CN102826996A

CN102826996A - 双醋瑞因的合成工艺

Info

Publication number: CN102826996A
Application number: CN 201110157827
Authority: CN
Inventors: 黄金文; 施小风; 单园园; 朱勤
Original assignee: Shanghai Huatuo Medical Science Co Ltd
Current assignee: Shanghai Huatuo Medical Science Co Ltd
Priority date: 2011-06-13
Filing date: 2011-06-13
Publication date: 2012-12-19

Abstract

本发明公开了一种双醋瑞因的合成工艺，即在催化剂和双氧水的双组合作用下，80℃至溶剂回流温度，反应1-5小时，将芦荟大黄素氧化生成大黄酸；然后大黄酸乙酰化反应生成双醋瑞因。本发明方法避免了使用传统的含铬氧化剂，采用廉价易得、对环境友好、反应温和的氧化剂组合进行反应，过程容易控制，所得到的产品质量大大得到提高，特别适合工业化大规模生产。

Description

双醋瑞因的合成工艺

技术领域

本发明涉及一种治疗关节炎药物的活性成分双醋瑞因的新合成工艺，具体涉及一种高纯度双醋瑞因的新合成工艺。

背景技术

双醋瑞因，化学名为4，5-二乙酰-9，10-二氢-9，10-二氧-2-蒽羧酸，为大黄酸的酚羟基双乙酰化产物，作为一种白介素IL-1β的抑制剂，在临床上用于退行性关节炎的治疗。

双醋瑞因的合成已有较多的文献报道，主要合成方法是以芦荟苷为原料，经脱糖苷得到芦荟大黄素，再将芦荟大黄素氧化为大黄酸后进行乙酰化反应合成得到，其中芦荟大黄素的氧化为关键步骤。最早的专利DE2711493A1(1977)报道使用重铬酸钾作氧化剂可以将芦荟大黄素的醇羟基直接氧化为羧基得到大黄酸，但由于该氧化条件较剧烈往往伴有过度氧化，反应过程难以控制，杂质较多，反应收率偏低。为避免蒽醌结构上的酚羟基不被氧化，专利CN1800134A(2006)报道了一种改良措施，先将芦荟大黄素的酚羟基和醇羟基乙酰化，再用三氧化铬氧化合成得到双醋瑞因。专利EP0636602A1(1995)报道可通过将芦荟苷乙酰化再用过量三氧化铬氧化两步反应直接合成得到双醋瑞因，该方法虽然反应步骤缩短，但三氧化铬的用量必须大大过量。

上述方法都采用了含铬氧化剂，毒性较大，必须严格控制产品中铬的残留量，给产业化生产带来环境污染和劳动保护的难题。为解决铬污染问题，有必要从生产工艺上避免铬试剂的使用。专利CN101104583A(2008)公开了一种以芦荟大黄素为原料分两步氧化合成双醋瑞因的方法，即先用非铬氧化剂(如IBX、二氧化锰或swern氧化试剂等)将芦荟大黄素的苄醇羟基氧化为醛基得到大黄醛，然后将大黄醛乙酰化后再用非铬氧化剂将醛基氧化为羧基得到双醋瑞因。该工艺虽然避免了使用铬氧化剂，但其工艺反应路线长、反应中引入了新的杂质和试剂，且得到的产品收率和纯度均较低，需进一步精制后才能使用，因而成本高不利于产业化。专利WO2006051400A1(2006)报道可以用亚硝酸钠-浓硫酸氧化体系将芦荟大黄素直接氧化为大黄酸的方法，该方法的试剂成本相对较低，但所得的大黄酸纯度较低，芦荟大黄素的残留较高，同时，由于使用浓硫酸作溶剂，反应后产生大量的废酸水需要处理。

因此，需要开发一种环境友好、反应过程容易控制、收率高、杂质残留量可控的双醋瑞因的新合成工艺。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种双醋瑞因的新合成工艺，该方法避免了使用含铬氧化剂，采用廉价易得、对环境友好、反应温和的氧化剂组合进行反应，过程容易控制，所得到的产品质量大大得到提高，特别适合工业化大规模生产。

