JP2013525482A - 小分子治療剤の組成物 - Google Patents

小分子治療剤の組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2013525482A
JP2013525482A JP2013509048A JP2013509048A JP2013525482A JP 2013525482 A JP2013525482 A JP 2013525482A JP 2013509048 A JP2013509048 A JP 2013509048A JP 2013509048 A JP2013509048 A JP 2013509048A JP 2013525482 A JP2013525482 A JP 2013525482A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
alkyl
disubstituted
dimethylamino
dodecyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2013509048A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5864543B2 (ja
Inventor
ビー． ダマジ，バッサム
マーティン，リチャード
Original Assignee
ネクスメッド ホールディングス，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ネクスメッド ホールディングス，インコーポレイテッド filed Critical ネクスメッド ホールディングス，インコーポレイテッド
Publication of JP2013525482A publication Critical patent/JP2013525482A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5864543B2 publication Critical patent/JP5864543B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4515—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a butyrophenone group in position 1, e.g. haloperidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

小分子治療剤およびアルキルＮ，Ｎ−二置換アミノ酢酸塩を含む組成物が開示される。アルキルＮ，Ｎ−二置換アミノ酢酸塩を包含することで、小分子治療剤の薬物動態特性が増強する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年５月４日に出願された米国仮出願第６１／３４３，７８１号の優先権を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本発明は、薬物動態特性を増強した小分子治療剤の組成物に関する。
小分子創薬は、組換えタンパク質およびモノクローナル抗体などのタンパク質をベースにした薬物でなされた治療の進歩を補足するために、バイオテクノロジー企業によって積極的に探究されている。さらに、小分子薬物療法は、費用便益を享受でき得ることも多い。また、患者は、タンパク質をベースにした典型的な注射剤よりも、経口投与可能な小分子治療を受け入れる可能性が高い。小分子治療の薬物動態特性が、特定の増強剤との同時投与によって改善されることが現在ではわかっている。
生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）によってクラス２〜４の化合物として分類されるタキサンおよび小分子原薬などの小分子治療剤の薬物動態特性は、遊離塩基形態または塩形態でのアルキルＮ，Ｎ−二置換−アミノ酢酸塩の添加によって増強される。より大きな全身曝露、より高いピーク血漿濃度、およびより長い平均滞留時間は、達成することができる。
特に、パクリタキセルおよびドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩（ＤＤＡＩＰ）を遊離塩基形態または塩形態で含む組成物が好ましい。
ＢＣＳ２化合物および４化合物として分類される小分子原薬の溶解度および吸収は、遊離塩基形態または塩形態でのドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩によって特に増強される。ＢＣＳクラス２化合物のランソプラゾール、ハロペリドール、およびスルファサラジン；ＢＣＳクラス３化合物のアテノロールおよびグルコサミン；ならびにＢＣＳクラス４化合物のフロセミドおよびクロロチアジドが、特に好ましい。
好ましい投与経路は、経口および皮下である。
ラットにパクリタキセルを経口（ＰＯ）投与（５ｍｇ／ｋｇ）した後の血漿試料中のパクリタキセル濃度を表すグラフである；データポイントは平均値を表し、エラーバーは平均値の標準誤差を表す。 ラットにパクリタキセルを皮下（ＳＣ）投与（５ｍｇ／ｋｇ）した後の血漿試料中のパクリタキセル濃度を示すグラフである；データポイントは平均値を表し、エラーバーは平均値の標準誤差を表す。 ラットにパクリタキセルを経口（ＰＯ）投与（５ｍｇ／ｋｇ）した後の血漿試料中のパクリタキセル濃度を表す別のグラフである；データポイントは平均値を表し、エラーバーは平均値の標準誤差を表す。 ランソプラゾールおよびＤＤＡＩＰのマウスにおける胃内容物排出への効果を表すグラフである。 イヌにＤＤＡＩＰを含んだ場合と、含まない場合のランソプラゾールを経口投与した後の血漿試料中の薬物動態プロフィルを表すグラフである。
本明細書において使用される用語「小分子治療剤」とは、ポリマーではなく、タンパク質、核酸または多糖などのバイオポリマーに比較的高い親和で結合し、かつ該バイオポリマーの活性または機能を変える低分子量の有機化合物を意味する。小分子治療剤の分子重の上限は、約１０００ダルトンであり、細胞内の作用部位に達することができるようにすべての膜を通って拡散できる分子量である。極めて小さいオリゴマー、例えばジヌクレオチド、二糖なども小分子と考えられる。パクリタキセル、ＤＨＡ−パクリタキセル、メサラミン（Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標））、モテクサフィンガドリニウム、テモゾロミド、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、シナカルセト（Ｓｅｎｓｉａｒ（登録商標））、サフィナミド、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、シルデナフィル、ペプチド模倣薬、ｓｉＲＮＡなどが実例である。
