CN102813840B - 一种药物组合物在制备预防和治疗糖尿病心肌病的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物组合物在制备预防和治疗糖尿病心肌病的药物中的应用，该药物组合物活性成分主要由如下原料药制成：地黄，黄芪，山药，葛根，天花粉，玉米须，南五味子。该药物组合物还可与目前已知的其它口服降血糖西药如格列本脲或二甲双胍等制成口服复合制剂，用于预防和治疗糖尿病心肌病。

Description

一种药物组合物在制备预防和治疗糖尿病心肌病的药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种药物组合物的新用途，特别涉及一种药物组合物在制备预防和治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

背景技术

糖尿病心肌病是糖尿病的主要并发症之一，是指糖尿病患者心肌细胞原发性损伤引起广泛的结构异常，最终引起心室肥厚、舒张期和(或)收缩期功能障碍的一种疾病状态，由鲁伯乐(Rubler)等于1972年首先提出。近年来大量研究证实糖尿病性心肌病是一种独立的病理生理状态，微血管病变是糖尿病心肌病变发生、发展的重要原因之一，其发生与冠状动脉供血障碍无关。以由舒张期和(或)收缩期功能障碍导致的充血性心里衰竭为主要临床表现，病理上出现心肌细胞凋亡或坏死等现象。本病发病机理还不十分清楚，尚缺乏特异性治疗方法。

糖尿病的治疗通过增加机体对胰岛素的敏感性，保护胰岛β细胞，增强胰岛素的降糖活性来减轻胰岛素抵抗，持久稳定地控制血糖，追本溯源，做到真正的血糖平稳。主要可通过以下途径达到有效降糖：

修复：修复受损的β细胞；修复“畸型”的胰岛素；修复受损的胰岛素受体。

提高：提高细胞对胰岛素的敏感性；提高机体的糖耐量；提高机体的免疫功能。

降低：降低“五高”(高血糖、高血脂、高血粘、高血压、高体重)；降低胰岛素抵抗。

而糖尿病心肌病是一个极其复杂的病理过程，诸多因素如代谢紊乱、脂肪酸代谢异常、心肌纤维化、心肌细胞凋亡等都参与了糖尿病心肌病的发生发展。因此在防治糖尿病心肌病的过程中，通过对这部分机制的调控是糖尿病心肌病预防和治疗的关键。

脂肪酸代谢异常：糖尿病心肌病心肌能量代谢的主要改变是葡萄糖利用受抑，转而脂肪酸利用过多，并伴有脂肪沉积。正常情况下，心肌收缩所需的能量大部分来自游离脂肪酸，只有少部分来自循环中的葡萄糖。而心肌梗死或心衰的典型特征是心肌葡萄糖利用增加，脂肪消耗减少。但糖尿病状态下，心肌葡萄糖的利用反而明显下降，心肌的能量来源以脂肪酸的β-氧化为主。这种改变虽可维持心输出量的需要，但游离脂肪酸在代谢过程中因为三磷酸腺苷的产生而消耗了大量氧，同时，脂质代谢产生的有毒中间产物的积聚，损伤了心肌钙处理能力，使心肌结构和功能发生改变。游离脂肪酸抑制丙酮酸脱氢酶，从而减少心肌能量产生，并导致糖酵解中间产物和神经酰胺的堆积，加剧心肌细胞凋亡。

胰岛素抵抗：胰岛素调节体内代谢平衡的作用有赖于胰岛素受体自身磷酸化引起的胰岛素受体底物蛋白酪氨酸磷酸化，进而激活磷酸肌醇3激酶而实现。高血糖通过抑制细胞内IRS-1蛋白表达和酪氨酸磷酸化，抑制胰岛素信号传导，引起胰岛素抵抗。胰岛素抵抗可减少机体将葡萄糖作为能量来源的能力，使心脏能量供不应求，出现能量“饥饿”状态，引起或加重心功能不全。胰岛素抵抗还可通过引起内皮素分泌增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、交感神经及副交感神经激活等使心功能不全进一步恶化。

心肌纤维化：近年来的研究发现，心肌间质胶原纤维沉积和心肌纤维化是糖尿病心肌病变的一种重要特征。心肌纤维化增加了心室壁僵硬度，降低了心室顺应性，致心室收缩及舒张功能不全，最终导致心力衰竭。

细胞钙超负荷：导致心肌细胞功能减退的直接原因，引起钙超载的机制有：①Ca²⁺泵活性降低，Ca²⁺泵主要存在于肌浆网膜和心肌纤维膜上，前者将Ca²⁺摄入肌浆网，而后者将Ca²⁺排出细胞外；②心肌纤维膜相关成分的改变，糖尿病可引起胆固醇含量升高，磷脂中溶血磷脂酰胆碱也随之升高，从而促使更多的Ca²⁺进入心肌细胞。③心肌纤维膜上Na⁺-Ca²⁺交换减少，Na⁺-Ca²⁺交换的能量间接来自于Na⁺-K⁺-ATP酶，糖尿病鼠的心肌纤维膜上Na⁺-K⁺-ATP酶活性明显降低，从而进一步导致了细胞内Ca²⁺的蓄积；④电压依赖的Ca²⁺通道磷酸化时间延长，促进Ca²⁺内流增加；动物实验研究表明，糖尿病动物Ca²⁺泵活性发生异常，心肌细胞对ATP依赖性钙转运、钠依赖性钙转运及肌浆网ATP依赖性钙摄取活性与正常对照都明显下降，钙的释放减少，从而造成了钙的超载。在上述因素的综合作用下，使心肌细胞钙过度超载，导致细胞功能减退。

心肌细胞凋亡：多项研究表明在糖尿病心肌病变过程中有心肌细胞凋亡的发生，并随心脏功能的降低呈加速趋势。心肌细胞具有不可再生性，随着凋亡的不断积累，心肌细胞数目逐渐减少，并被胶原纤维等细胞外基质代替，造成心肌修复性纤维化，加速心力衰竭形成。

心肌累积受损超过一定时间后，导致糖尿病心肌病的发生，所以应及时鉴定这些早期损伤，并提供干预和防护措施，来阻止或延缓糖尿病心肌病以后阶段的发展。因此，在糖尿病心肌病的防治过程中，通过抑制心肌细胞凋亡、改善心肌细胞的超微结构、增加心肌细胞中Ca-APTase的含量、减少游离脂肪酸含量和心肌组织中胶原纤维的含量、增强心肌的顺应性、提高心脏的收缩和舒张功能、调节脂代谢、保护胰腺、减少胰岛间质细胞增生等一系列途径从而达到对抗心肌损伤，起到预防与治疗糖尿病心肌病的作用。

中国发明专利CN200610075069.6公开了一种药物组合物，其活性成分由如下比例的原料药制成：地黄600-1200重量份，黄芪200-400重量份，山药100-200重量份，葛根1000-2000重量份，天花粉1000-2000重量份，玉米须1000-2000重量份，南五味子200-400重量份，格列本脲0.2-1.5重量份。

