CN102807522A - 1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体、其衍生物和盐及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体、其衍生物和盐及其制备方法和用途，其特征在于由结构通式(R)-I或式(S)-I表示的光学异构体，式中R1’，R2’的取代基为氢；或由结构通式(R)-I或式(S)-I表述的游离碱或者盐，式中R1’，R2’的取代基为烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基或卤素，式中R的取代基为卤素、烷氧基或烷基。本发明适用制备治疗高血压和前列腺增生的药物；可以加入常规药物赋形剂制成糖浆剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂等口服剂型，药物赋形剂可以包括固体载体如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇等，或口服赋形剂如乙醇、甘油、水等，辅助剂如香味剂和甜味剂；或其他制剂领域技术人员已知的常规技术混合。
Description
技术领域
本发明涉及芳基哌嗪化合物的光学异构体，具体来说是涉及1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体、其衍生物和盐及其制备方法和用途，适用于制备治疗高血压和前列腺增生的药物。属于化学制药技术领域。
背景技术
高血压病是常见慢性病、多发病，其发病率逐年增高且更趋年轻化。它可导致严重的心脏血管并发症，如出血性脑卒中、心机梗塞、心衰、脑血管栓塞等器官损伤等，是威胁人类健康的主要原因之一，也是当前慢性病防治的重点对象及医疗经费的主要支出点。我国高血压患病总人数居世界首位，据资料2010年报道，我国高血压患病总人数超过1.6亿。前列腺增生症(BPH)是老年男性的常见疾病，在40岁左右男性中约5％～10％出现前列腺增生的病理改变，发病率随年龄增长而上升，80岁达80％。因此，治疗高血压和治疗前列腺增生的药物有巨大的市场需求。
α1受体阻滞剂属于作用于血管平滑肌的抗高血压药，以哌唑嗪(Prazosin)为代表的α1受体阻滞剂与钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂一起，被认为是最重要的三大类选择性血管扩张剂。而传统α1受体阻断剂哌唑嗪及特拉唑嗪、多沙唑嗪在结构上属于呋喃羰基哌嗪类，实验表明它们不具有α1亚型受体选择性，对α1B亚型的亲和力是该类药物产生体位性低血压及反射性心动过速等副作用的主要原因。
目前治疗良性前列腺增生的药物基本分两类：一类采用5α-还原酶抑制剂抑制；另一类采用α1受体拮抗剂舒张前列腺平滑肌细胞，以达到缓解尿路梗阻的目的，后者效果比较显著。病理研究证实，前列腺增生以基质(平滑肌和结缔组织)增生为主，文献报道前列腺增生基质主要含α1-AR。大量体外研究证实，人和动物尿道和前列腺收缩主要是由于α1-AR介导的交感神经兴奋所致。通过研究人体前列腺及尿道中α1-AR三种亚型mRNA的分布，发现该区域主要以α1A-AR为主。原位杂交试验表明，α1A，、α1D亚型主要分布在前列腺间质组织，而α1B亚型含量较低。人前列腺中α1-AR介导的前列腺平滑肌收缩反应，具有升高尿道内压的作用，这可能是BPH产生尿路梗阻的一个重要因素。但由于目前采用的药物均非α1-受体亚型选择性拮抗剂，它们对心血管组织的α1-受体都同时有显著拮抗效应，因而表现出直立性低血压和反射性心动过速等副作用，使临床使用受到较大限制。近年来的研究表明，α1-受体拮抗剂的研究重点是在寻找具有高选择性的α1-受体亚型药物上。
手性是生物体系的一个基本特征，很多内源性大分子物质，如酶、载体、受体、血浆蛋白和多糖等都具有手性特征。手性对映体药物通过与体内大分子的不同立体结合，可产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而导致药物动力学参数的变化。由于手性药物的两个对映体的体内过程不同，而可能具有不同的药理作用，甚至药效拮抗，也可能一个对映体是消旋体药物不良反应的根源。目前常用的700多种药物有一半至少含有一个手性中心，其中90％为外消旋体。手性药物的研究是受体药物研究的发展趋势和研究热点，也是新药研究的一个有效的方法。
发明内容
本发明的第一个目的，在于提供一种1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体、该光学异构体的衍生物及盐。
本发明的第二个目的，在于提供一种1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体及其衍生物和盐的制备方法。
本发明的第三个目的，在于提供一种1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体及其衍生物和盐的用途，可用于制备治疗高血压和前列腺增生的药物或药物组合物。
本发明的第一个目可以通过采取如下技术方案达到：
1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体，其特征在于由以下结构通式(R)-I或式(S)-I表示：