タキサンは、癌化学療法で利用されるジテルペンである。本発明の目的に特に適しているのは、パクリタキセル、ドセタキセル、テセタキセル、およびその混合物である。
また、本発明の目的に適しているのは、小分子治療化合物であり、強力で薬剤的に関連性があるが、通常、難溶性または不溶性の化合物である。生物薬剤学分類システムBiopharmaceutics Classification System（ＢＣＳ）は、薬物の腸管吸収を予測するための米国食品医薬品局が提供している手引書である。このシステムは、薬物溶解と胃腸管の透過性が薬物吸収の速度と範囲を制御する基本パラメータであるという認識に基づき、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの製剤の溶解およびｉｎ ｖｉｖｏでの生物学的利用率に相関している。Ａｍｉｄｏｎ Ｇ．Ｌ．らによる論文”Ａ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ａ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｒｏｄｕｃｔ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ”Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１２（３），４１３−２０（１９９５）では、４つの薬物クラスが定義されている。
生物薬剤学分類システムによれば、原薬は以下のように分類される：
クラス１−高透過性、高溶解性の薬物薬。それら化合物は十分に吸収され、かつそれらの吸収速度は通常、排出よりも高い。化合物の例としては、メトプロロールがある。
クラス２−高透過性、低溶解性の薬物。それら生成物の生物学的利用率は、それらの溶媒和速度によって限定される。ｉｎ ｖｉｖｏでの生物学的利用能とｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒和間の相関がみられる。化合物の例としては、ランソプラゾール、ハロペリドール、スルファサラジンおよびグリベンクラミドがある。
クラス３−低透過性、高溶解性の薬物。それらの吸収は透過速度によって限定されるが、該薬物は極めて急速に溶媒和される。化合物の例としては、アテノロール、グルコサミン（またはその塩類）およびシメチジンがある。
クラス４−低透過性、低溶解性の薬物。それらの化合物は、生物学的利用率が悪い。通常、該薬物は、腸管粘膜上で十分に吸収されず、かつ可変性が高いことが予想される。化合物の例としては、フロセミド、クロロサイアザイドおよびヒドロクロロチアジドがある。
薬物は、ＢＣＳでは以下のパラメータに基づいて分類される：１．溶解性；２．透過性；および３．溶解。溶解性に関するクラスの境界は、即時放出製剤の最高用量強度に基づく。最高用量強度が、１〜７．５ｐＨの範囲で２５０ミリリットル（ｍＬ）またはより少ない水性媒体に溶解するとき、その薬物は溶解性が高いとみなされる。透過性に関するクラスの境界は、間接的には、ヒトにおける原薬の吸収の範囲に基づき、直接的には、ヒト腸管膜を横切る質量移動速度の測定に基づく。ヒトにおいて薬物吸収を予測することができる代替の非ヒト系を用いることができる（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養養方法）。質量平衡の決定に基づいて、または静注投与量と比較して、ヒトにおける吸収の範囲が投与された用量の９０％以上であると決定さたとき、その原薬は高度に透過性であるとみなされる。即時放出製剤が急速に溶解すると思われる溶解に関するクラスの境界は、ＨＣｌ ０．１Ｎの培地中または刺激された胃液もしくはｐＨ４．５の緩衝液およびｐＨ６．８の緩衝液もしくは刺激された腸液中、９００ｍＬ以下の量で、ＵＳＰ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓ１を１００ＲＰＭで、またはＡｐｐａｒａｔｕｓ２を５０ＲＰＭで用いて、原薬の標示量の８５％以上が３０分以内に溶解するときである。
クラス２〜４の化合物は、本発明を具体化する組成物に、特に十分に適している。２０１０年３月改定のＷＨＯ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｄｒｕｇｓ第１６版に記載される小分子治療化合物が好ましい。特に好ましい小分子治療化合物は、クラス２のランソプラゾール、ハロペリドールとスルファサラジン；クラス３のアテノロールとグルコサミン；およびクラス４のフロセミドとクロロチアジンである。
本発明の目的に好適なアルキルＮ，Ｎ−二置換アミノ酢酸塩は、次式によって表される：
Figure 2013525482
 （式中、ｎは約４〜約１８の範囲の値を有する整数である；Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群のメンバーである；Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１−Ｃ７アルキルからなる群のメンバーである；Ｒ３およびＲ４は、水素、メチルおよびエチルからなる群のメンバーである。）
好ましいアルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミン）−酢酸塩は、Ｃ４−Ｃ１８アルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミン）−酢酸塩およびＣ４−Ｃ１８アルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−プロピオン酸塩ならびに薬学的に許容される塩類とその誘導体である。典型的な特定のアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−酢酸塩としては、次式の：
Figure 2013525482