优选地，其活性成分由如下比例的原料药制成：地黄636重量份，黄芪212重量份，山药106重量份，葛根1060重量份，天花粉1060重量份，玉米须1060重量份，南五味子212重量份，格列本脲1重量份。

该药物组合物收载于《中国药典》2010版，药物名称为消渴丸，具有滋肾养阴，益气生津的功效，用于气阴两虚型消渴病(2型糖尿病)，症见口渴喜饮、多尿、多食易饥、消瘦、体倦乏力、气短懒言的患者。

但专利及相关文献均未提及该药物组合物有预防及治疗糖尿病心肌病的作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物组合物的新用途，特别是一种药物组合物在制备预防和治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

具体的技术方案如下：

本发明的药物组合物在制备预防和治疗糖尿病心肌病的药物中的应用，其活性成分主要包括如下比例的原料药制成：地黄600-1200重量份，黄芪200-400重量份，山药100-200重量份，葛根1000-2000重量份，天花粉1000-2000重量份，玉米须1000-2000重量份，南五味子200-400重量份。

本发明的药物组合物还可与目前已知的其它口服降血糖西药制成口服复合制剂，用于预防和治疗糖尿病心肌病。所述口服降血糖西药包括促胰岛素分泌药，如格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈；减少或延缓碳水化合物吸收的药物，如阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇；胰岛素增敏药，如噻唑烷二酮类的罗格列酮，吡格列酮；双胍类降糖药，如二甲双胍。

优选地，所述的药物组合物其活性成分由如下比例的原料药制成：地黄600-1200重量份，黄芪200-400重量份，山药100-200重量份，葛根1000-2000重量份，天花粉1000-2000重量份，玉米须1000-2000重量份，南五味子200-400重量份，格列本脲0.2-1.5重量份。

优选地，所述的药物组合物其活性成分由如下比例的原料药制成：地黄636重量份，黄芪212重量份，山药106重量份，葛根1060重量份，天花粉1060重量份，玉米须1060重量份，南五味子212重量份，格列本脲1重量份。

本发明药物组合物的用量，按活性组分原料药总重量计，推荐剂量为10.8-32.6克/每天，分2-3次服用。与口服降血糖西药制成口服复合制剂时，其中降血糖西药的推荐用量与其单独用药量相同或略少，如与格列本脲制成复合制剂时，其中的格列本脲的每日推荐用量为2.5mg-7.5mg，分2-3次服用；与二甲双胍制成复合制剂时，其中的二甲双胍的每日推荐用量为0.5-1.5g，分2-3次服用。所述糖尿病心肌病为2型糖尿病并发的心肌病。

本发明提供了活性成分主要为地黄600-1200重量份，黄芪200-400重量份，山药100-200重量份，葛根1000-2000重量份，天花粉1000-2000重量份，玉米须1000-2000重量份，南五味子200-400重量份的药物组合物的新应用，即该组合物在制备预防和治疗糖尿病心肌病的药物中的应用，并为2型糖尿病并发的心肌病的预防和治疗提供了新的选择。

具体实施方式

为阐明本发明药物组合物治疗糖尿病心肌病的疗效，下面通过实施例对本发明做进一步的阐述：

1、实验样品：

1.1样品名称：消渴丸A，为本发明药物组合物，制备方法：参照《中国药典》2010版消渴丸的制备方法，按本发明药物组合物的重量比，即地黄636重量份，黄芪212重量份，山药106重量份，葛根1060重量份，天花粉1060重量份，玉米须1060重量份，南五味子212重量份。先将葛根、地黄、玉米须、天花粉加水煎煮5小时，滤过，滤液浓缩至适量；黄芪、南五味子、山药粉碎成细粉，与上述部分浓缩液拌匀，干燥，粉碎，过筛，混匀，用剩余浓缩液制丸，干燥，包衣即得，每10丸重约2.5克。

受试物配制方法：a.消渴丸A高剂量(2800mg/kg/day)：称取适量的消渴丸A粉末，边加0.5％CMC-Na边研磨溶解至所需浓度(280mg/ml)，药物当天配制。b.消渴丸A中剂量(1400mg/kg/day)：称取适量的消渴丸A粉末，边加0.5％CMC-Na边研磨溶解至所需浓度140mg/ml)，药物当天配制。

1.2样品名称：消渴丸，制备方法：参照《中国药典》2010版消渴丸的制备方法，按本发明药物组合物的重量比，即地黄636重量份，黄芪212重量份，山药106重量份，葛根1060重量份，天花粉1060重量份，玉米须1060重量份，南五味子212重量份。将葛根、地黄、玉米须、天花粉加水煎煮5小时，滤过，滤液浓缩至适量；黄芪、南五味子、山药粉碎成细粉，与上述部分浓缩液拌匀，干燥，粉碎，过筛，混匀，用剩余浓缩液制丸，干燥，加入格列本脲1重量份，包衣即得。即消渴丸的活性成分是由本发明药物组合物消渴丸A加入格列本脲制备而成，每10丸重约2.5克，其中含格列本脲2.5mg。

受试物配制方法：a.消渴丸高剂量(2800mg/kg/day)：称取适量的消渴丸粉末，边加0.5％CMC-Na边研磨溶解至所需浓度(280mg/ml)，药物当天配制。b.消渴丸中剂量(1400mg/kg/day)：称取适量的消渴丸粉末，边加0.5％CMC-Na边研磨溶解至所需浓度140mg/ml)，药物当天配制。c.消渴丸低剂量(700mg/kg/day)：称取适量的消渴丸粉末，边加0.5％CMC-Na边研磨溶解至所需浓度70mg/ml)，药物当天配制。

1.3样品名称：格列本脲

生产单位：天津药物研究所，批号：080715，样品性状：白色粉末，纯度：100.8％。

受试物配制方法：a.格列本脲高剂量(2.8mg/kg)：称取适量的格列本脲粉末，边加0.5％CMC-Na边研磨溶解至所需浓度(0.28mg/ml)，药物当天配制。b.格列本脲中剂量(1.4mg/kg)：称取适量的格列本脲粉末，边加0.5％CMC-Na边研磨溶解至所需浓度0.14mg/ml)，药物当天配制。

1.4阴性及阳性对照品

阳性对照品：达美康(又名格列齐特)，生产单位：天津华津制药厂。

蒙诺(又名福辛普利)，生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司。

阴性对照品：羧甲基纤维素钠(CMC-Na)：天津市大茂化学制剂厂生产。

2、实验动物：

动物种系：GK大鼠、Wistar大鼠

3、实验设计：

3.1组别及剂量设计：

(1)预防给药12周设定为10组，即空白对照组、模型组、达美康组、消渴丸高、中、低剂量组、消渴丸A高、中剂量组、格列本脲高、中剂量组。

(2)预防给药24周设定为10组，即空白对照组、模型组、达美康组、消渴丸高、中、低剂量组、消渴丸A高、中剂量组、格列本脲高、中剂量组。

(3)治疗给药12周设定为11组，即空白对照组、模型组、达美康组、蒙诺组、消渴丸高、中、低剂量组、消渴丸A高、中剂量组、格列本脲高、中剂量组。各实验组具体剂量见表1。

