CN102846651A

CN102846651A - 一种广谱抗菌复方药及青蒿琥酯与阿奇霉素在制备抗菌复方药物中的应用

Info

Publication number: CN102846651A
Application number: CN2012103598484A
Authority: CN
Inventors: 郑清四; 刘臣玉; 陆艳
Original assignee: Guilin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Guilin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-09-25
Filing date: 2012-09-25
Publication date: 2013-01-02

Abstract

本发明公开了一种广谱抗菌复方药以及青蒿琥酯和阿奇霉素复配在制备抗菌药物的新用途。该广谱抗菌复方药其中活性成分至少包括青蒿琥酯与阿奇霉素按质量比1：1～4复配。实验证明，青蒿琥酯和阿奇霉素复配，无论是注射还是口服均可明显增强抗菌药物的抗菌（包括革兰阴性、阳性菌）效力，并可减少抗菌药物的使用剂量，还可明显降低细菌（包括革兰阴性、阳性菌）攻击小鼠死亡率。本发明的联合应用抗菌药具有用药剂量小、易吸收、抗菌谱广、抗菌谱强、不良反应少、使用方便（可口服）的特点，适于推广应用。

Description

一种广谱抗菌复方药及青蒿琥酯与阿奇霉素在制备抗菌复方药物中的应用

技术领域

本发明属于药物的联合应用领域，具体涉及一种将青蒿琥酯与阿奇霉素联合应用得到的抗菌复方药物。

背景技术

病原微生物、寄生虫所致的感染性疾病是一类常见病。用化学药物治疗该类疾病时，应注意机体、病原体与药物三者之间的相互关系，一方面合理使用抗菌药物，发挥其抗菌作用，同时也应调动机体的抗病能力，以抑制病原微生物的生长，使机体迅速的恢复健康；另一方面应避免和减少药物对机体的不良反应，及细菌抗药性的产生。

青蒿琥酯(artesunate)是青蒿素(artemisinin)的一种衍生物，其化学名是双氢青蒿素_1，2α单丁二酸盐，分子式为C₁₉O₈H₂₈，分子量384，是一个包含过氧化物基团(_C_O_O_C_)的倍半萜框架复合物。研究报道，青蒿琥酯具有抗疟、抗血吸虫、抗心律失常和免疫调节等功能，且不易产生耐受性。此外，青蒿琥酯可配成多种制剂形式，给药方便。

阿奇霉素化学名称为（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S。14R）-13-[（2，6-二脱氧3-C-甲基-3-0-甲基A-L-核-已吡喃糖基）氧]-2-乙基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6，-三脱氧-3-（二甲氨基）-β-D-木-已吡喃糖基]]-1-氧-6-氮杂环十五烷-15酮。阿奇霉素是新一代大环内酯类抗生素，是一种快速抑菌剂，通过阻碍细菌转肽过程从而抑制细菌蛋白的合成，使细菌处于静止状态，从而发挥杀菌作用。阿奇霉素具有抗菌谱广和抗菌谱强的特点。

联合用药是指同时应用两种或两种以上的药物。临床上多数感染用抗生素即可控制，但当临床上通过减少耐药情况发生的时候，常常采取联合用药。由于抗菌药物种类多，作用特点各不相同，因此，选择合理的抗菌药物联合应用具有重要意义。

已有针对青蒿琥酯的抗菌研究，且发现青蒿琥酯与庆大霉素、舒氨西林、头孢匹胺等抗生素联合使用时可明显增强抗生素对大肠杆菌的抗菌作用（李斌，周红《青蒿素及其衍生物药理作用研究有关进展》，中国临床药理学与治疗学，2010.5，572-576），专利文献CN 101020056A(专利号ZL 200710078254.5)公开青蒿琥酯与庆大霉素有一定的抗菌协同作用，但庆大霉素临床用药剂量与中毒剂量相近，不良反应多，而毒性大，口服不易吸收，另外不能广谱抗菌；此外，青蒿琥酯与头孢匹胺、舒氨西林、氨苄西林、加替沙星的联合应用都只能注射用不能口服，使用不便。因而，临床上迫切需要一种用药剂量小、易吸收、抗菌谱广、抗菌谱强、不良反应少、使用方便的联合应用抗菌复方药物。