 ドデシル２−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸塩（ＤＤＡＩＰ）、および次式の：
Figure 2013525482
 ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−酢酸塩（ＤＤＡＡ）が挙げられる。
アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミン）酢酸塩は、周知である。例えば、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸塩（ＤＤＡＩＰ）は、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ｌｔｄ．（Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌ）から入手可能である。加えて、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカン酸塩は、Ｗｏｎｇらに対する米国特許第４，９８０，３７８号に記述されるような、より容易に入手可能な化合物から合成されることができる。この特許は、矛盾しない範囲まで参照によって本明細書に組み込まれる。その中で記述されるように、アルキ−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）酢酸塩は、２段階合成で容易に調製される。第１段階では、長鎖クロロアセテートは、対応する長鎖アルカノールと、クロロ蟻酸クロロメチルなどとを、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、典型的にはクロロホルムなどの好適な溶媒中で、反応させることによって調製される。この反応は、次式のように表すことができる：
Figure 2013525482
 （式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義される。）反応温度は、約１０℃から約２００℃、または還流から選択され得るが、好ましくは室温である。溶媒の使用は、任意である。溶媒を用いる場合、種々の有機溶媒を選択してもよい。塩基の選択は、同様に重大ではない。好ましい塩基としては、トリエチルアミン、ピリジンなどの三級アミン類が挙げられる。反応時間は、通常、約１時間から３日間までに及ぶ。
第２段階では、クロロ酢酸塩などの長鎖アルキルハロ酢酸塩が、図式に従って適切なアミンにより縮合される：
Figure 2013525482
 （式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述のように定義される。）過剰なアミン反応物は、典型的に塩基として使用され、反応はエーテルなどの好適な溶媒中で便宜的に行われる。この第２段階は、室温で行われるのが望ましいが、温度を変えてもよい。反応時間は、通常、約１時間から数日の間で変わる。従来の精製法を適用して、結果として生じるエステルを医薬組成物での使用に備えることができる。
前述の化合物の遊離塩基は、外気温で液体である。一方、塩の形状は、固体である。患者への投与のために、両形状は、小分子治療剤の溶解性に応じて、水または水−溶媒の混合物などの生理的に許容される担体中で、小分子治療剤と組み合わせることができる。活性成分およびアルキルＮ，Ｎ−二置換アミノ酢酸塩のための薬理学的に許容される担体は、液体または固体であり得る。特定の担体の選択は、通常、活性成分によって決定される。用語「薬学的に許容される担体」とは、当技術分野で認識されており、ある器官もしくは体の一部から別の器官もしくは体の別の部分に活性成分を運ぶまたは輸送することに関与する薬学的に許容される物質、組成物または溶媒（例えば、液体もしくは固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒材もしくはカプセル化材）を指す。各担体は、活性成分と適合し、かつ患者に対して傷害性がないという意味で「許容する」はずである。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコースおよび蔗糖などの糖類；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびアセチルセルロースなどのセルロースとその誘導体；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤；（９）ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張食塩水；（１８）リゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬製剤で使用される他の無毒の適合物質類。
生理的に許容されるタキサンのための実例となる水−溶媒の担体は、約１０体積％〜約２０体積％のポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）またはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含む水−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）混合物である。
患者に投与されるタキサンの量は、変化し得るが、通常、約２００〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲内である。一実施形態では、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、水中１０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、または、ＤＤＡＩＰの水溶液中、またはその塩酸塩、ＤＤＡＩＰ−ＨＣｌ（４０％）のいずれかで調剤された。
実施例Ｉ
送達する試験物の適正量を決定するために、動物モデルとしてＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用い、投与の前に動物の体重を測定した。異なる製剤中に試験組成物を含む単一ボーラスとして強制経口投与（ＰＯ）または皮下（ＳＣ）投与によって動物に投与した（５ｍｇ／ｋｇ）。次いで、この投与から０．５、１、２、４、８および２４時間後、血液試料を側面尾静脈から採血した。