具体来讲，本发明所述的双醋瑞因的新合成工艺，包括以下步骤：

(1)将芦荟大黄素I置于氧化反应溶剂中，加入催化剂和双氧水，保持80℃至溶剂回流温度，反应1-5小时，生成大黄酸II；

(2)大黄酸II乙酰化反应生成双醋瑞因III。

反应式如下：

所述催化剂可选择使用钨酸酐、钨酸、钨酸钠、钨酸钾、钨酸钙、钨酸钴、钨酸镉、钨酸亚铁、钨酸铵和钨酸锌等钨酸盐，优选具有良好水溶性的钨酸钠。且催化剂用量为芦荟大黄素质量的0.1wt％～100wt％，优选0.5wt％～2wt％。

所述芦荟大黄素I与双氧水的摩尔比为1∶3～1∶20，优选1∶4～1∶12；其中双氧水的浓度为1wt％～100wt％，具体依据双氧水的浓度其用量可以在较大范围内变化。一般地，优选浓度20wt％～30wt％的双氧水。

氧化反应溶剂的选择对本发明氧化反应而言是至关重要的，直接影响反应的程度进而影响产品的纯度。这一氧化反应可以在醇、酯、醚、酮、酰胺、卤代烃、芳香烃、水，或它们的混合物等溶剂中进行，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基酮、丙酮、二丁酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、二氯甲烷、乙腈、甲苯、一氯代苯、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、甲基叔丁基酮、水，或它们的混合物。为使反应彻底，产品纯度高，优选对芦荟大黄素I溶解度在25℃时大于1g/100ml、沸点大于80℃，且与水互溶的极性非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环等。反应后所得大黄酸II粗品纯度即可达98％以上，且芦荟大黄素的残留量控制在0.5％以内，可直接用于下一步双醋瑞因的合成。所述氧化反应溶剂与芦荟大黄素用量比为1mL/g～20mL/g，优选3mL/g～10mL/g。

氧化反应温度为80℃至溶剂回流温度，反应时间为1-5小时，一般当双氧水滴加完毕，反应基本转化完全。反应温度的控制为该氧化反应能否顺利进行的的决定性因素，温度低于80℃或无反应、或很难引发反应、或引发反应后不可控，必须先将反应液加热至80℃左右或溶剂回流温度。通过控制双氧水的滴加速度维持反应温度在100℃至溶剂回流温度反应效果最佳。用TLC或HPLC监控反应进程，反应时间可控制在1-5小时之内，一般双氧水滴加完毕反应也转化完全，用淀粉碘化钾试纸检查确定反应体系中无过氧化物残留。

该氧化反应结束后，经过滤、水洗涤、干燥得到的大黄酸II粗品纯度一般在98％以上，其中芦荟大黄素的残留量控制在0.5％以内，不需要精制，可以直接用于下一步的乙酰化反应制备双醋瑞因III。

上述制备大黄酸的氧化反应溶剂也可使用非水溶性溶剂体系，优选如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等酯类溶剂，但所得大黄酸II粗品的H PLC纯度一般在87-95％左右，其中芦荟大黄素的残留量在3-5％左右，需要重结晶精制提高纯度才可用于双醋瑞因的合成。其中重结晶溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和二氧六环，溶剂与芦荟大黄素的用量比为5mL/g～40mL/g，优选8mL/g～20mL/g。一般需重结晶二次可将芦荟大黄素的残留量控制在0.1％以下。

从大黄酸II乙酰化反应制备双醋瑞因III，本发明采用常规乙酰反应条件即可，例如采用以醋酐为酰化剂，在酸或碱的催化下进行乙酰化反应，反应完毕过滤，水洗、干燥即得成品。

总之，采用本发明方法，工艺过程易于控制，产物容易纯化，所用氧化剂环境友好、廉价易得，完全避免了含铬氧化剂的使用，所得大黄酸II粗品纯度高，直接乙酰化即可制得到高质量的双醋瑞因III。

需要说明的是：

本发明所述的术语“芦荟苷”是指1，8-二羟基-10-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-羟甲基-9(10-氢)-蒽酮。

本发明所述的术语“芦荟大黄素”是指1，8-二羟基-3-羟甲基-9，10-蒽醌。

本发明所述的术语“大黄酸”是指1，8-二羟基-3-羧基-9，10-蒽醌。

本发明所述的术语“双醋瑞因”是指1，8-二乙酰氧基-3-羧基-9，10-蒽醌。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但所述实施例不限制本发明的保护范围。