表1.动物分组及剂量设定

3.2消渴丸A连续给药12周对GK大鼠糖尿病心肌病预防作用试验研究(专题1)

试验简述：选取检疫合格的Wistar大鼠8只，GK大鼠80只，检疫结束后先用高脂饲料饲养4周后测定随机血糖，选取血糖浓度大于11.1mmol/L的GK大鼠用于试验。Wistar大鼠即为空白组，GK大鼠按血糖浓度随机均衡分成9组，即模型组、达美康组、消渴丸高、中、低剂量组、消渴丸A高、中剂量组、格列本脲高、中剂量组，每组8只GK大鼠。分组后各试验组按设定剂量进行给药，给药容积为10ml/kg，每天一次，连续12周。于给药第11周末所有大鼠用异氟烷麻醉后测定超声心动图。常规饲养给药1周后先将所有大鼠用戊巴比妥钠麻醉后颈部正中切口，钝性分离颈总动脉，穿线备用，然后用充盈了肝素钠溶液的静脉穿刺针从大鼠右侧颈总动脉插入大鼠左心室，然后将针套管与BL-420S生物信号采集系统连接，测定大鼠左心室血流动力学。血流动力学测定完毕后腹主动脉采血处死大鼠，采出的血液分成2份，一份用EDTA-K₂抗凝后用于糖化血红蛋白的测定，另外一份不抗凝，取血清用于胰岛素、BNP、FFA、GSP和生化学指标的测定。动物处死后取大鼠心脏、胰腺进行相关指标检测。

3.3消渴丸A连续给药24周对GK大鼠糖尿病心肌病预防作用试验研究(专题2)

试验简述：选取检疫合格的Wistar大鼠14只，GK大鼠90只，检疫结束后先用高脂饲料饲养4周后测定随机血糖，选取血糖浓度大于11.1mmol/L的GK大鼠用于试验，Wistar大鼠即为空白组。GK大鼠按血糖浓度随机均衡分成9组，即模型组、达美康组、消渴丸高、中、低剂量组、消渴丸A高、中剂量组、格列本脲高、中剂量组，每组至10只GK大鼠。分组后各试验组按设定剂量进行给药，给药容积为10ml/kg，每天一次，连续24周。于给药第23周末所有大鼠用异氟烷麻醉后测定超声心动图。常规饲养给药1周后先将所有大鼠用戊巴比妥钠麻醉后颈部正中切口，钝性分离颈总动脉，穿线备用，然后用充盈了肝素钠溶液的静脉穿刺针从大鼠右侧颈总动脉插入大鼠左心室，然后将针套管与BL-420S生物信号采集系统连接，测定大鼠左心室血流动力学。血流动力学测定完毕后腹主动脉采血处死大鼠，采出的血液分成2分，一份用EDTA-K₂抗凝后用于糖化血红蛋白的测定，另外一份不抗凝，取血清用于胰岛素、BNP、FFA、GSP和生化学等指标的测定。动物处死后取大鼠心脏、胰腺进行相关指标检测。

3.4消渴丸A连续给药12周对GK大鼠糖尿病心肌病治疗作用试验研究(专题3)

试验简述：选取检疫合格的Wistar大鼠14只，GK大鼠112只，检疫结束后先用高脂饲料饲养4周后饲养至约20周龄，测定随机血糖，选取血糖浓度大于11.1mmol/L的GK大鼠用于试验，Wistar大鼠即为空白组，GK大鼠按血糖浓度随机均衡分成10组，即模型组、达美康组、蒙诺组、消渴丸高、中、低剂量组、消渴丸A高、中剂量组、格列本脲高、中剂量组，每组10-12只GK大鼠。分组后各试验组按设定剂量进行给药，给药容积为10ml/kg，每天一次，连续12周。于给药第11周末所有大鼠用异氟烷麻醉后测定超声心动图。常规饲养给药1周后先将所有大鼠用戊巴比妥钠麻醉后颈部正中切口，钝性分离颈总动脉，穿线备用，然后用充盈了肝素钠溶液的静脉穿刺针从大鼠右侧颈总动脉插入大鼠左心室，然后将针套管与BL-420S生物信号采集系统连接，测定大鼠左心室血流动力学。血流动力学测定完毕后腹主动脉采血处死大鼠，采出的血液分成2份，一份用EDTA-K₂抗凝后用于糖化血红蛋白的测定，另外一份不抗凝，取血清用于胰岛素、BNP、FFA的测定。动物处死后取大鼠心脏、肝脏、胰腺、胸主动脉、肺、眼球(连视神经)、胸腺、脾脏、肾上腺、股四头肌进行相关指标检测。