血液試料は、Ｎａ２ＥＤＴＡを含む採取管に採取して、氷上に置き、試料採取から３０分以内に血液試料を遠心して、血漿を得た。血漿を細胞成分から分離して、それをマイクロ遠心管中で凍結させて、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ペプチドマスフィンガープリンティングによる液体クロマトグラフィー質量分析）による分析のために処理するまで−８０℃で保管した。標準試料は、パクリタキセルの既知量をラットブランク血漿に加えることによって作製した。標準試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析し、クロマトグラフピーク下の結果としての面積を該試料の既知の濃度と組み合わせて用いて標準曲線を作成した。
実験用試料は、同じ方法を使用して分析し、クロマトグラフピーク下の面積を標準曲線と組み合わせて用いて、試料中のパクリタキセルの濃度を算出した。パクリタキセルのピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、ＰＥＧ製剤と比較して、ＤＤＡＩＰ−ＨＣｌ製剤での経口投与後、１０倍に、皮下投与後、２倍に増加した。ＤＤＡＩＰ−ＨＣｌ製剤の使用は、経口および皮下の両方で投与したとき、ＰＥＧ製剤と比較して、吸収相がより長く、かつＴｍａｘ時間の開始がより遅い結果となった。
ＰＥＧ４００製剤を使用したときと比較すると、ＤＤＡＩＰ−ＨＣｌ製剤では、全体的な全身曝露（ＡＵＣ）および生物学的同等性が増加した。同じ投与経路を介するＰＥＧ製剤と比較すると、ＤＤＡＩＰ−ＨＣｌ製剤を経口投与した後は、パクリタキセルの全体的な全身曝露が約７５倍増加し、皮下投与した後では約２０倍増加した。平均滞留時間（ＭＲＴ）は、ＰＥＧ４００製剤（ＰＯでは３．８時間およびＳＣでは８．５時間）と比較すると、ＤＤＡＩＰ−ＨＣｌ製剤を用いたとき、経口投与後では９．８時間まで、皮下投与後では１１．５時間まで増加した。さらに、ＤＤＡＩＰ単独投与と比較すると、ＤＤＡＩＰの塩酸塩であるＤＤＡＩＰ−ＨＣｌは、全身曝露がより大きい、ピーク血漿濃度がより高い、かつＭＲＴがより長い結果となった。この実験結果を図１および２のグラフで示す。
これらの結果から、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）と比較して、製剤ＤＤＡＩＰ−ＨＣｌが優れた薬物動態特性をパクリタキセルにもたらすと結論づけられることができる。さらに、単独のＤＤＡＩＰと比較して、ＤＤＡＩＰＨＣｌ製剤は、優れた薬物動態特性をパクリタキセルにもたらした。
１０％ＰＥＧ４００、ＤＤＡＩＰおよび４０％ＤＤＡＩ−ＨＣｌ中で調剤したパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））のＰＯ送達のための標準試料は、パクリタキセルの既知量をラットブランク血漿に添加することによって作製した。標準試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析し、次いでクロマトグラフピーク下の結果としての面積を用いて標準曲線を構築した。ＰＯ送達についてのこれらの結果を表Ｉ〜ＩＩＩに示す。
Figure 2013525482
最小二乗線形回帰による最良適合直線を以下の式で表す：
面積比＝４．６６Ｅ−３（ｎｇ／ｍＬでの濃度）−２．１９Ｅ−０３
Ｒ２−９．９７Ｅ−０１
Figure 2013525482
Figure 2013525482
１０％ＰＥＧ４００および４０％ＤＤＡＩ−ＨＣｌ中で調剤したパクリタキセルのＳＣ送達のための標準試料は、パクリタキセルの既知量をラットブランク血漿に添加することによって作製した。標準試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析し、次いでクロマトグラフピーク下の結果としての面積を用いてＳＣ送達についての標準曲線を構築し、表ＩＶおよびＶＩに示す。
Figure 2013525482
最小二乗線形回帰による最良適合直線を以下の式で表す：
面積比＝２．３２Ｅ−０３（ｎｇ／ｍＬでの濃度）＋１．９８Ｅ−０４
Ｒ２＝９．９９Ｅ−０１
Figure 2013525482
Figure 2013525482
別の実施形態では、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ(登録商標））は、水中１０％ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、またはＤＤＡＩＰ−ＨＣｌ（４０％）の水溶液中のいずれかで調剤した。上述のように、異なる製剤中に試験組成物を含む単一ボーラスとして強制経口投与（ＰＯ）によってラットに投与（５ｍｇ／ｋｇ）し、次いで血漿濃度を決定した。ＤＤＡＩＰ−ＨＣｌの水溶液は、最高１０ｍＭまでＰ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）を阻害することなく、ＡＵＣにおいてＰＥＧ３００製剤での達成の３０倍の増加を達成した。この結果を図３のグラフで表す。
実施例ＩＩ
ＢＣＳクラス２、ＢＣＳクラス３およびＢＣＳクラス４の各々から２種類の小分子治療化合物を選択し、頸静脈にカニューレを挿入した雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００〜２５０ｇ）に経口投与（ＰＯ）した。ＢＣＳクラス２化合物は、ハロペリドールとスルファサラジンであった。ハロペリドールは、Ｈａｌｄｏｌ（登録商標）の商標名で販売されている抗精神病薬ブチロフェノンであり、スルファサラジンは、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）の商標名で販売されているメサラジンの抗炎症性サルファ剤誘導体である。クラス３化合物は、アテノロールとグルコサミン（塩形状でのグルコサミン硫酸塩）であった。アテノロールは、β遮断薬のクラスに属し、Ｓｅｎｏｒｍｉｎ（登録商標）およびＴｅｎｏｒｍｉｎ（登録商標）の商標名で販売されている。ＢＣＳクラス４化合物は、フロセミド（Ｌａｓｉｘ（登録商標））とクロロチアジド（Ｄｉｕｒｉｌ（登録商標））であり、両方とも利尿薬である。