一)芦荟大黄素I氧化制备大黄酸II

实施例1

将芦荟大黄素(100g)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(1000mL)的中，加入钨酸钠(1g)，加热至80℃左右使芦荟大黄素完全溶解，再向该反应液中缓慢滴加30wt％双氧水(500mL)，维持反应温度在100℃左右，直至双氧水滴加完毕，逐渐有固体析出，TLC或HPLC跟踪至反应转化完全，淀粉碘化钾试剂检测反应体系中无过氧化物残留，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗，干燥得大黄酸101g，HPLC纯度为98.8％，收率为96.2％。

实施例2

将芦荟大黄素(100g)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(300mL)的中，加入钨酸钠(0.5g)，加热回流使芦荟大黄素完全溶解，再向该反应液中缓慢滴加30wt％双氧水(200mL)，维持反应回流，直至双氧水滴加完毕，逐渐有固体析出，TLC或HPLC跟踪至反应转化完全，淀粉碘化钾试剂检测反应体系中无过氧化物残留，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗，干燥得大黄酸101g，HPLC纯度为98.5％，收率为96.2％。

实施例3

将芦荟大黄素(100g)混悬于N，N-二甲基乙酰胺(1000mL)的中，加入钨酸钠(2g)，加热至80℃左右使芦荟大黄素完全溶解，再向该反应液中缓慢滴加30wt％双氧水(500mL)，维持反应温度在100℃左右，直至双氧水滴加完毕，逐渐有固体析出，TLC或HPLC跟踪至反应转化完全，淀粉碘化钾试剂检测反应体系中无过氧化物，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗，干燥得大黄酸100g，HPLC纯度为98.9％，收率为95.2％。

实施例4

将芦荟大黄素(100g)混悬于N-甲基吡咯烷酮(1000mL)的中，加入钨酸钠(1.5g)，加热至80℃左右使芦荟大黄素完全溶解，再向该反应液中缓慢滴加30wt％双氧水(500mL)，维持反应温度在100℃左右，内直至双氧水滴加完毕，逐渐有固体析出，TLC或HPLC跟踪至反应转化完全，淀粉碘化钾试剂检测反应体系中无过氧化物，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗，干燥得大黄酸98g，HPLC纯度为98.6％，收率为93.3％。

实施例5

将芦荟大黄素(100g)混悬于乙二醇二甲醚(1000mL)的中，加入钨酸钠(1.5g)，加热至回流使芦荟大黄素完全溶解，再向该反应液中缓慢滴加30wt％双氧水(500mL)，维持反应回流，内直至双氧水滴加完毕，逐渐有固体析出，TLC或HPLC跟踪至反应转化完全，淀粉碘化钾试剂检测反应体系中无过氧化物，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗，干燥得大黄酸98g，HPLC纯度为98.6％，收率为93.3％。

实施例6

将芦荟大黄素(100g)混悬于乙二醇二乙醚(1000mL)的中，加入钨酸钠(1.5g)，加热至80℃左右使芦荟大黄素完全溶解，再向该反应液中缓慢滴加30wt％双氧水(500mL)，维持反应温度在100℃左右，内直至双氧水滴加完毕，逐渐有固体析出，TLC或HPLC跟踪至反应转化完全，淀粉碘化钾试剂检测反应体系中无过氧化物，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗，干燥得大黄酸98g，HPLC纯度为98.6％，收率为93.3％。

实施例7

将芦荟大黄素(100g)悬溶于二氧六环(1000mL)的中，加入钨酸钠(2g)，加热至80℃左右使芦荟大黄素完全溶解，再向该反应液中缓慢滴加30wt％双氧水(500mL)，维持反应温度在100℃左右，直至双氧水滴加完毕，逐渐有固体析出，TLC或HPLC跟踪至反应转化完全，淀粉碘化钾试剂检测反应体系中无过氧化物，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗，干燥得大黄酸98g，HPLC纯度为98.4％，收率为93.3％。

实施例8

将芦荟大黄素(100g)悬溶于乙酸丁酯(1000mL)的中，加入钨酸钠(2g)，加热至80℃左右，再向该反应液中缓慢滴加30wt％双氧水(500mL)，维持反应温度在100℃左右，直至双氧水滴加完毕，逐渐有固体析出，TLC或HPLC跟踪至反应转化完全，淀粉碘化钾试剂检测反应体系中无过氧化物，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗，干燥得大黄酸98g，HPLC纯度为87.3％，收率为93.3％。