4、实验结果及分析

4.1消渴丸A连续给药12周对GK大鼠糖尿病心肌病预防作用试验研究(专题1)：

实验结果(见表2-6)表明：①对GK大鼠一般观察的影响：各药物组一般观察与模型组相近，未见明显异常。②对GK大鼠体重、摄食、摄水量的影响：消渴丸高剂量对GK大鼠体重未见明显影响，但能减少GK大鼠摄食摄水量；消渴丸中、低剂量组对GK大鼠体重也未见明显影响，但均有减少GK大鼠摄食、摄水的作用趋势，消渴丸高、中、低剂量组减少GK大鼠摄食摄水的作用具有量效关系。消渴丸A高、中剂量组对GK大鼠的体重未见明显影响，但能减少摄食摄水量，消渴丸A对GK大鼠摄食摄水的改善作用也具有量效关系。格列本脲高、中剂量组对GK大鼠的体重未见明显影响，但具有减少GK大鼠摄食摄水量的作用趋势。达美康组对GK大鼠体重未见明显影响，但也具有减少GK大鼠摄食、摄水的作用趋势。各试验组从摄食、摄水方面综合比较，消渴丸高剂量组、消渴丸A高剂量组作用最强，其次为格列本脲高、消渴丸中、消渴丸A中、格列本脲中剂量组。③首次给药和连续给药对GK大鼠血糖的影响：消渴丸高、中、低剂量组、格列本脲高、中剂量组、达美康组首次给药后均能明显降低GK大鼠的血糖，消渴丸A高剂量组具有降糖作用趋势。当连续给药12周后，消渴丸、格列本脲、达美康的降糖作用均有所减弱。④对GK大鼠超声心动图的影响：消渴丸高剂量组具有增加GK大鼠每博输出量、射血分数、减少舒张末容积的作用(p＜0.05)，消渴丸中剂量组和消渴丸A高剂量组也具有减少舒张时容积、增加射血分数和每博输出量的作用趋势；格列本脲高、中剂量组、达美康组对GK大鼠超声心动图未见明显影响。各试验组相比，对GK大鼠心功能改善作用强的为消渴丸高、消渴丸A高剂量，其次为消渴丸中、低剂量组和达美康组，消渴丸A中剂量组和格列本脲组作用最弱。⑤对GK大鼠血流动力学的影响：消渴丸高剂量组能使GK大鼠的左心室内压最大上升速率(dp/dtmax)增大、左心室内压最大下降速率(-dp/dtmax)减小，消渴丸中、低剂量组和消渴丸A高、中剂量组均有一定的改善作用趋势。达美康组和格列本脲组对GK大鼠血流动力学未见明显影响，但有使GK大鼠dp/dtmax增大的作用趋势。消渴丸高剂量组与其他药物组相比改善GK大鼠血流动力学的作用最强，消渴丸A高剂量组其次。⑥对GK大鼠血清生化学的影响：消渴丸高、中、低剂量组、消渴丸A高、中剂量组、格列本脲高、中剂量组和达美康组对总胆固醇(TCHO)、甘油三酯(TG)、糖化血清白蛋白(GSP)和糖化血红蛋白(HbAlc)均未见明显影响。⑦对GK大鼠血清Insulin、胰岛素敏感指数、抵抗指数和BNP的影响：消渴丸各剂量组、消渴丸A、格列本脲各剂量组和达美康组均不能增加GK大鼠血清胰岛素，但有增加的作用趋势；各药物均对GK大鼠的胰岛素敏感指数和抵抗指数、脑钠素(BNP)的含量均未见明显影响。⑧对GK大鼠心肌组织病理学的影响：a.消渴丸各剂量组、消渴丸A各剂量组和格列本脲各剂量组在光镜观察下对GK大鼠心肌组织的影响未见明显差别；消渴丸各剂量组、消渴丸A各剂量组对GK大鼠胰腺均有一定的改善作用，以消渴丸高剂量组、消渴丸A对GK大鼠胰腺的改善作用最强。b.消渴丸高剂量能减少心肌组织中糖原颗粒和胶原纤维的含量，消渴丸A高剂量组也具有明显的改善作用，格列本脲的改善作用弱于消渴丸和消渴丸A组、达美康组能减少胶原纤维的含量，但对糖原的含量未见明显影响。c.心肌细胞超微结构观察结果表明各药物组对GK大鼠心肌超微结构均有一定程度的改善，但以消渴丸高剂量组和消渴丸A高剂量组的改善作用最强。d.心肌细胞凋亡结果表明消渴丸高剂量组具有抑制GK大鼠心肌细胞凋亡的作用，其他实验组抑制细胞凋亡的作用不明显。⑨对心肌组织匀浆中cTnT、GLUT-4、AGEs、TGF-β1、Ang-II的影响：消渴丸高剂量组具有减少心肌组织中肌钙蛋白(cTnT)、血管紧张素II(Ang-II)、晚期糖基化终末产物(AGEs)、葡萄糖转运蛋白4(GLUT-4)的作用(p＜0.05或0.01)，但对转化生长因子(TGF-β1)未见明显影响，消渴丸A高、格列本脲高剂量组也能减少心肌组织中cTnT、Ang-II(p＜0.05或0.01)，但作用强度均稍弱于消渴丸高剂量组。⑩对血清FFA、心肌组织NO、心肌组织中超微量Ca-ATPase的影响：消渴丸高剂量组具有减少血清游离脂肪酸(FFA)、增加心肌组织中超微量钙ATP酶(Ca-ATPase)的作用(p＜0.05或0.01)，但对一氧化氮(NO)的含量未见明显影响，消渴丸A中剂量和格列本脲高剂量组也具有减少FFA、增加Ca-ATPase的作用(p＜0.05或0.01)，其作用与消渴丸高剂量组相近。