ＢＣＳクラス２、３および４からの化合物をそれぞれ、ポリエチレングリコール４００（２０％ＰＥＧ４００）の水溶液、またはＤＤＡＩＰ−ＨＣｌ（２０％）水溶液のいずれかの液体担体中５ｍｇ／ｍＬで調剤した。ハロペリドールとスルファサラジンのＢＣＳクラス２化合物は、いずれかの液体溶媒中で懸濁液を形成した。アテノロールとグルコサミン硫酸塩のＢＣＳクラス３化合物は、ＰＥＧ４００溶媒中で懸濁液を、水溶媒中で溶液を形成した。フロセミドとクロロチアジドのＢＣＳクラス４化合物は、ＰＥＧ４００溶媒中で懸濁液を、水溶媒中で溶液を形成した。
本研究では、１群あたり３匹の動物からなるコホートを設置した。１日目、各群からの動物に、３０ｍｇ／ｋｇ（６ｍＬ／ｋｇ）を強制経口投与（ＰＯ）によって投与した。投与時に動物に給餌した。連続血液試料を投与前と、３０分、１時間、２時間および４時間の間隔で投与後に採取した。血液試料は、リチウムヘパリンで被覆された管に採取した。各時点で、血液０．１５ｍＬを左側頸静脈のカニューレから採血し、血漿収集のために、約２，０００ｒｐｍで約１０分間遠心することで処理した。血液の細胞画分は廃棄した。血漿試料の収集時間および容量を記録し、表にした。血漿試料をクリーンな管に移し、ドライアイス上で瞬間凍結させた。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによるバイオ分析の準備が整うまで試料を−８０℃で保管した。結果を作表し、表ＶＩＩ．に示す。投与液を遠心分離した後、上清から薬物濃度を測定した。
Figure 2013525482
水溶媒またはＰＥＧ溶媒と比較して、ＤＤＡＩＰ−ＨＣｌが化合物の溶解性を改善することをこれらの結果は示している。ラット血漿でのこの改善は、薬物の血中濃度の増強にも反映している。特に、溶解性が決定因子であるＢＣＳクラス２および４の化合物は、４００倍を超える溶解性の改善と、２０倍を超えるＡＵＣ改善を示した。ＤＤＡＩＰ−ＨＣｌを含む製剤は、それらの溶解性、したがってそれらの吸収を改善することによって、吸収しにくい小分子治療化合物の経口送達を有意に改善することをこのデータは示している。
実施例ＩＩＩ
本研究では、雄ＣＤ１マウス（Ｈａｒｌａｎ，ＵＳＡ）を用いた。使用時の体重は２０〜２４ｇであった。１．５％メチルセルロース水溶液を、一晩連続して加熱、撹拌して作製した。これに、フェノールレッド５０ｍｇを添加して、１．５％メチルセルロース水溶液１００ｍＬにした。Ｔ０でマウスにフェノールレッド（１５０μＬ／マウス）を投与する１５分前に、ランソプラゾール（１０ｍｇ／ｋｇ）を含有するのと、含有しない生理食塩水または２０％ＤＤＡＩＰ遊離塩基（５ｍＬ／ｋｇ）でマウスに前処置した。フェノールレッドを投与してから１０分後および３０分後、マウスをイソフルランで安楽死させて、迅速に胃を切除した（幽門および噴門括約筋をクランプして胃内容物を喪失しないようにした）。次いで、胃をいくつかの片に切断し、Ａ５５８ｎｍ測定のために処理する前に、水２ｍＬを含有する１５ｍＬ管に入れた。数匹のマウスに色素検索の最大指標として作用する色素を強制投与（色素７５ｐｇを各マウスに投与）した直後に犠牲した。
色素投与から１０分後および３０分後の胃内容物排出のデータ（ｎ＝３）（すなわち、胃内に残存する色素量）を図４に示す。ＤＤＡＩＰで前処置すると、両時点での生理食塩水による前処置と比較して、胃内容物排出が遅くなった。ランソプラゾールをいずれかの溶媒中で投与したとき、同じパターンが観察された。色素を投与して、直ちに犠牲にしたマウスの胃には、投与した色素のすべての量（７５μｇ）が実質的に含まれていた。溶解性の改善に加えて、吸収の増加は、胃内のＡＰＩの保護のために胃内容物排出がより速くなることに起因するのではなく、および／または胃と腸での吸収の増加は、おそらく他の機序によることをこの実験が示している。
実施例ＩＶ
Ｂｉｏ−Ｑｕａｎｔコロニー（産出系統：Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｆａｒｍｓ，Ｎｏｒｔｈ Ｒｏｓｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）からの合計９匹の雄Ｂｅａｇｌｅイヌ（９．４〜１０．６ｋｇの範囲の体重、ｎ＝３の３群）を用いた。一晩絶食させ、ランソプラゾール（１動物あたり１５ｍｇ）による処置の１時間前にペンタガストリン筋肉内注射（０．０３ｍＬ／ｋｇで６ｐｇ／ｋｇ）を投与した。ペンタガストリンによる筋肉内注射（６０分前）と、ランソプラゾールによる処置（０時間）の前に血液試料を採血した。次いで、以下の表ＶＩＩＩに詳述したランソプラゾールによってイヌを処置した。
Figure 2013525482
製剤：
１群：ランソプラゾール粉末１５ｍｇを含む単一ゼラチンカプセル（サイズ００）で投与した。
２群：単一ゼラチンカプセル（サイズ００）にＤＤＡＩＰ−塩基７００μＬ（０．６２５ｇ）と、ランソプラゾール粉末１５ｍｇとを混合した。
３群：５個のゼラチンカプセル（サイズ００）の各々にＤＤＡＩＰ−塩基７００μＬ（０．６２５ｇ）と、ランソプラゾール粉末３ｍｇとを混合した。
血液採取：
上記の表ＶＩＩＩに示す各時点で、全血試料を伏在静脈から、ヘパリン処置した採血管に採取した。１０，０００ｒｐｍ、４℃で１０分間の遠心に続いて、血漿試料を収集し、ＬＣ−ＭＳによる分析まで、−８０℃で保管した。
[結果および結論]
すべての群におけるランソプラゾールによる経口投与後の薬物動態プロフィルを図５に表す。表ＩＸに、Ｔｍａｘ、ＣｍａｘおよびＴ１／２などの個々のパラメータを詳述する。単独のランソプラゾール粉末による処置と比較して、ＤＤＡＩＰ（１２カプセル中０．６２５ｇまたは全カプセル中３．１２５ｇ）を添加することで、より高いＣｍａｘ、より長いＴ１／２（表ＩＸ）およびＡＵＣ値の有意な上昇がもたらされた。Ｔｍａｘは、すべての群において１時間で発生した。さらに、ＡＵＣ値も、両ＤＤＡＩＰ処置群において有意に異なっていた。
本研究は、この製剤にＤＤＡＩＰを添加することによって経口投与したランソプラゾールの薬物動態プロフィルがイヌにおいて有意に改善されたことを明らかにしている。加えて、１ゼラチンカプセルの対照製剤またはＤＤＡＩＰ０．６２５ｇで処置した群と比較して、５ゼラチンカプセルのＤＤＡＩＰ３．１２５ｇで処置した群は、薬物動態特性が有意に改善したことを示した。この実験はヒト胃内の生理的ｐＨ値で行われたので、これらの改善がヒト対象者の投与を表すことになる。
Figure 2013525482
前述の考察および実施例は、例示であり、限定するものではない。本発明の精神および範囲内での他の変異形も可能であり、かつ当業者にとって容易に明らかとなろう。