发明内容

针对以上问题，本发明的目的在于提供一种用药剂量小、易吸收、抗菌谱广、抗菌谱强、不良反应少、使用方便的联合应用抗菌复方药物。

为解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：

一种广谱抗菌复方药，其中活性成分至少包括青蒿琥酯与阿奇霉素按质量比1：1～4复配。

所述广谱抗菌复方药，针对革兰阳性菌，青蒿琥酯与阿奇霉素质量比较佳为1：1，最佳为1：2。

所述广谱抗菌复方药，针对革兰阴性菌，青蒿琥酯与阿奇霉素质量比较佳为1：4，最佳为1：2。

所述广谱抗菌复方药，还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂等，必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素，具体可为淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、可压性淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一种或几种；所述药物可以制成包括片剂、粉剂、粒剂或口服液在内的口服制剂，或制成注射液。

本发明另一母的在于提供青蒿琥酯与阿奇霉素在制备抗菌复方药物中的应用。

其中，所述菌包括革兰阳性菌和革兰阴性菌，所述革兰阳性菌包括金黄色葡萄球菌和肠球菌，所述革兰阴性菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。

青蒿琥酯和阿奇霉素配伍作用革兰阳性菌的合适比例（质量比）范围是1：1～1：4，较佳为1：1，最佳配比为1：2。

青蒿琥酯和阿奇霉素配伍作用革兰阴性菌的合适比例（质量比）范围是1：1～1：4，较佳为1：4，最佳配比为1：2。

所述应用中，所述药物还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂等，必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素，具体可为淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、可压性淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一种或几种。

所述药物可以制成片剂、粉剂、粒剂或口服液等口服制剂，也可以制成注射液。

本发明提供了青蒿琥酯的一种新用途以及青蒿琥酯和阿奇霉素联合应用制备抗菌复方药物。实验证明，青蒿琥酯除作为治疗疟疾药物外，青蒿琥酯、阿奇霉素单独使用都可以抑制革兰阳性菌和革兰阴性菌的生长，但当青蒿琥酯与阿奇霉素联合应用，可明显增强抗菌药物的抗菌（包括革兰阴性、阳性菌）效力，并可减少抗菌药物的使用剂量，还可明显降低细菌（包括革兰阴性、阳性菌）攻击小鼠死亡率。另一方面，该复方药既可以注射，也可以口服，因此本发明的联合应用抗菌复方药物具有用药剂量小、易吸收、抗菌谱广、抗菌谱强、不良反应少、使用方便（可口服）的特点，适于推广应用。

下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。

具体实施方式

本发明将青蒿琥酯应用到抗菌领域，从而拓宽青蒿琥酯的用途，而且可以减轻现有抗菌药物的滥用及其导致的耐药现象。本发明的发明人进行了大量的试验，发现青蒿琥酯与阿奇霉素具有较好的协同抗菌作用，既可以注射，也可以口服，因而可以两者为活性成分制备出一种联合应用抗菌复方药物。特别是本发明复方药适宜口服，而青蒿琥酯与其它抗生素合用通常均不能口服,主要原因是其做成复方药物时稳定性不好，使本发明复方药物使用上明显更方便。

本发明将青蒿琥酯与阿奇霉素进行联合应用，该应用不是疾病的治疗方法，而是在制备治疗疾病（抗菌）的药物中的应用，上述两种成分可以制备成组合物成为复方药物，也可以是两种单独的药剂，治疗时作为复方药物同时服用。体外细菌实验显示，青蒿琥酯、阿奇霉素单独使用都可以抑制革兰阳性菌和革兰阴性菌的生长，但当青蒿琥酯与阿奇霉素联合应用，能够产生协同抗菌效力，使两者的抗菌效力增强，青蒿琥酯能够降低阿奇霉素的最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)，从而减少了该药物的使用剂量，在阿奇霉素单用的基础上，联合青蒿琥酯时使阿奇霉素降低了1～4倍的使用剂量。

本发明中提及的菌包括革兰阳性菌和革兰阴性菌，革兰阳性菌包括金黄色葡萄球菌和肠球菌，革兰阴性菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。而青蒿琥酯与其它抗生素合用时文献中显示庆大霉素只对革兰氏阴性菌有作用。

本发明的复方药，青蒿琥酯和阿奇霉素配伍作用革兰阳性菌的合适比例范围(按质量)是1：1～4，较佳为1：1，最佳配比为1：2。青蒿琥酯和阿奇霉素配伍作用革兰阴性菌的合适比例范围（按质量）是1：1～4，较佳为1：4，最佳配比为1：2。