4.2消渴丸A连续给药24周对GK大鼠糖尿病心肌病预防作用试验研究(专题2)：

实验结果(见表7-11)表明：与模型组相比，①对GK大鼠一般观察的影响：各药物组一般观察与模型组相近，消渴丸高、中、低剂量组、消渴丸A高、中剂量组、格列本脲高、中剂量组和达美康组摄食摄水量减少，其他未见明显差别。②对GK大鼠体重、摄食、摄水量的影响：消渴丸高剂量给药期间对GK大鼠体重未见明显影响、摄食摄水量降低；消渴丸中剂量组对GK大鼠体重也未见明显影响，减少摄食、摄水的作用趋势；消渴丸低剂量组能一定程度的增加GK大鼠体重，对GK大鼠摄食摄水量也具有减少的作用趋势，消渴丸各剂量组对摄水的影响大于摄食的影响；消渴丸A高、中剂量组均能增加GK大鼠的体重、消渴丸A高剂量组给药前期对摄食摄水量未见明显影响，给药中后期具有减少摄食摄水量的作用，中剂量组对摄食摄水量未见明显作用；格列本脲高、中剂量组能增加GK大鼠的体重、具有减少GK大鼠摄食摄水量的作用趋势；达美康组也能使GK大鼠体重增加、摄食摄水量减少。消渴丸高剂量组与其他试验组相比，对GK大鼠体重、摄食和摄水量的改善作用稍强一些，其次为消渴丸A高、格列本脲高剂量和达美康组。③连续给药对GK大鼠血糖的影响：消渴丸高、中、低剂量组、格列本脲高、中剂量组和达美康组给药初期能明显降低大鼠的血糖，消渴丸A高、中剂量组也具有明显的降糖作用趋势。当连续给药24周后，消渴丸、格列本脲和达美康的降糖作用均有所减弱。④对GK大鼠超声心动图的影响：消渴丸高剂量组具有减小GK大鼠心脏收缩内径、收缩末期容积(p＜0.05)，增加GK大鼠射血分数、心输出量、心率、E波和A波的作用(p＜0.05或0.01)。消渴丸低剂量组也具有减小收缩内径、收缩时容积、舒张时容积、每搏输出量，增大E波、A波的作用(p＜0.05或0.01)，同时还具有增加射血分数的作用趋势。消渴丸A高、中剂量组具有减小收缩时容积、舒张时容积、增加射血分数、心输出量、E波和A波的作用趋势；具有增加GK大鼠心率的作用(p＜0.05)。格列本脲高、中剂量组具有减小收缩内径、舒张内径、收缩时容积、舒张时容积的作用趋势，具有增加GK大鼠心率的作用(p＜0.05或0.01)，对E波、A波和E/A比值未见明显影响。各药物组对GK大鼠影响最强的是消渴丸高剂量组、消渴丸低剂量组，其次为消渴丸A高、消渴丸中、消渴丸A中、格列本脲高、格列本脲中，影响作用最小的为达美康组。⑤对GK大鼠血流动力学的影响：除消渴丸中剂量组Vpm大于模型组，有统计学意义(p＜0.05)之外，消渴丸高、中、低剂量组SP、DP、AP、LVSP、LVDP、LVAP、LVEDP、dp/dtmax、t-dp/dtmax、-dp/dtmax、Vmax、V40、T与模型组相比均未见明显差别。消渴丸A高剂量组具有使左心室心肌收缩成份实测最大缩短速度(Vpm)、左心室内压力为40mmHg时心肌收缩成份缩短速度(V40)增大、同时具有使dp/dtmax、t-dp/dtmax增大的作用趋势；格列本脲高、中剂量组对GK大鼠糖尿病血流动力学未见明显影响。达美康组也具有使dp/dtmax、t-dp/dtmax增大的作用趋势，各药物组对GK大鼠影响最强的是消渴丸A高剂量组，其次为消渴丸中、低剂量、达美康、消渴丸高剂量、消渴丸A中剂量、格列本脲高、中剂量组。⑥对GK大鼠血清生化学的影响：消渴丸高剂量组连续给药后具有降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的作用(p＜0.05)，对TCHO也有降低的作用趋势。消渴丸中、消渴丸A高、格列本脲中也具有降低LDL-C的作用(p＜0.05)，同时还具有降低TCHO的作用趋势，达美康对上述指标未见明显影响。试验结果还表明，消渴丸、消渴丸A、格列本脲、达美康对GK大鼠血糖GLU、糖化血清白蛋白(GSP)和糖化血红蛋白(HbAlc)并无明显作用。⑦对GK大鼠Insulin、胰岛素敏感指数、抵抗指数和BNP的影响：消渴丸各剂量组、消渴丸A、格列本脲各剂量组和达美康组均不能增加GK大鼠胰岛素的含量；各药物均对GK大鼠的胰岛素敏感指数和抵抗指数的含量均未见明显影响。消渴丸高、中剂量组、消渴丸A高剂量组、达美康组均能明显降低GK大鼠BNP的含量。⑧对GK大鼠心肌组织病理学和胰腺组织病理学的影响：a.消渴丸各剂量组、消渴丸A各剂量组和格列本脲各剂量组在光镜观察下对GK大鼠心肌组织的影响未见明显差别。光镜下观察各实验组胰腺发现消渴丸组、消渴丸A组均具有保护GK大鼠胰岛细胞的作用，并且保护作用于剂量成正相关，消渴丸高剂量组对GK大鼠胰腺的保护作用最强，其次为消渴丸A高剂量组。b.消渴丸高、低剂量和消渴丸A高剂量组能减少心肌组织中胶原纤维的含量，格列本脲的改善作用弱于消渴丸和消渴丸A组。c.心肌细胞超微结构观察结果表明各药物组对GK大鼠心肌超微结构均有一定程度的改善，但以消渴丸高剂量组的改善作用最强，消渴丸A高剂量组其次。d.心肌细胞凋亡结果表明消渴丸高剂量组具有抑制GK大鼠心肌细胞凋亡的作用，其他实验组抑制细胞凋亡的作用不明显。⑨对心肌组织匀浆中cTnT、GLUT-4、AGEs、TGF-β1、Ang-II的影响：消渴丸高剂量组具有减少心肌组织中cTnT、AGEs、增加GLUT-4的作用(p＜0.05)，但对TGF-β1和Ang-II未见明显影响。消渴丸中剂量组具有增加GLUT-4的作用(p＜0.05)，但对AGEs、cTnT、TGF-TGF-β1和Ang-II未见明显影响，消渴丸低剂量组具有减少TGF-β1的作用(p＜0.05)，对其他指标未见明显影响。消渴丸A高、中剂量组具有降低AGEs和TGF-β1的作用(p＜0.05)，但对其他指标未见明显影响。格列本脲高剂量组具有降低TGF-β1的作用(p＜0.05)，但对其他指标未见明显影响。格列本脲中剂量组对上述指标均未见明显影响。各药物组相比，消渴丸高剂量组对各指标的影响最大。⑩对血清FFA、心肌组织NO、心肌组织中超微量Ca-ATPase的影响：消渴丸高剂量组具有减少血清FFA、NO、增加Ca-ATPase的作用(p＜0.05或0.01)，消渴丸A高、中剂量和格列本脲高、中剂量组具有减少FFA、NO的作用(p＜0.05或0.01)；消渴丸A还具有增加Ca-ATPase的作用趋势；各试验组相比，消渴丸高剂量组增加FFA、NO和Ca-ATPase的作用最强，其次为消渴丸A高剂量组和格列本脲中剂量组。