Claims (30)

  1. 小分子治療剤およびアルキルＮ，Ｎ−二置換−アミノ酢酸塩を含む組成物。
  2. 前記小分子治療剤がタキサンと、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）下で分類されたクラス２、クラス３またはクラス４の少なくとも１つの化合物とからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記タキサンがパクリタキセル、ドセタキセル、テセタキセル、およびそれらの混合物からなる群のメンバーである、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記化合物がＢＣＳクラス２のメンバーである、請求項２に記載の組成物。
  5. 前記化合物がランソプラゾール、ハロペリドール、スルファサラジン、およびグリベンクラミドからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記化合物がＢＣＳクラス３のメンバーである、請求項２に記載の組成物。
  7. 前記化合物がアテノロール、グルコサミンまたはその塩、およびシメチジンからなる群から選択される請求項６に記載の組成物。
  8. 前記化合物がＢＣＳクラス４のメンバーである、請求項２に記載の組成物。
  9. 前記化合物がフロセミド、クロロチアジド、およびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
  10. 生理的に許容される担体をさらに含む請求項１に記載の組成物。
  11. 前記アルキルＮ，Ｎ−二置換−アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩である、請求項１に記載の組成物。
  12. 前記アルキルＮ，Ｎ−二置換−アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩である、請求項１に記載の組成物。
  13. 前記小分子治療剤がタキサンであり、かつ前記アルキルＮ，Ｎ−二置換アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩である、請求項１に記載の組成物。
  14. 前記小分子治療剤がタキサンであり、かつ前記アルキルＮ，Ｎ−二置換アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩である、請求項１に記載の組成物。
  15. 前記小分子治療剤がパクリタキセルであり、かつ前記アルキルＮ，Ｎ−二置換アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩である、請求項１に記載の組成物。
  16. 前記小分子治療剤がパクリタキセルであり、かつ前記アルキルＮ，Ｎ−二置換アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩である、請求項１に記載の組成物。
  17. タキサンおよびアルキルＮ，Ｎ−二置換アミノ酢酸塩を含む組成物。
  18. 前記タキサンがパクリタキセル、ドセタキセル、テセタキセル、およびそれらの混合物からなる群のメンバーである、請求項１７に記載の組成物。
  19. 前記アルキルＮ，Ｎ−二置換アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩である、請求項１７に記載の組成物。
  20. 前記アルキルＮ，Ｎ−二置換アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩である、請求項１７に記載の組成物。
  21. 前記タキサンがパクリタキセルであり、かつ前記アルキルＮ，Ｎ−二置換−アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩である、請求項１７に記載の組成物。
  22. 前記タキサンがパクリタキセルであり、かつ前記アルキルＮ，Ｎ−二置換−アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩である、請求項１７に記載の組成物。
  23. 前記アルキルＮ，Ｎ−二置換−アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩である、請求項４に記載の組成物。
  24. 前記アルキルＮ，Ｎ−二置換−アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩である、請求項５に記載の組成物。
  25. 前記アルキルＮ，Ｎ−二置換−アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩である、請求項６に記載の組成物。
  26. 前記アルキルＮ，Ｎ−二置換−アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩である、請求項７に記載の組成物。
  27. 前記アルキルＮ，Ｎ−二置換−アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩である、請求項８に記載の組成物。
  28. 前記アルキルＮ，Ｎ−二置換−アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩である、請求項７に記載の組成物。
  29. 前記アルキルＮ，Ｎ−二置換−アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩である、請求項９に記載の組成物。
  30. 前記アルキルＮ，Ｎ−二置換−アミノ酢酸塩がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩である、請求項９に記載の組成物。
JP2013509048A 2010-05-04 2011-05-04 小分子治療剤の組成物 Expired - Fee Related JP5864543B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34378110P 2010-05-04 2010-05-04
US61/343,781 2010-05-04
PCT/US2011/000793 WO2011139373A1 (en) 2010-05-04 2011-05-04 Compositions of small molecule therapeutics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013525482A true JP2013525482A (ja) 2013-06-20
JP5864543B2 JP5864543B2 (ja) 2016-02-17