实施例9

将芦荟大黄素(100g)悬溶于乙酸异丁酯(1000mL)的中，加入钨酸钠(2g)，加热至80℃左右，再向该反应液中缓慢滴加30wt％双氧水(500mL)，维持反应温度在100℃左右，直至双氧水滴加完毕，逐渐有固体析出，TLC或HPLC跟踪至反应转化完全，淀粉碘化钾试剂检测反应体系中无过氧化物，冷却至室温，过滤析出的固体，水洗，干燥得大黄酸98g，HPLC纯度为89.0％，收率为93.3％。

二)大黄酸的精制

实施例10

将实施例2中得到的大黄酸粗品100g用N，N-二甲基甲酰胺1200mL加热溶解，自然冷去至室温析晶，过滤，水洗涤干燥，得大黄酸精制品94g，HPLC纯度99％以上，其中芦荟大黄素残留量低于0.1％。

实施例11

将实施例7中得到的大黄酸粗品100g用N，N-二甲基乙酰胺1100mL加热溶解，自然冷去至室温析晶，过滤，水洗涤干燥，得大黄酸精制品84g，HPLC纯度99％以上，其中芦荟大黄素残留量低于0.1％。

实施例12

将实施例8中得到的大黄酸粗品100g用二甲基亚砜1000mL加热溶解，自然冷去至室温析晶，过滤，滤渣再重复一次结晶操作，过滤，水洗涤干燥，得大黄酸精制品84g，HPLC纯度99％以上，其中芦荟大黄素残留量低于0.1％。

实施例13

将实施例9中得到的大黄酸粗品100g用N-甲基吡咯烷酮800mL加热溶解，自然冷去至室温析晶，过滤，滤渣再重复一次结晶操作，过滤，水洗涤干燥，得大黄酸精制品84g，HPLC纯度99％以上，其中芦荟大黄素残留量低于0.1％。

三)大黄酸II乙酰化制备双醋瑞因III

实施例14

将实施例1制备的50g大黄酸混悬于250mL乙酸酐中，再向该溶液中加入等当量的浓硫酸，室温搅拌2-3h，TLC或HPLC监控至原料消失并完全转化为产物，过滤，水洗、干燥，得双醋瑞因55g，收率95％，HPLC纯度99％以上。

实施例15

将实施例10精制得到的50g大黄酸混悬于250mL乙酸酐中，再向该溶液中加入等当量的乙酸钠，加热回流1-2h，TLC或HPLC监控至原料消失并完全转化为产物，过滤，水洗、干燥，得双醋瑞因55g，收率95％，HPLC纯度99％以上。

实施例16

将实施例13精制得到的50g大黄酸混悬于50mL乙酸酐和500mL的二甲基甲酰胺的混合溶剂，加入催化量的N，N-二甲基吡啶，加热至80℃左右搅拌2-3h，TLC或HPLC监控至原料消失并完全转化为产物，过滤，水洗、干燥，得双醋瑞因56g，收率95％，HPLC纯度99％以上。

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims

1.一种双醋瑞因的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

(2)大黄酸II乙酰化反应生成双醋瑞因III；

反应式如下：

2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述催化剂选自钨酸酐、钨酸、钨酸钠、钨酸钾、钨酸钙、钨酸钴、钨酸镉、钨酸亚铁、钨酸铵、钨酸锌，所述催化剂用量为芦荟大黄素I的0.1wt％～100wt％。

3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述催化剂用量优选为芦荟大黄素I的0.5wt％～2wt％，所述催化剂优选钨酸钠。

4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述双氧水的浓度为1wt％～100wt％，所述芦荟大黄素I与双氧水的摩尔比为1∶3～1∶20。

5.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述双氧水的浓度优选20wt％-30wt％，所述芦荟大黄素I与双氧水的摩尔比优选1∶4～1∶12。

6.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述氧化反应溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基酮、丙酮、二丁酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙腈、甲苯、一氯代苯、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、甲基叔丁基酮、水，或它们的混合物；所述氧化反应溶剂与芦荟大黄素I的用量比为1mL/g～20mL/g。

7.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征在于，所述氧化反应溶剂优选：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环；所述氧化反应溶剂与芦荟大黄素I的用量比优选3mL/g～10mL/g。

8.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述氧化反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或乙酸异丁酯；所述氧化反应溶剂与芦荟大黄素I的用量比为5mL/g～40mL/g。

9.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述反应温度优选100℃至溶剂回流温度。

10.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述乙酰化反应采用醋酐为酰化剂。