4.3消渴丸A连续给药12周对GK大鼠糖尿病心肌病治疗作用试验研究(专题3)：

实验结果(见表12-16)表明：①对GK大鼠一般观察的影响：各药物组一般观察与模型组相近，消渴丸高、中、低剂量组、消渴丸A高、中剂量组、格列本脲高、中剂量组、达美康组和蒙诺组摄食摄水量减少，其他未见明显异常。②对GK大鼠体重、摄食、摄水量的影响：消渴丸高、中、低剂量组与消渴丸A高、中剂量组、格列本脲高、中剂量组相比，各剂量组GK大鼠体重增长速度相近，未见明显差别，蒙诺和达美康对GK大鼠体重的影响与其他药物组相近，未见明显差别；消渴丸高、中、低剂量组与消渴丸A高、中剂量组、格列本脲高、中剂量组相比，各剂量组GK大鼠摄食量相近，未见明显差别，但消渴丸A高剂量组减少GK大鼠摄食量的作用趋势稍强。消渴丸高、中、低剂量组与消渴丸A高、中剂量组、格列本脲高、中剂量组相比，各剂量组GK大鼠摄水量相近，未见明显差别，但消渴丸高剂量组和消渴丸A高剂量组减少GK大鼠摄水量的趋势稍强。③首次给药后对GK大鼠动态血糖的影响和连续给药对GK大鼠血糖的影响：消渴丸高、中、低剂量组和其他实验组首次给药后对GK大鼠的动态血糖均未见明显影响，各实验组之间也未见明显差别。连续给药12周后消渴丸高、中、低剂量组和其他药物组相比，降低血糖的作用以格列本脲高剂量组最强，其次为消渴丸中、低剂量组、格列本脲中剂量组和消渴丸A高、中剂量组，再次为达美康组和蒙诺组。④对GK大鼠超声心动图的影响：与模型组相比，消渴丸高、中、低剂量组和消渴丸A高、中剂量组、格列本脲高、中剂量组、达美康组和蒙诺组对GK大鼠超声心动图测定结果相近，未见明显差别，均不能改善GK大鼠的心功能(超声心动图)。⑤对GK大鼠血流动力学的影响：与模型组相比，消渴丸高、中、低剂量组和消渴丸A高、中剂量组、格列本脲高、中剂量、达美康组和蒙诺组对GK大鼠血流动力学的影响相近，未见明显差别，均不能改善GK大鼠的心功能(血流动力学)。⑥对GK大鼠血清生化学的影响：消渴丸高、中、低剂量组连续给药后具有降低胆固醇(TCHO)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)的作用；消渴丸A高剂量组连续给药后具有降低TG的作用，消渴丸A中剂量组连续给药后具有降低肌酐(Cr)和血糖(GLU)的作用，消渴丸A高、中剂量组连续给药后均有降低TCHO、HDL-C、LDL-C和TG的作用趋势；格列本脲高剂量组具有降低TCHO、HDL-C、TG的作用，格列本脲中剂量组仅有降低上述指标的作用趋势。达美康和蒙诺对上述指标均未见明显影响。各试验组相比，消渴丸高、低剂量组和格列本脲高降低血脂的作用最强，其次为消渴丸中剂量组和消渴丸A高、中剂量剂量组。⑦对GK大鼠血清胰岛素(Insulin)、胰岛素敏感指数、抵抗指数和BNP的影响：消渴丸各剂量组、消渴丸A、格列本脲各剂量组、蒙诺组和达美康组均不能增加GK大鼠血清胰岛素；消渴丸中、消渴丸A中、格列本脲高、中剂量组具有增加GK大鼠胰岛素敏感指数和抵抗指数的作用。其他试验组对GK大鼠的胰岛素敏感指数和抵抗指数均未见明显影响。消渴丸高剂量组和消渴丸A高剂量组能降低BNP的含量，其药物组对BNP的含量未见明显影响。⑧对GK大鼠心肌组织病理学和胰腺组织病理学的影响：a.消渴丸各剂量组、消渴丸A各剂量组、格列本脲各剂量组、达美康组和蒙诺组在光镜观察下对GK大鼠心肌组织的影响未见明显差别；消渴丸、消渴丸A、格列本脲对GK大鼠胰腺均有一定的保护作用，消渴丸高剂量组对GK大鼠的胰腺保护最强，其次为消渴丸A高剂量组、消渴丸中剂量组、达美康组、格列本脲高剂量组，消渴丸低剂量组、消渴丸A中剂量组、蒙诺组、格列本脲低剂量组减轻程度不明显。b.各试验组对GK大鼠心肌糖原的含量均未见明显影响。消渴丸高剂量组和消渴丸A高剂量组能明显降低胶原纤维的含量，其他各试验组均不能减少胶原纤维的含量。c.心肌细胞超微结构观察结果表明各药物组对GK大鼠心肌超微结构均有一定程度的改善，但以消渴丸高剂量组的改善作用最强，消渴丸A高剂量组其次。d.心肌细胞凋亡结果表明消渴丸高剂量组具有抑制GK大鼠心肌细胞凋亡的作用，其他实验组抑制细胞凋亡的作用不明显。⑨对心肌组织匀浆中cTnT、GLUT-4、AGEs、TGF-β1、Ang-II的影响：消渴丸高剂量组具有减少心肌组织中cTnT、AGEs的作用，但TGF-β1未见明显影响。消渴丸A中剂量组具有减少AGEs、Ang-II的作用，蒙诺组具有减少AGEs的作用，其他药物组对上述指标的改善均不明显。⑩对血清FFA、心肌组织NO、心肌组织中超微量Ca-ATPase的影响：消渴丸高剂量组具有减少血清FFA、增加Ca-ATPase、NO的作用，消渴丸A高和格列本脲高剂量组具减少血清FFA的作用，对Ca-ATPase也具有增加的作用趋势，但对NO未见明显影响，其他各试验组对上述指标的改善作用均不明显。

5、对各实验结果综合分析及评价：

专题1研究结果表明，消渴丸A在剂量为2800mg/kg(按体表面积等效剂量法折算相当于成人日用量的4倍)时对22-24周龄的GK大鼠自发性糖尿病心肌病有一定的预防作用，其作用主要表现为：能改善GK大鼠心肌细胞超微结构；减少心肌组织中糖原和胶原纤维的含量(p＜0.01)、但对心肌细胞凋亡未见明显影响；具有改善心脏功能的作用趋势(超声心动图、血流动力学)；增加心肌组织中Ca-ATPase(p＜0.05)的含量；减少心肌组织中游离脂肪酸、肌钙蛋白、AGEs和Ang-II的含量(p＜0.05或0.01)；减少GK大鼠摄食摄水量，但对体重未见明显影响。此外，消渴丸A还具有改善GK大鼠胰岛细胞的作用，减少胰岛间质细胞增生。

格列本脲在剂量为2.8mg/kg(按体表面积等效剂量法折算相当于成人日用量的4倍)时对22-24周龄的GK大鼠自发性糖尿病心肌病的预防作用不明显，其主要表现为：在一定程度上改善心肌细胞超微结构，但作用弱于消渴丸和消渴丸A；能降低心肌细胞中胶原纤维、糖原、Ang-II和游离脂肪酸的含量(p＜0.05或0.01)；对GK大鼠的心脏功能具有改善的作用趋势(超声心动图和血流动力学)；对GK大鼠摄食、摄水有降低的作用趋势；对GK大鼠体重未见明显影响；对GK大鼠心功能未见明显影响；对血液生化学未见明显影响、对胰岛素、脑钠素、NO、Ca-ATPase、肌钙蛋白、AGEs、TGF-β1的含量未见明显影响。此外，格列本脲组GK大鼠胰腺胰间质细胞增生比较明显。

消渴丸在剂量为2800mg/kg时对22-24周龄的GK大鼠自发性糖尿病心肌病具有预防作用。消渴丸对GK大鼠糖尿病心肌病的作用主要表现为改善心肌细胞的超微结构；减少心肌组织中糖原和胶原纤维的含量(p＜0.01)；改善心脏功能(超声心动图和血流动力学，p＜0.05)；减少GK大鼠心肌细胞凋亡率(p＜0.01)；增加心肌细胞Ca-ATPase的含量(p＜0.01)；减少游离脂肪酸、肌钙蛋白和Ang-II的含量(p＜0.05)；减少摄食和摄水量，但对体重未见明显影响。此外，消渴丸还具有保护GK大鼠胰腺的作用，能减少胰岛间质细胞增生。

达美康在剂量为10mg/kg时(按体表面积等效剂量法折算相当于成人日用量的1倍)对22-24周龄的GK大鼠自发性糖尿病心肌病预防不明显。达美康对GK大鼠的主要作用表现为：对GK大鼠心肌超微结构改善作用不明显；能减少心肌组织中胶原纤维的含量(p＜0.01)，但对糖原含量未见明显影响；对GK大鼠心脏功能未见明显影响(血流动力学和超声心动图)；对心肌细胞凋亡率未见明显影响；能减少心肌AGEs和Ang-II的含量(p＜0.05)；对心肌细胞Ca-ATPase、FFA、NO、cTnT、GLUT-4、TGF-β1均未见明显影响。能减少摄食和摄水量，但对体重未见明显影响。

由于消渴丸由消渴丸A和格列本脲组成，根据上述结果可知，消渴丸在剂量为2800mg/kg时对GK大鼠自发性糖尿病心肌病具有预防作用，其作用比单独使用消渴丸A和格列本脲好。消渴丸、消渴丸A、格列本脲、达美康对GK大鼠糖尿病心肌病的治疗作用强弱顺序为：消渴丸＞消渴丸A＞格列本脲≌达美康。消渴丸抗GK大鼠糖尿病心肌病的主要成份与格列本脲和消渴丸A均有关联，但其作用应该以消渴丸A为主，格列本脲为辅。消渴丸抗GK大鼠糖尿病心肌病的作用机理可能与抑制心肌细胞凋亡、增加心肌细胞中Ca-APTase的含量、减少游离脂肪酸和Ang-II的含量有关。根据专题一的研究结果，可推测消渴丸可作为人类糖尿病心肌病的预防用药，其作用应该优于等剂量的消渴丸A、格列本脲和达美康，对早期并发的糖尿病心肌病应该具有预防作用。