本发明以青蒿琥酯和阿奇霉素为活性成分的联合应用抗菌复方药物，需要的时候，还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂等，必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素等，具体可为淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、可压性淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一种或几种。

本发明以青蒿琥酯和阿奇霉素为活性成分的联合应用抗菌复方药物可以制成片剂、粉剂、粒剂、口服液等多种口服剂型，当然也可以为注射液形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。

实验例1、体外检测青蒿琥酯和阿奇霉素联合应用对革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗菌效果

1材料

1.1实验药物

青蒿琥酯（桂林南药股份有限公司）、阿奇霉素（河南天方药业股份有限公司）。

1.2试验菌

革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌、肠球菌。

革兰阴性菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌。

1.3试剂

MHA培养基（来源:北京陆桥技术有限责任公司）、MHA肉汤（来源:北京陆桥技术有限责任公司）、营养琼脂培养基（来源:广东环凯微生物科技有限公司）、氯化钠（来源:广东汕头市西陇化工厂）、灭菌水。

1.4仪器

微量进样枪、培养箱、12×8的96孔平板。

2方法

2.1菌悬液配制

从传代菌种平板中挑选4～5个菌落，接种于MHA肉汤中增菌24h，菌悬液用0.9％生理盐水稀释至＜100cfu/mL，计算使用菌悬液浓度为10^-5cfu/mL。

2.2最低抑菌浓度（MIC）测定

将配好的2种抗菌药物（阿奇霉素浓度分别为32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/mL；青蒿琥酯浓度分别为8192、4096、2048、1024、512、256、128、64μg/mL）按棋盘法设计，分别在横向和纵向两两组合加入96孔平板中，每种抗菌药物取50μl，再将10^-5cfμ/mL的菌液100μl加入孔中，于37℃培养18～24h。每排有12孔，每排的第1～9孔各加入100μl用肉汤稀释成系列浓度的2种药液，第10孔加100μl肉汤和100μl菌液作阳性对照，第11孔中加100μl肉汤作空白对照。有菌生长孔呈弥漫性浑浊或沉淀状态，无菌生长孔应为澄明，澄清时所含的最低药物浓度即为最低抑菌浓度（MIC）。

2.3最低杀菌浓度（MBC）测定

将MIC实验项下，未见细菌生长的各孔培养物各吸取100μl注入无菌平皿中，加入营养琼脂培养基，充分摇匀，凝固后在37℃培养18～24h，平板上的菌落数小于5个的最小稀释度的药物浓度即为最低杀菌浓度（MBC）。

2.4联合药敏实验

基本过程同MIC测定试验，同样将配好的2种抗菌药物按棋盘法设计，分别在横向和纵向两两组合加入96孔平板中，每种抗菌药物取50μl，再将10^-5cfμ/mL的菌液100μl加入孔中，于37℃培养18～24h。观察结果。细菌生长指标同单药药敏试验，无菌生长的最低浓度为联用时的MIC。记录单用药MIC和最佳组合效应用药时各自的MIC，以计算FIC指数。每次试验同步测定抗菌药物各自对被检测菌的MIC，以期监测使用同一时间的被检测菌的平行性。

2.5FIC指数计算与判断标准

FIC指数=A药联合时的MIC/A单用时的MIC+B药联合时的MIC/B单用时的MIC

FIC<0.5为协同作用

0.5<FIC≤1为相加作用

1<FIC≤2为无关作用

FIC>2为拮抗作用

3实验结果

表1阿奇霉素和青蒿琥酯单用时对不同细菌的MIC和MBC

表2青蒿琥酯与阿奇霉素联合作用在大肠埃希菌中协同作用实验数据

＋试验孔长菌；－试验孔未长菌；1为联合用最低抑菌浓度；2为联合用最低杀菌浓度

由表1和表2的实验数据计算得到，当（青蒿琥酯1024μg/mL＋阿奇霉素2μg/mL）联合用药时，由以上公式计算得FIC值为0.375（FIC<0.5），表明青蒿琥酯和阿奇霉素对大肠埃希菌可以产生协同作用。

表3青蒿琥酯与阿奇霉素联合作用在肺炎克雷伯菌中协同作用实验数据

由表1和表3的实验数据计算得到，当（青蒿琥酯2048μg/mL＋阿奇霉素1μg/mL）联合用药时，FIC值为0.375（FIC<0.5），表明青蒿琥酯和阿奇霉素对肺炎克雷伯菌可以产生协同作用。