式中R1’，R2’的取代基为氢。
本发明的第一个目还可以通过采取如下技术方案达到：
如前所述的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体，包括有式II或式III所述的中间体：
如前所述的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物，由结构通式(R)-I或式(S)-I表述的游离碱或者盐，式中R1’，R2’的取代基为烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基或卤素，式中R的取代基为卤素、烷氧基或烷基。
本发明的第二个目可以通过采取如下技术方案达到：
1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将4-羟基吲哚衍生物和R-对甲苯磺酸缩水甘油酯或S-对甲苯磺酸缩水甘油酯(摩尔比1∶1.2)在DMF中，在氢化钠及氮气保护下，室温反应5-10小时，加水终止反应；用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤3次，用无水MgSO4干燥，回收溶剂后得到前述式II表示的环氧中间体R或S构型的光学异构体；
2)将前述式II表示的的R或S构型的光学异构体与各取代芳基哌嗪III在极性质子性溶剂中回流反应，回收溶剂，提纯，重结晶，得到权利要求1所述式(R)-I或 式(S)-I表示的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物。
本发明的第二个目可以通过采取如下技术方案达到：
如前所述的制备方法，其特征是：步骤2)中的芳基哌嗪的制备方法包括以下步骤：
a.二(2-氯乙基)胺盐酸盐和取代苯胺在正丁醇中回流反应24小时，加入碳酸钾，再回流反应48小时，过滤，冷却，95％乙醇重结晶，得到芳基哌嗪盐酸盐；
b.将芳基哌嗪盐酸盐溶于水，调节pH值至13-14，搅拌，萃取，洗涤有机相，干燥，得到前述式III表示的游离的芳基哌嗪。
如前所述的制备方法，其特征是：步骤1)所述的R-或S-对甲苯磺酰缩水甘油酯与4-羟基吲哚衍生物的反应中所述的碱性环境由强碱提供，终止反应前加水量为20-120mL，所述的萃取每次用量100-200mL，乙酸乙酯共萃取3次，所述的有机层用饱和食盐水洗涤，所述的干燥采用无水硫酸钠，所述的提纯采用硅胶柱层析，以体积比10∶1-6∶1石油醚-乙酸乙酯为洗脱液；步骤2)所述的极性质子溶剂是异丙醇或乙醇，所述的回流反应时间是4～10小时，所述的提纯采用硅胶柱层析，以体积比4∶1-2∶1石油醚-乙酸乙酯为洗脱液所述重结晶用无水乙醇重结晶。
本发明的第三个目可以通过采取如下技术方案达到：
1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物的用途，其特征是：制成由下述式(R)-IV或式(S)-IV表示的权利要求1所述化合物的盐：
其中HX为生理上可接受的无机酸或有机酸。
本发明的第三个目还可以通过采取如下技术方案达到：
如前所述的盐可以是氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐或乳酸盐。
可以用于制备治疗前列腺增生、下尿路梗阻、高血压的药物或所述药物组合物中的应用。
本发明中通过将R-或S-对甲苯磺酸缩水甘油酯与4-羟基吲哚衍生物反应，得到的中间体与各取代芳基哌嗪反应，最终得到了1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇的R或S构型的单一光学异构体，单一光学异构体具有有效地抗 高血压活性，对前列腺增生也有很好的疗效，并且具有较强的亚型受体选择性作用，从而实现了本发明的目的。
生物功能测试表明，本发明的光学异构体R和S能有效舒张去甲肾上腺素引起的大鼠胸主动脉、脾及输精管收缩，具有α1受体亚型选择作用，可用于治疗前列腺增生、下尿路梗阻或高血压。
本发明上述光学异构体R或S的盐包括所有生理上可接受的无机盐类或有机盐类，可以是氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐等。其制备可以采用现有方法，例如将(R)-1-(甲氧基苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪溶于CHCl3中，搅拌下通入HCl气体或加入无水的上述各种酸，搅拌反应1～5小时，向反应液中加乙醚，析出的晶体以无水乙醇重结晶得(R)-1-(甲氧基苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪的无机酸盐或有机酸盐。
本发明具有如下突出的有益效果：
1、生物功能测试表明，本发明的光学异构体R和S能有效舒张去甲肾上腺素引起的大鼠胸主动脉、脾及输精管收缩，具有α1受体亚型选择作用，可用于治疗前列腺增生、下尿路梗阻或高血压。