专题2研究结果表明，消渴丸A在剂量为2800mg/kg时对34-36周龄的GK大鼠自发性糖尿病心肌病有一定的预防作用，其作用主要表现为：能改善GK大鼠心肌细胞超微结构；减少心肌组织中胶原纤维的含量(p＜0.05)、但对糖原含量和心肌细胞凋亡未见明显影响；具有改善心脏功能的作用趋势(超声心动图、血流动力学)；增加心肌细胞NO的含量(p＜0.05)，降低心肌组织中FFA(p＜0.01)的含量，对Ca-ATPase酶含量未见影响；减少心肌组织中AGEs和TGF-β1的含量(p＜0.05)；减少GK大鼠摄食摄水量，对GK大鼠体重有一定的增加作用。此外，消渴丸A还具有改善GK大鼠胰岛细胞的作用，减少胰岛间质细胞增生。

格列本脲在剂量为2.8mg/kg时对34-36周龄的GK大鼠自发性糖尿病心肌病的预防作用不明显，其主要表现为：在一定程度上改善心肌细胞超微结构，但作用弱于消渴丸和消渴丸A；对心肌细胞中糖原和胶原纤维的含量未见明显影响；对GK大鼠摄食、摄水有降低的作用趋势；对GK大鼠体重未见明显影响；对GK大鼠心功能未见明显影响；能降低LDL-C的含量(p＜0.05)，对血液生化学其他检测指标未见明显影响；能降低心肌组织中NO、TGF-β1的含量(p＜0.05)、增加心肌组织中FFA的含量(p＜0.01)；对胰岛素、脑钠素、Ca-ATPase、肌钙蛋白、AGEs、GLUT-4、Ang-II的含量未见明显影响。此外，格列本脲组GK大鼠胰腺胰间质细胞增生比较明显。

消渴丸在剂量为2800mg/kg时对34-36周龄的GK大鼠自发性糖尿病心肌病具有预防作用。消渴丸对GK大鼠糖尿病心肌病的作用主要表现为改善心肌细胞的超微结构；减少心肌组织中胶原纤维的含量(p＜0.05)，但对糖原的含量未见明显影响；改善心脏功能(超声心动图，p＜0.05，血流动力学方面的改善不明显)；减少GK大鼠心肌细胞凋亡率(p＜0.05)；降低HDL-C、LDL-C(p＜0.05)，具有降低TCHO的作用趋势，对血液生化学其他指标未见明显影响；增加心肌细胞Ca-ATPase、NO、GLUT-4的含量(p＜0.01或0.05)；减少游离脂肪酸、肌钙蛋白、AGEs、BNP的含量(p＜0.05或0.01)，但对胰岛素、TGF-β1、Ang-II；减少GK大鼠摄食和摄水量，但对体重未见明显影响。此外，消渴丸还具有保护GK大鼠胰腺的作用，能减少胰岛间质细胞增生。

达美康在剂量为10mg/kg时对34-36周龄的GK大鼠自发性糖尿病心肌病预防不明显。达美康对GK大鼠的主要作用表现为：在一定程度上改善心肌细胞超微结构，但作用弱于消渴丸和消渴丸A，与格列本脲作用相近；能减少心肌组织中胶原纤维的含量(p＜0.05)，但对糖原含量未见明显影响；对GK大鼠心脏功能未见明显影响(血流动力学和超声心动图)；对心肌细胞凋亡率未见明显影响；能增加心肌组织中NO的含量(p＜0.01)，但对FFA、Ca-APTase、cTnT、GLUT-4、AGEs、TGF-β1和Ang-II均未见明显影响；对血液生化学各检测指标也未见明显影响；能减少GK大鼠摄食、摄水量和体重。对胰腺的作用与格列本脲相近。

由于消渴丸是由消渴丸A和格列本脲组成，根据上述结果可知，消渴丸在剂量为2800mg/kg时对GK大鼠自发性糖尿病心肌病中晚期具有预防作用，其作用比单独使用消渴丸A和格列本脲好。消渴丸、消渴丸A、格列本脲、达美康对GK大鼠糖尿病心肌病的治疗作用强弱顺序为：消渴丸＞消渴丸A＞格列本脲≌达美康。消渴丸抗GK大鼠糖尿病心肌病的主要成份与格列本脲和消渴丸A均有关联，但其作用应该以消渴丸A为主，格列本脲为辅。消渴丸抗GK大鼠糖尿病心肌病的作用机理可能与抑制心肌细胞凋亡、增加心肌细胞中Ca-APTase的含量、减少游离脂肪酸的含量有关。根据本专题的研究结果，可推测消渴丸可作为人类糖尿病心肌病的预防用药，其作用应该优于等剂量的消渴丸A、格列本脲或达美康，对中晚期并发的糖尿病心肌病应该具有预防作用。

专题3研究结果表明：消渴丸A在剂量为2800mg/kg时对34-36周龄的GK大鼠自发性糖尿病心肌病治疗作用不明显，其作用影响为：能改善GK大鼠心肌细胞超微结构；减少心肌组织中糖原和胶原纤维的含量(p＜0.01)、但对心肌细胞凋亡率和糖原含量未见明显影响；对GK大鼠心脏功能的未见明显影响趋势(超声心动图、血流动力学)；具有增加心肌组织中Ca-ATPase的含量的作用趋势；减少心肌组织中游离脂肪酸、AGEs的含量(p＜0.05)，但对心肌组织中NO、cTnT、GLUT-4、TGF-β1和Ang-II均未见明显影响；能减少GK大鼠血清TG的含量，对TCHO、LDL-C也具有降低的作用趋势；减少GK大鼠摄食摄水量，但对体重未见明显影响。此外，消渴丸A还具有改善GK大鼠胰岛细胞的作用，减少胰岛间质细胞增生。

格列本脲在剂量为2.8mg/kg时对34-36周龄的GK大鼠自发性糖尿病心肌病的治疗作用不明显，其主要影响为：在一定程度上改善心肌细胞超微结构，但作用弱于消渴丸和消渴丸A；对心肌组织中胶原纤维、糖原的含量和心肌细胞凋亡率未见明显影响；对GK大鼠心功能未见明显影响(超声心动图和血流动力学)；能减少GK大鼠血清TG、HDL-C、TCHO的含量(p＜0.05)，对血液生化学其他指标未见明显影响；能减少心肌组织中FFA的含量(p＜0.05)，但对心肌组织中Ca-ATPase、NO含量未见明显影响；对GK大鼠心肌组织中cTnT、GLUT-4、AGEs、TGF-β1和Ang-II的含量均未见明显影响；对GK大鼠摄食、摄水有降低的作用趋势，但该作用比消渴丸A弱；对GK大鼠体重未见明显影响；此外，格列本脲组GK大鼠胰腺胰间质细胞增生比较明显。