表4青蒿琥酯与阿奇霉素联合作用在铜绿假单胞菌中协同作用实验数据

由表1和表4的实验数据计算得到，当青蒿琥酯1024μg/mL＋阿奇霉素0.5μg/mL联合用药时，FIC值为0.375（FIC<0.5），表明青蒿琥酯和阿奇霉素对铜绿假单胞菌可以产生协同作用。

表5青蒿琥酯与阿奇霉素联合作用在肠球菌中协同作用实验数据

由表1和表5的实验数据计算得到，当青蒿琥酯2048μg/mL＋阿奇霉素0.03125μg/mL联合用药时，FIC值为0.375（FIC<0.5），表明青蒿琥酯和阿奇霉素对肠球菌可以产生协同作用。

表6青蒿琥酯与阿奇霉素联合作用在金黄色葡萄球菌中协同作用实验数据

由表1和表6的实验数据计算得到，当青蒿琥酯512μg/mL＋阿奇霉素0.0156μg/mL联合用药时，FIC值为0.375（FIC<0.5），表明青蒿琥酯和阿奇霉素对金黄色葡萄球菌可以产生协同作用。

以上实验结果表明，本发明将青蒿琥酯与阿奇霉素联合用药，对多种革兰阴性菌和革兰阳性菌均有抑制作用，且当青蒿琥酯浓度增大时，与之联合作用的阿奇霉素浓度相对减小，在保持阿奇霉素的抗菌效力的同时，通过减小阿奇霉素的用量而减少耐药性的产生。

实验例2、体内检测青蒿琥酯和阿奇霉素联合应用对革兰阴性菌的抗菌效果

实验2.1青蒿琥酯与阿奇霉素联合应用对革兰阴性菌攻击小鼠的保护作用

1、青蒿琥酯与阿奇霉素联合应用对革兰阴性菌攻击小鼠的保护作用

本实验研究青蒿琥酯与阿奇霉素联合应用对革兰阴性菌（以大肠埃希菌为例）攻击小鼠的保护作用，分别进行肌内注射和口服两种给药方式，具体实验方法如下：

小鼠140只，体重约20g，雌雄各半，随机按注射与口服方式各分成七组，每组10只，分为对照组、大肠埃希菌组、青蒿琥酯（4mg/kg）+大肠埃希菌组、阿奇霉素（8mg/kg）+大肠埃希菌组、青蒿琥酯（1、2、4mg/kg）+阿奇霉素（8mg/kg）+大肠埃希菌组（三组）。其中：对照组不给予任何试剂；大肠埃希菌组，给予10^-6/kg的活菌液；青蒿琥酯+大肠埃希菌组，给予青蒿琥酯后再给予大肠埃希菌；阿奇霉素+大肠埃希菌组，给予阿奇霉素后再给予大肠埃希菌；青蒿琥酯+阿奇霉素+大肠埃希菌组，在给予青蒿琥酯后，立即给予阿奇霉素、大肠埃希菌。口服给药为小鼠正常喂养中，灌胃器取用1ml注射器和金属的钝针头，灌胃时左手固定鼠，右手持灌胃器，从鼠嘴角插入口腔，压迫头部，使口腔和食管成一直线，慢慢插入食管，达到膈肌水平，再慢慢推灌药液；注射给药为小鼠正常喂养中，选取鼠尾静脉，用75%酒精棉球反复擦拭，用以消毒并使血管扩张，注射时，固定尾巴，在尾末端1/3处对准血管中央以30°角左右进针,再将针头抬起,尽量与尾部平行的角度刺入,平行推进少许,注药时宜少量缓慢,注射完毕,取棉球按压轻柔；给药完毕后，观察7天小鼠的情况。

实验结果如表7和表8所示。

表7青蒿琥酯和阿奇霉素联合应用对大肠埃希菌的体内实验数据（肌注）

表8青蒿琥酯协同阿奇霉素对大肠埃希菌体内实验数据（口服）

表7和表8实验结果表明青蒿琥酯和阿奇霉素联合应用中肌注、口服均有效，肌注小鼠死亡率低于口服给药，肌注给药方式的效果较好，但口服在不提高用药剂量情况下也有效。高剂量（4mg/kg）青蒿琥酯与阿奇霉素联合应用时，肌注和口服效果相当。