2、本发明的光学异构体R或S还可以加入常规药物赋形剂制成糖浆剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂等口服剂型，药物赋形剂可以包括固体载体如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇等，或口服赋形剂如乙醇、甘油、水等，辅助剂如香味剂和甜味剂，或其它可药用载体或稀释剂制备非肠道给药剂型等。所有赋形剂还可以按照需要与崩解剂、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂等以制剂领域技术人员已知的常规技术混合。药物组合物的施用量可根据用药途径，患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行调整。
具体实施方式
下列实施列是对本发明的进一步说明，不是对本发明的限制。
实施例1：(R)-IV-1的制备
步骤1：R-3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷的制备
在干燥四口瓶中加入NaH(2.4g)及DMF，搅拌充分使NaH呈均匀分散的悬浊液。常温下缓慢滴入6.65g(0.05mol)4-羟基吲哚的DMF溶液，一小时后再缓慢滴入13.68g(0.06mol)R-对甲苯磺酸缩水甘油酯的DMF溶液，常温继续反应8小时，加入水以除去过量的NaH，反应也用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，得黄色油状物，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯7∶1)进一步纯化，得淡黄色液体7.88g，收率84％。
步骤2：邻甲氧基苯基哌嗪盐酸盐的合成
将二氯二乙醇胺盐酸盐8.925g(0.05mol)加入40ml正丁醇中，加热使之溶解完全，加入6.15g(0.05mol)邻甲氧基苯胺，回流反应24小时，加入无水碳酸钠2.65g(0.025mol)继续回流48小时，反应完全后，回收正丁醇，冷却，析晶，过滤，所得固体再用95％乙醇重结晶，得到邻甲氧基苯基哌嗪盐酸盐7.62g，收率66.87％。
步骤3：游离的邻甲氧基苯基哌嗪制备
将邻甲氧基苯基哌嗪盐酸盐加适量蒸馏水搅拌溶解(若其不溶于水则可加热或加入少量乙醇助溶)，待固体完全溶解后，加入40％NaOH溶液调节pH至13～14，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂，得到游离的邻甲氧基苯基哌嗪。
步骤4：R-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪的合成
将3.84g(0.02mol)邻甲氧基苯基哌嗪与5.64g(0.03mol)R-3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷溶于300ml异丙醇中，回流反应4.5h，冷却蒸干溶剂，柱层析(石油醚∶丙酮＝4∶1～2∶1)进一步纯化，再用无水乙醇重结晶，得目标化合物R-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪4.04g，收率53.25％。HPLC测得ee值≥99％。熔点：182-184°，IR(cm-1)：3438(indole NH)，1176，1143(CH-OH)，3055，3005，1588，1511，1498，1469(ArH)，2920，2824(饱和CH)，1368，1323，1302(叔胺-C-N-)，1292，1240，1095，1057，1013(＝C-O-C芳基烷基醚)；1H NMR(500MHz，DMSO_d6)，(δ：ppm)：2.48(m，2H，-CH2-N)，2.58(m，4H，piperazinyl left H)，2.95(m，4H，piperazinylright H)，3.75(s，3H，-OCH3)，3.97～4.01(m，1H，-CH-OH)，4.03～4.08(m，2H，-OCH2-)，6.84～6.86，6.89-6.94(m，4H，-ArH)，6.46～6.49，6.96～7.04，7.19～7.20(m，5H，indole H)。
步骤5：
将R-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪4.04g溶于20mL氯仿中，搅拌下通入氯化氢气体半小时，向反应液中加乙醚20mL，析出的晶体以无水乙醇重结晶得R-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪盐酸盐((R)-IV-1)3.6g，收率82％。
实施例2：(S)-IV-1的制备
步骤1：S-3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷的制备
在干燥四口瓶中加入NaH(2.4g)及DMF，搅拌充分使NaH呈均匀分散的悬浊液。常温下缓慢滴入6.65g(0.05mol)4-羟基吲哚的DMF溶液，一小时后再缓慢滴入13.68g(0.06mol)S-对甲苯磺酸缩水甘油酯的DMF溶液，常温继续反应8小时，加入水以除去过量的NaH，反应也用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，得黄色油状物，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯7∶1)进一步纯化，得淡黄色液体7.01g，收率74.6％。