消渴丸在剂量为2800mg/kg时对34-36周龄的GK大鼠自发性糖尿病心肌病具有一定的治疗作用。消渴丸对GK大鼠糖尿病心肌病的作用主要表现为：改善心肌细胞的超微结构；减少心肌组织中胶原纤维的含量(p＜0.01)、降低心肌细胞的凋亡率(p＜0.05)，但对心肌组织中的糖原含量未见明显影响；对GK大鼠心脏功能(超声心动图和血流动力学)未见明显影响；对GK大鼠血清TG、LDL-C、HDL-C和TCHO均具有明显的降低作用(p＜0.05或0.01)。对FFA具有明显的降低作用(p＜0.05)，对心肌细胞Ca-ATPase和NO的含量具有明显的升高作用(p＜0.05)；对心肌组织中cTnT、AGEs具有明显的降低作用，但对GLUT-4、TGF-β1和Ang-II的含量未见明显影响；能减少GK大鼠的摄食和摄水量，但对体重未见明显影响。此外，消渴丸还具有保护GK大鼠胰腺的作用，能减少胰岛间质细胞增生。

达美康在剂量为10mg/kg时对34-36周龄的GK大鼠自发性糖尿病心肌病治疗不明显。达美康对GK大鼠的主要影响表现为：对GK大鼠心肌超微结构具有一定的改善作用，但弱于消渴丸A、消渴丸和格列本脲高剂量组；对GK大鼠心肌组织中糖原、胶原纤维和心肌细胞凋亡率均未见明显影响；对GK大鼠心脏功能未见明显影响(血流动力学和超声心动图)；对GK大鼠血液生化学指标均未见明显影响；对GK大鼠心肌组织中FFA、NO和Ca-ATPase的含量均未见明显影响；对心肌组织中cTnT、GLUT-4、AGEs、TGF-和Ang-II均未见明显影响。具有减少GK大鼠摄食和摄水量的作用趋势，但对体重未见明显影响。此外，达美康组对GK大鼠胰腺胰间质细胞增生比较明显。

蒙诺在剂量为15mg/kg时(按体表面积等效剂量法折算相当于成人日用量的4倍)对34-36周龄的GK大鼠自发性糖尿病心肌病治疗不明显。达美康对GK大鼠的主要影响表现为：对GK大鼠心肌超微结构具有一定的改善作用，但弱于消渴丸A、消渴丸、格列本脲和达美康组。对GK大鼠心肌组织中糖原、胶原纤维和心肌细胞凋亡率均未见明显影响；对GK大鼠心脏功能未见明显影响(血流动力学和超声心动图)；对GK大鼠血液生化学指标均未见明显影响；对GK大鼠心肌组织中FFA、NO和Ca-ATPase的含量均未见明显影响；能减少AGEs的含量(p＜0.05)，但对心肌组织中cTnT、GLUT-4、TGF-和Ang-II均未见明显影响。具有减少GK大鼠摄水量的作用趋势，但对摄食量和体重未见明显影响；对GK大鼠胰腺胰未见明显改善作用。

由于消渴丸由消渴丸A和格列本脲组成，根据上述结果可知，消渴丸在剂量为2800mg/kg时对GK大鼠自发性糖尿病心肌病具有一定的治疗作用，其作用比单独使用消渴丸A和格列本脲好。消渴丸、消渴丸A、格列本脲、达美康对GK大鼠糖尿病心肌病的治疗作用强弱顺序为：消渴丸＞消渴丸A＞格列本脲≌达美康≌蒙诺。消渴丸抗GK大鼠糖尿病心肌病的主要成份与格列本脲和消渴丸A均有关联，但其作用应该以消渴丸A为主，格列本脲为辅。消渴丸对GK大鼠糖尿病心肌病的治疗作用与血糖的控制未见明显关联，消渴丸抗GK大鼠糖尿病心肌病的作用机理可能与抑制心肌细胞凋亡、增加心肌细胞中Ca-APTase的含量、调节脂代谢有关。根据专题三的研究结果，推测消渴丸作为人类糖尿病心肌病的治疗用药时对中晚期并发的糖尿病心肌病应该具有一定治疗作用，其作用优于等剂量的消渴丸A、格列本脲、达美康和蒙诺。临床应用时建议早期用药或通过延长给药时间以达到良好的作用效果。

综上所述，消渴丸A在剂量为2800mg/kg时对22-24周龄的GK大鼠早期并发的糖尿病心肌病具有预防作用；对34-36周龄的GK大鼠中晚期并发的糖尿病心肌病也具有一定的预防作用；但对34-36周龄的GK大鼠中晚期并发的糖尿病心肌病的治疗作用不明显。格列本脲在剂量为2.8mg/kg时对22-24周龄的GK大鼠早期并发的糖尿病心肌病具有一定的预防作用，但预防作用较弱；对34-36周龄的GK大鼠中晚期并发的糖尿病心肌病的预防作用不明显；对34-36周龄的GK大鼠中晚期并发的糖尿病心肌病的治疗作用也不明显。消渴丸在剂量为2800mg/kg时对22-24周龄的GK大鼠早期并发的糖尿病心肌病具有预防作用；对34-36周龄的GK大鼠中晚期并发的糖尿病心肌病也具有预防作用；对34-36周龄的GK大鼠中晚期并发的糖尿病心肌病具有一定的治疗作用。消渴丸、消渴丸A、格列本脲、达美康、蒙诺对GK大鼠糖尿病心肌病的作用强弱顺序为：消渴丸＞消渴丸A＞格列本脲≌达美康≌蒙诺。消渴丸对GK大鼠糖尿病心肌病的作用与消渴丸A和格列本脲均有关联，但发挥主要作用的是消渴丸A。消渴丸抗糖尿病心肌病的作用机理可能与消渴丸降低GK大鼠心肌细胞凋亡率、调节脂代谢和改善心脏能量供应有关，同时消渴丸、消渴丸A对GK大鼠胰腺具有保护作用，能降低格列本脲对胰腺造成的损伤作用。

以上是针对本发明的可行实施例的具体说明，但该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明技艺精神所为的等效实施或变更，均应包含于本发明的专利范围中。

Claims (2)

1.一种药物组合物在制备预防和治疗糖尿病心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物其活性成分由如下原料药制成：地黄600-1200重量份，黄芪200-400重量份，山药100-200重量份，葛根1000-2000重量份，天花粉1000-2000重量份，玉米须1000-2000重量份，南五味子200-400重量份，格列本脲0.2-1.5重量份；所述糖尿病心肌病为2型糖尿病并发的心肌病。

2.如权利要求1所述的药物组合物在制备预防和治疗糖尿病心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物其活性成分由如下原料药制成：地黄636重量份，黄芪212重量份，山药106重量份，葛根1060重量份，天花粉1060重量份，玉米须1060重量份，南五味子212重量份，格列本脲1重量份。