实验2.2（比较实验）、青蒿琥酯与庆大霉素联合应用对革兰阴性菌攻击小鼠的保护作用

本实验研究青蒿琥酯与庆大霉素的联合应用对革兰阴性菌（以大肠埃希菌为例）攻击小鼠的保护作用，并与实验一中青蒿琥酯与阿奇霉素联合应用进行对比，具体实验方法如下：

小鼠140只，体重约20g，雌雄各半，随机按注射与口服方式各分为七组，每组10只，分为对照组、大肠埃希菌组、青蒿琥酯（15mg/kg）+大肠埃希菌组，庆大霉素（0.5mg/kg）+大肠埃希菌组、青蒿琥酯（1.5、5、15mg/kg）+庆大霉素（0.5mg/kg）+大肠埃希菌组。其中对照组不给予任何试剂；大肠埃希菌组，给予10^-6/kg的活菌液；青蒿琥酯+大肠埃希菌组，给予青蒿琥酯后再给予大肠埃希菌；庆大霉素+大肠埃希菌组，给予庆大霉素后再给予大肠埃希菌；青蒿琥酯+庆大霉素+大肠埃希菌组，在给予青蒿琥酯后，立即给予庆大霉素、大肠埃希菌。给药方式为肌注和口服，注射操作同实验一。给药完毕后，观察7天小鼠的情况。实验结果如表9和表10所示。

表9青蒿琥酯协同庆大霉素对大肠埃希菌体内实验数据（肌注）

表10青蒿琥酯协同庆大霉素对大肠埃希菌体内实验数据（口服）

实验结果如表9和表10所示，表明青蒿琥酯和庆大霉素联合应用时肌注给药在庆大霉素较低剂量（0.5mg/kg）下也可有效降低大肠埃希菌感染的死亡率，具有协同增效作用。而口服给药时在庆大霉素相同剂量（0.5mg/kg）时基本无效。

实验例3、体内检测青蒿琥酯和阿奇霉素联合应用对革兰阳性菌的抗菌效果

实验3.1、青蒿琥酯与阿奇霉素联合应用对革兰阳性菌攻击小鼠的保护作用

1、青蒿琥酯与阿奇霉素联合应用对革兰阳性菌攻击小鼠的保护作用

操作同实验2.1，将金黄色葡萄球菌替换大肠埃希菌进行实验，实验结果如表11和表12所示。

表11和表12实验结果表明青蒿琥酯和阿奇霉素联合应用中对金黄色葡萄球菌肌注、口服均有效，肌注小鼠死亡率稍低于口服给药，肌注给药方式的效果较好，但口服在不提高用药剂量下也有效。

表11青蒿琥酯和阿奇霉素联合应用对金黄色葡萄球菌的体内实验数据（肌注）

表12青蒿琥酯协同阿奇霉素对金黄色葡萄球菌体内实验数据（口服）

实验3.2（比较实验）、青蒿琥酯与庆大霉素联合应用对革兰阳性菌攻击小鼠的保护作用

操作同实验2.2，将金黄色葡萄球菌替换大肠埃希菌进行实验，实验结果如表13和表14所示。

表13青蒿琥酯协同庆大霉素对金黄色葡萄球菌体内实验数据（肌注）

表14青蒿琥酯协同庆大霉素对金黄色葡萄球菌体内实验数据（口服）

实验结果如表13和表14所示，表明青蒿琥酯和庆大霉素联合应用时肌注单独与联合给药也对降低金黄色葡萄球菌感染的死亡率效果不明显。而口服给药时基本无效。这与文献介绍庆大霉素只对革兰氏阴性菌有作用相吻合。

比较以上体内实验结果（表7～表14），表明：青蒿琥酯与阿奇霉素联合用药后无论是肌注还是口服对革兰阳性菌和阴性菌感染的小鼠均起到了保护作用，可以降低小鼠的死亡率。青蒿琥酯与庆大霉素联合用药肌注也可产生协同作用，对革兰阴性菌的小鼠也起到了保护作用，而口服对革兰阳性菌和阴性菌的小鼠无效。另一方面，庆大霉素的毒性比较强，容易引起耳聋而需中断用药，而本发明中，阿奇霉素是一种血浆蛋白率结合较低的药物，可长时间的在靶器官上发挥作用，很少引起不良反应，且不良反应轻微，不需要中断用药。还有，青蒿琥酯与阿奇霉素的联合用药时青蒿琥酯的浓度或剂量(1～4mg/kg)低于青蒿琥酯与庆大霉素联合用药时青蒿琥酯的浓度或剂量（1.5～15mg/kg），显示了青蒿琥酯与阿奇霉素的联合用药时青蒿琥酯使用剂量较小，青蒿琥酯本身的药物毒性也随之降低。再有，较之于与庆大霉素，青蒿琥酯与阿奇霉素可以制成注射剂，还可以制成片剂等多种口服剂型，给药方便。纵观阿奇霉素与青蒿琥酯的联合用药更加具有临床价值。

实验例4、青蒿琥酯和阿奇霉素复配比例的确定（配伍实验）

材料与方法：采用正交设计组方，用4天抑制试验测定的方法，以大肠埃希菌（革兰阴性菌）、金黄色葡萄球菌（革兰阳性菌）与昆明小白鼠为实验动物模型。

实验及结果

1、正交设计组方实验

采用正交设计和4天抑制性实验的方法，对青蒿琥酯和阿奇霉素进行药物的配伍试验，求出ED₉₀。通过正交试验确定两药增效的剂量范围，选其中的几组配比进行药效试验，计算增效指SI₉₀。SI₉₀=单药ED₉₀/复方中相对应的单药的ED₉₀。选组方中2个单药增效指数为≥2的比为适宜配比。

表15青蒿琥酯配伍用阿奇霉素对革氏阳性菌的正交设计实验结果

表16青蒿琥酯伍用阿奇霉素对革氏阴性菌的正交设计实验结果

实验结果表明青蒿琥酯与阿奇霉素配伍的剂量范围，青蒿琥酯2～4mg/kg，阿奇霉素4～8mg/kg。在这个剂量范围配伍，对革兰阳性菌和革兰阴性菌的抑制率均大于70%，且两药配伍对革兰阳性菌和革兰阴性菌的抑制作用均较单药强，其ED₅₀和ED₉₀均小于单药。

2、组方配比实验

以4天抑制实验测出各系列剂量组的ED₅₀和ED₉₀，并与组分药ED₅₀和ED₉₀比较，求出ED₉₀的增效指数。增效指数大的且组方中两个组分药效指数最好均大于2的比为最佳组方比。

表17不同比例青蒿琥酯与阿奇霉素配伍对金黄色葡萄球菌的增效作用

如表17所示的实验结果表明，青蒿琥酯与阿奇霉素以表列比例配伍，复方ED₉₀增效指数均大于4。综合评价，青蒿琥酯和阿奇霉素配伍作用革兰阳性菌的合适比例范围是质量比1：1～1：4，较佳为1：1，最佳配比为1：2。

表18不同比例青蒿琥酯与阿奇霉素配伍对大肠埃希菌的增效作用

如表18所示的实验结果表明，青蒿琥酯与阿奇霉素以表列比例配伍，复方ED₉₀增效指数几乎大于4。综合评价，青蒿琥酯和阿奇霉素配伍作用革兰阴性菌的合适比例范围是质量比1：1～1：4，较佳为1：4，最佳配比为1：2。

Claims

1.一种广谱抗菌复方药，其特征在于：其中活性成分至少包括青蒿琥酯与阿奇霉素按质量比1：1～4复配。

2.根据权利要求1所述广谱抗菌复方药，其特征在于：针对革兰阳性菌，青蒿琥酯与阿奇霉素质量比较佳为1：1，最佳为1：2。

3.根据权利要求1所述广谱抗菌复方药，其特征在于：针对革兰阴性菌，青蒿琥酯与阿奇霉素质量比较佳为1：4，最佳为1：2。

4.根据权利要求1或2或3所述广谱抗菌复方药，其特征在于：所述药物还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂等，必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素，具体可为淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、可压性淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一种或几种；所述药物可以制成包括片剂、粉剂、粒剂或口服液在内的口服制剂，或制成注射液。

5.青蒿琥酯与阿奇霉素在制备抗菌复方药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述菌包括革兰阳性菌和革兰阴性菌，所述革兰阳性菌包括金黄色葡萄球菌和肠球菌，所述革兰阴性菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。

7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于：青蒿琥酯和阿奇霉素配伍作用革兰阳性菌的合适比例（质量比）范围是1：1～1：4，较佳为1：1，最佳配比为1：2。

8.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于：青蒿琥酯和阿奇霉素配伍作用革兰阴性菌的合适比例（质量比）范围是1：1～1：4，较佳为1：4，最佳配比为1：2。

9.根据权利要求5或6或7或8所述的应用，其特征在于：所述药物还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂等，必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素，具体可为淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、可压性淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一种或几种。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述药物可以制成片剂、粉剂、粒剂或口服液等口服制剂，也可以制成注射液。