5显示在所有组中用兰索拉唑口服治疗后的药代动力学曲线。表Ⅸ详述单个参数，如Tmax、Cmax和T1/2。与用单独的兰索拉唑粉末治疗相比，添加DDAIP(在12个胶囊中0.625g或在全部胶囊中3.125g)导致较高的Cmax、较长的T1/2(表IX)并显著增加AUC值。在所有组中Tmax出现在1小时。此外，在两个DDAIP治疗组中AUC值也显著不同。
此项研究表明，通过向制剂中添加DDAIP，给犬口服施用的兰索拉唑的药代动力学曲线得到显著的改善。此外，与用对照制剂或在一个明胶胶囊中的0.625g DDAIP治疗的组相比，用在五个明胶胶囊中的3.125g DDAIP治疗的组表现出显著改善的药代动力学特性。这些改善代表了对人受试者给药，因为实验是在人胃的生理pH值下进行的。
表IX：所有组中的药代动力学特性
Figure BDA00002317196600181
前述讨论和实施例是示例性的，但不应被视为具有限制意义。还有在本发明的实质和范围之内的其它变化形式也是可行的，并且本领域技术人员容易意识到这些变化形式。

Claims (30)

1.一种组合物，其包含小分子治疗剂和N,N-二取代氨基乙酸烷基酯。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述小分子治疗剂选自紫杉烷和按生物药剂学分类系统(BCS)分类在第2类、第3类或第4类中至少之一的化合物。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述紫杉烷是由紫杉醇、多西他赛、替司他赛以及它们的混合物组成的组中的成员。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述化合物是BCS第2类中的成员。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述化合物选自兰索拉唑、氟哌啶醇、柳氮磺胺吡啶和格列本脲。
6.根据权利要求2所述的组合物，其中所述化合物是BCS第3类中的成员。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述化合物选自阿替洛尔、葡萄糖胺或其盐和西咪替丁。
8.根据权利要求2所述的组合物，其中所述化合物是BCS第4类中的成员。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述化合物选自呋塞米、氯噻嗪和氢氯噻嗪。
10.根据权利要求1所述的组合物，还包含生理上可容许的载体。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯盐酸盐。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述小分子治疗剂是紫杉烷，且所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述小分子治疗剂是紫杉烷，且所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯盐酸盐。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述小分子治疗剂是紫杉醇，且所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述小分子治疗剂是紫杉醇，且所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯盐酸盐。
17.一种组合物，其包含紫杉烷和N,N-二取代氨基乙酸烷基酯。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述紫杉烷是由紫杉醇、多西他赛、替司他赛以及它们的混合物组成的组中的成员。
19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯。
20.根据权利要求17所述的组合物，其中所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯盐酸盐。
21.根据权利要求17所述的组合物，其中所述紫杉烷是紫杉醇，且所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯。
22.根据权利要求17所述的组合物，其中所述紫杉烷是紫杉醇，且所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯盐酸盐。
23.根据权利要求4所述的组合物，其中所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯。
24.根据权利要求5所述的组合物，其中所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯。
25.根据权利要求6所述的组合物，其中所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯盐酸盐。
26.根据权利要求7所述的组合物，其中所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯。
27.根据权利要求8所述的组合物，其中所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯盐酸盐。
28.根据权利要求7所述的组合物，其中所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯盐酸盐。
29.根据权利要求9所述的组合物，其中所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯。
30.根据权利要求9所述的组合物，其中所述N,N-二取代氨基乙酸烷基酯是2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯盐酸盐。
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