Family

ID=44903938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013509048A Expired - Fee Related JP5864543B2 (ja) 2010-05-04 2011-05-04 小分子治療剤の組成物

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8962595B2 (ja)
EP (1) EP2566325A4 (ja)
JP (1) JP5864543B2 (ja)
KR (1) KR20130079382A (ja)
CN (1) CN102858158A (ja)
AU (1) AU2011249043B2 (ja)
BR (1) BR112012027883A2 (ja)
CA (1) CA2797991A1 (ja)
CR (1) CR20130007A (ja)
IL (1) IL222903A0 (ja)
MX (1) MX2012012824A (ja)
NZ (1) NZ602978A (ja)
RU (1) RU2012153177A (ja)
SG (1) SG186299A1 (ja)
WO (1) WO2011139373A1 (ja)
ZA (1) ZA201209019B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011336692B2 (en) * 2010-12-02 2017-02-16 Ferring International Center S.A. Active enantiomer of dodecyl 2-(N,N-dimethylamino)-propionate

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5082866A (en) * 1988-06-01 1992-01-21 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
JP2000504697A (ja) * 1996-02-19 2000-04-18 モナシュ ユニバーシティ 皮膚浸透増強剤及びそれを含む薬剤デリバリーシステム
JP2002544253A (ja) * 1999-05-19 2002-12-24 ネクスメツド・ホールデイングス・インコーポレイテツド ２−（ｎ，ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルの結晶性塩
JP2006520800A (ja) * 2003-03-21 2006-09-14 ネクスメツド・ホールデイングス・インコーポレイテツド 抗真菌性ネイルコート及び使用方法
WO2008047857A1 (fr) * 2006-10-18 2008-04-24 Fujifilm Corporation Procédé de production d'une composition comprenant un composé difficilement soluble dans l'eau incorporé dans une matrice hydrophile et préparation pour une utilisation externe comprenant un agent ou médicament anticancéreux ayant un coefficient de partage octanol/eau (log p) de -3,0 ou plus mais pas plus de 3,0, incorporé