步骤2：S-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪的合成
将3.84g(0.02mol)邻甲氧基苯基哌嗪与5.64g(0.03mol)S-3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷溶于300ml异丙醇中，回流反应5h，冷却蒸干溶剂，柱层析(石油醚∶丙酮＝4∶1～2∶1)进一步纯化，再用无水乙醇重结晶，得目标化合物S-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪3.50g，收率46.1％。HPLC测得ee值≥99％。熔点：182-184°，IR(cm-1)：3438(indole NH)，1176，1143(CH-OH)，3055，3005，1588，1511，1498，1469(ArH)，2920，2824(饱和CH)，1368，1323，1302(叔胺-C-N-)，1292，1240，1095，1057，1013(＝C-O-C芳基烷基醚)；1H NMR(500MHz，DMSO_d6)，(δ：ppm)：2.48(m，2H，-CH2-N)，2.58(m，4H，piperazinyl left H)，2.95(m，4H，piperazinylright H)，3.75(s，3H，-OCH3)，3.97～4.01(m，1H，-CH-OH)，4.03～4.08(m，2H，-OCH2-)，6.84～6.86，6.89-6.94(m，4H，-ArH)，6.46～6.49，6.96～7.04，7.19～7.20(m，5H，indole H)。
步骤3：
将S-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪3.50g溶于20mL氯仿中，搅拌下通入氯化氢气体半小时，向反应液中加乙醚20mL，析出的晶体以无水乙醇重结晶得S-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪盐酸盐((S)-IV-1)3.6g，收率87％。
实施例3：(R)-IV-2的制备
步骤1：R-3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷的制备
在干燥四口瓶中加入NaH(2.4g)及DMF，搅拌充分使NaH呈均匀分散的悬浊液。常温下缓慢滴入6.65g(0.05mol)4-羟基吲哚的DMF溶液，一小时后再缓慢滴入13.68g(0.06mol)R-对甲苯磺酸缩水甘油酯的DMF溶液，常温继续反应8小时，加入水以除去过量的NaH，反应也用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，得黄色油状物，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯7∶1)进一步纯化，得淡黄色液体8.44g，收率90％。
步骤2：邻氯苯基哌嗪盐酸盐的合成
将二氯二乙醇胺盐酸盐8.925g(0.05mol)加入40ml正丁醇中，加热使之溶解完全，加入6.35g(0.05mol)邻氯苯胺，回流反应24小时，加入无水碳酸钠2.65g(0.025mol)继续回流48小时，反应完全后，回收正丁醇，冷却，析晶，过滤，所得固体再用95％乙醇重结晶，得到邻氯苯基哌嗪盐酸盐8.74g，收率70.1％。
步骤3：游离的邻氯苯基哌嗪制备
将邻氯苯基哌嗪盐酸盐加适量蒸馏水搅拌溶解(若其不溶于水则可加热或加入少量乙醇助溶)，待固体完全溶解后，加入40％NaOH溶液调节pH至13～14，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂， 得到游离的邻氯苯基哌嗪。
步骤4：R-1-(2-氯苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪的合成
将3.93g(0.02mol)邻氯苯基哌嗪与5.64g(0.03mol)R-3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷溶于300ml异丙醇中，回流反应4.5h，冷却蒸干溶剂，柱层析(石油醚∶丙酮＝4∶1～2∶1)进一步纯化，再用无水乙醇重结晶，得目标化合物R-1-(2-氯苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪6.01g，收率77.81％。HPLC测得ee值≥99％。熔点：137-139°，IR(cm-1)：3344(indole NH)，1176，1123(CH-OH)，3073，1617，1587，1506，1481，1457(ArH)，2955，2927，2887，1441(饱和CH)，1375，1354，1341(叔胺-C-N-)，1230，1085，1057，1037(＝C-O-C芳基烷基醚)；1H NMR(500MHz，DMSO_d6)，(δ：ppm)：2.52(m，2H，-CH2-N)，2.63(m，4H，piperazinyl left H)，2.98(m，4H，piperazinylright H)，4.00～4.03(m，1H，-CH-OH)，4.09～4.11(m，2H，-OCH2-)，6.97～7.00，7.02～7.04，7.26～7.30(m，4H，-ArH)，6.48～6.53，7.13～7.14，7.21，7.38～7.40(m，5H，indole H)。
步骤5：
将R-1-(2-氯苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪6.01g溶于20mL氯仿中，搅拌下通入氯化氢气体半小时，向反应液中加乙醚20mL，析出的晶体以无水乙醇重结晶得R-1-(2-氯苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪盐酸盐((R)-IV-2)6.36g，收率89％。
实施例4：(S)-IV-2的制备
步骤1：S-3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷的制备
在干燥四口瓶中加入NaH(2.4g)及DMF，搅拌充分使NaH呈均匀分散的悬浊液。常温下缓慢滴入6.65g(0.05mol)4-羟基吲哚的DMF溶液，一小时后再缓慢滴入13.68g(0.06mol)S-对甲苯磺酸缩水甘油酯的DMF溶液，常温继续反应8小时，加入水以除去过量的NaH，反应也用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，得黄色油状物，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯7∶1)进一步纯化，得淡黄色液体7.50g，收率80％。
步骤2：S-1-(2-氯苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪的合成
将3.93g(0.02mol)邻甲氧基苯基哌嗪与5.64g(0.03mol)S-3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷溶于300ml异丙醇中，回流反应4.5h，冷却蒸干溶剂，柱层析(石油醚∶丙酮＝4∶1～2∶1)进一步纯化，再用无水乙醇重结晶，得目标化合物S-1-(2-氯苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪4.63g，收率61.2％。HPLC测得ee值≥99％。熔点：137-139°，IR(cm-1)：3344(indole NH)，1176，1123(CH-OH)，3073，1617，1587，1506，1481，1457(ArH)，2955，2927，2887，1441(饱和CH)，1375，1354，1341(叔胺-C-N-)，1230，1085，1057，1037(＝C-O-C芳基烷基醚)；1H NMR(500MHz，DMSO_d6)，(δ：ppm)：2.52(m，2H，-CH2-N)，2.63(m，4H，piperazinyl left H)，2.98(m，4H，piperazinyl right H)，4.00～4.03(m，1H，-CH-OH)，4.09～4.11(m，2H，-OCH2-)，6.97～7.00，7.02～7.04，7.26～7.30(m，4H，-ArH)，6.48～6.53，7.13～7.14，7.21，7.38～7.40(m，5H，indole H)。
步骤3：
将S-1-(2-氯苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪4.63g溶于20mL氯仿中， 搅拌下通入氯化氢气体半小时，向反应液中加乙醚20mL，析出的晶体以无水乙醇重结晶得S-1-(2-氯苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪盐酸盐((S)-IV-2)5.01g，收率91％。
实施例5：化合物(R)-IV-1与(S)-IV-1对α1肾上腺素能受体阻断作用。
如下所述采用大鼠离体组织生物功能活性测试，来证实本发明化合物对去甲肾上腺素引起的不同组织(输精管：α1A，脾：α1B，胸主动脉：α1D)收缩的舒张效应，在存在和不存在拮抗剂的情况下测定这三种组织的收缩反应，借助Graphpad Prism5.0软件计算出各个化合物对各个业型受体的拮抗参数pA2，比较目标化合物间及不同异构体之间的活性差开及亚型选择性。
α1受体在体内分布广泛，采用α1受体分布丰富的组织进行生物功能实验，可有效评价化合物的生物活性。本研究采用如下所述来证实本发明化合物对大鼠输精管、脾和胸主动脉组织的拮抗活性和选择性。去甲肾上腺素为α1受体激动剂，在存在和不存在化合物(R)-IV-1或(S)-IV-1的情况下测定大鼠输精管、脾和胸主动脉组织对去甲肾上腺素的收缩效应差异。
取SPF级雄性成年SD大鼠(180～230g)，麻醉过量致死，打开胸腔和腹腔迅速取出胸主动脉，脾脏和输精管，放入充氧的Krebs溶液。小心分离胸主动脉，去除附着的脂肪、结缔组织及血管小分支，将血管切割成3～4mm长度的血管环标本，去除内皮。血管环插入两根细钢丝做成的等腰三角形支架，其底边与血管环等长，其顶点穿入丝线结扎。取脾脏，去除脂肪组织，撕除表面的一层膜，修剪脾脏周边。一分为二，用丝线结扎。取输精管，去除紧附着的血管，去除前列腺端，将附睾端的输精管用丝线结扎。将这三种标本迅速移入10mL盛有Krebs溶液的恒温浴槽中，浴槽中持续冲入95％O2+5％CO2混合气体，温度37℃。丝线一端固定于浴槽底部，一端连于张力换能器，通过生物信号采集处理系统记录张力变化。
测试受试化合物降低去甲肾上腺素诱导的收缩反应的能力，以拮抗参数pA2表示，pA2值越大，表明其拮抗作用越强。结果见表1：受试化合物均为竞争性α1受体拮抗剂，对去甲肾上腺素引起的大鼠不同组织收缩具有显著的舒张作用，(R)-IV-1对大鼠输精管、脾、胸主动脉的pA2值分别是7.77、7.23、7.93，化合物(S)-IV-1对大鼠输精管、脾、胸主动脉的pA2值分别是8.23、7.77、8.29，可见二者生物活性均强于阳性对照萘哌地尔(NAF)。S体对α1受体的拮抗作用强于R体，但其亚型选择性弱于R体。R体对α1D的选择性是对α1B的5.01倍，对α1A的选择性是对α1B的3.47倍。
表1化合物(R)-IV-1和(S)-IV-1对大鼠输精管、脾、胸主动脉的拮抗参数pA2±SEM(n＝4～9)
Claims (9)
1.1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体，其特征在于由以下结构通式(R)-I或式(S)-I表示：
式中R1’，R2’的取代基为氢。
2.根据权利要求1所述的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体，其特征在于：包括有式II或式III所述的中间体：
3.根据权利要求1所述的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物，其特征在于：由结构通式(R)-I或式(S)-I表述的游离碱或者盐，式中R1’，R2’的取代基为烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基或卤素，式中R的取代基为卤素、烷氧基或烷基。
4.根据权利要求3所述的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将4-羟基吲哚衍生物和R-对甲苯磺酸缩水甘油酯或S-对甲苯磺酸缩水甘油酯(摩尔比1∶1.2)在DMF中，在氢化钠及氮气保护下，室温反应5-10小时，加水终止反应；用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤3次，用无水MgSO4干燥，回收溶剂后得到前述式II表示的环氧中间体R或S构型的光学异构体；
2)将前述式II表示的的R或S构型的光学异构体与各取代芳基哌嗪III在极性质子性溶剂中回流反应，回收溶剂，提纯，重结晶，得到权利要求1所述式(R)-I或式(S)-I表示的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤2)中的芳基哌嗪的制备方法包括以下步骤：
a.二(2-氯乙基)胺盐酸盐和取代苯胺在正丁醇中回流反应24小时，加入碳酸钾，再回流反应48小时，过滤，冷却，95％乙醇重结晶，得到芳基哌嗪盐酸盐；
b.将芳基哌嗪盐酸盐溶于水，调节pH值至13-14，搅拌，萃取，洗涤有机相，干燥，得到前述式III表示的游离的芳基哌嗪。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述的R-或S-对甲苯磺酰缩水甘油酯与4-羟基吲哚衍生物的反应中所述的碱性环境由强碱提供，终止反应前加水量为20-120mL，所述的萃取每次用量100-200mL，乙酸乙酯共萃取3次，所述的有机层用饱和食盐水洗涤，所述的干燥采用无水硫酸钠，所述的提纯采用硅胶柱层析，以体积比10∶1-6∶1石油醚-乙酸乙酯为洗脱液；步骤2)所述的极性质子溶剂是异丙醇或乙醇，所述的回流反应时间是4～10小时，所述的提纯采用硅胶柱层析，以体积比4∶1-2∶1石油醚-乙酸乙酯为洗脱液所述重结晶用无水乙醇重结晶。
7.如权利要求1所述的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物的用途，其特征是：制成由下述式(R)-IV或式(S)-IV表示的权利要求1所述化合物的盐：
其中HX为生理上可接受的无机酸或有机酸。
8.如权利要求7的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物的用途，其特征是：所述的盐是氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐或乳酸盐。
9.如权利要求7的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物的用途，其特征是：用于制备治疗前列腺增生、下尿路梗阻、高血压的药物或所述药物组合物中的应用。
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121205 |