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6414028B1 (en) * 1997-11-05 2002-07-02 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions containing prostaglandin E1
US6046244A (en) * 1997-11-05 2000-04-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for prostaglandin E1 delivery
US20050004226A1 (en) * 1998-12-10 2005-01-06 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US7105571B2 (en) * 2000-01-10 2006-09-12 Nexmed Holdings, Inc. Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
US6541509B2 (en) 2000-09-15 2003-04-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method for treating neoplasia using combination chemotherapy
US20040185170A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Shubha Chungi Method for coating drug-containing particles and formulations and dosage units formed therefrom
AU2004251731A1 (en) 2003-06-23 2005-01-06 Macrochem Corporation Compositons and methods for topical administration
WO2005012549A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Fqubed, Inc. Apparatus and methods for evaluating the barrier properties of a membrane
US20080318837A1 (en) 2003-12-26 2008-12-25 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Pharmaceutical Formation For Increased Epithelial Permeability of Glucose-Regulating Peptide
WO2007051243A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Acrux Dds Pty Ltd Method and system for transdermal drug delivery
US7560489B2 (en) 2006-10-11 2009-07-14 Nexmed Holdings, Inc. Stabilized prostaglandin E composition
KR20140016239A (ko) * 2010-09-24 2014-02-07 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드 협측을 통한 향상된 약물 전달 시스템 및 조성물
WO2012097160A1 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Nexmed Holdings, Inc. Rectal delivery method for therapeutic peptides

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5082866A (en) * 1988-06-01 1992-01-21 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
JP2000504697A (ja) * 1996-02-19 2000-04-18 モナシュ ユニバーシティ 皮膚浸透増強剤及びそれを含む薬剤デリバリーシステム
JP2002544253A (ja) * 1999-05-19 2002-12-24 ネクスメツド・ホールデイングス・インコーポレイテツド ２−（ｎ，ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルの結晶性塩
JP2006520800A (ja) * 2003-03-21 2006-09-14 ネクスメツド・ホールデイングス・インコーポレイテツド 抗真菌性ネイルコート及び使用方法
WO2008047857A1 (fr) * 2006-10-18 2008-04-24 Fujifilm Corporation Procédé de production d'une composition comprenant un composé difficilement soluble dans l'eau incorporé dans une matrice hydrophile et préparation pour une utilisation externe comprenant un agent ou médicament anticancéreux ayant un coefficient de partage octanol/eau (log p) de -3,0 ou plus mais pas plus de 3,0, incorporé

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6015016657; Ｍａｎｕｆ　Ｃｈｅｍ ｖｏｌ．８２，　ｎｏ．１１, 201111, ｐ．３３-３５ *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130079382A (ko) 2013-07-10
BR112012027883A2 (pt) 2016-08-09
US20130210766A1 (en) 2013-08-15
CN102858158A (zh) 2013-01-02
WO2011139373A1 (en) 2011-11-10
US8962595B2 (en) 2015-02-24
SG186299A1 (en) 2013-01-30
EP2566325A1 (en) 2013-03-13
EP2566325A4 (en) 2014-06-11
JP5864543B2 (ja) 2016-02-17
AU2011249043B2 (en) 2015-07-09
IL222903A0 (en) 2012-12-31
CA2797991A1 (en) 2011-11-10
MX2012012824A (es) 2013-07-03
US20160220524A1 (en) 2016-08-04
NZ602978A (en) 2014-10-31
CR20130007A (es) 2013-08-29
ZA201209019B (en) 2013-09-25
RU2012153177A (ru) 2014-06-20
AU2011249043A1 (en) 2012-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103635179B (zh) 亲脂性药剂的改进的胃肠外制剂以及制备和使用其的方法
US11963942B2 (en) Oral taxane compositions and methods
Shan et al. A paclitaxel prodrug with bifunctional folate and albumin binding moieties for both passive and active targeted cancer therapy
CN104224703A (zh) 苯达莫司汀的液体配制品
JP2009509942A (ja) フルベストラント製剤
US20190240345A1 (en) Novel stable formulation
CN101743020A (zh) 低粘度蒽环制剂
JP2007533739A (ja) デオキシエポチロンの治療製剤
JP5864543B2 (ja) 小分子治療剤の組成物
CN103980353A (zh) 一种疏水蛋白及其组成的药物制剂
RU2678772C2 (ru) Композиция кабазитаксела
JP5936609B2 (ja) キナーゼインヒビターの経口製剤
BR112012012539B1 (pt) Derivados de ortoéster de éteres de coroa e composição farmacêutica ou de diagnóstico que os compreende
CN111344018A (zh) 聚乙二醇化卡非佐米化合物的稳定的组合物
JP6396370B2 (ja) 炎症性疾患を治療するための組成物及び方法
AU2014274599A1 (en) Compositions of Small Molecule Therapeutics
Mrestani et al. Influence of absorption enhancers on the pharmacokinetic properties of non-oral β-lactam-cefpirom using the rabbit (chinchilla) in vivo model
CN105085614B (zh) 一种链丝菌素甲磺酸钠及其制备方法和用途
WO2022039206A1 (ja) 非アルコール性脂肪肝炎治療用医薬組成物
TWI838700B (zh) 口服紫杉烷組合物及方法
CN117598990A (zh) 一种胶束纳米药物及其制备方法与应用
CN113197854A (zh) 一种氟康唑三元纳米胶束及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140425

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150428

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150728

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20151222

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20151224

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5864543

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees