CN102803947A - 葡萄糖传感器 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施方式提供具有优化的元件和/或元件结构的分析物传感器以及制造和使用该传感器的方法。本发明典型的实施方式包括用于监控糖尿病的葡萄糖传感器,所述葡萄糖传感器包括:具有第一末端和第二末端且分别沿基本相同的方向排列的多条传感器布线(301,302,303,304),所述多条传感器布线具有导电性并且包括:基本由第一电绝缘覆盖物(310)覆盖的第一传感器布线(303,304),其中,所述第一电绝缘覆盖物中的孔界定工作电极区域(313,314);基本由第二电绝缘的覆盖物(310)覆盖的第二传感器布线(301),其中,所述第二电绝缘覆盖物中的孔界定参比电极区域(311);以及基本由第三电绝缘的绝缘覆盖物(310)覆盖的第三传感器布线(302),其中,第三电绝缘覆盖物中的孔界定对电极区域(312)。

Description

葡萄糖传感器
相关申请的交叉引用
本申请涉及美国专利申请第12/184,046号、美国专利申请第10/861,837号、美国专利申请第11/149,119号、美国专利申请第11/301,512号、美国专利申请第11/397,543号、美国专利申请第11/492,273号、美国专利申请第11/897,106号、美国专利申请第11/966,294号,以及美国专利申请第11/323,242号,上述每一个美国专利申请的内容通过引用并入本文。本申请要求2010年3月16日提交的美国临时专利申请第61/3 14,484号根据35USC§119(e)的权益,该美国临时申请的内容通过引用并入本文。本申请还要求2011年3月14日提交的美国专利申请第13/047,431号的权益,该美国专利申请的内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及分析物传感器(例如用于监控糖尿病的葡萄糖传感器)以及制造和使用该传感器的方法和材料。
背景技术
诸如生物传感器之类的分析物传感器包括使用生物元件将基质中的化学分析物转化成可检测的信号的设备。本领域中存在用于各种分析物的多种类型的生物传感器。研究最多的生物传感器类型为电流型葡萄糖传感器,所述电流型葡萄糖传感器对于成功控制糖尿病患者的葡萄糖水平非常重要。
典型的葡萄糖传感器根据以下化学反应工作:
H2O2→O2+2H++2e-化学方程式2
葡萄糖氧化酶用于催化葡萄糖和氧之间的反应,从而产生葡萄糖酸和过氧化氢(化学方程式1)。H2O2如化学方程式2所示进行电化学反应并且电流可由稳压器进行测量。这些发生于多种本领域已知的氧化还原酶中的反应被用于许多传感器设计。
随着分析物传感器技术的成熟以及新的传感器技术应用的发展,需要有利于在想要对分析物进行测量的多种情况下应用传感器的方法和材料。
发明内容
本文公开的本发明的实施方式包括诸如用于监控糖尿病的电流型葡萄糖传感器之类的分析物传感器和传感器系统,以及使用这种传感器和传感器系统监测分析物的优化方法。本发明的一种实施方式为一种分析物传感器,所述分析物传感器包括:包括多条传感器布线的分析物传感器,所述传感器布线具有第一末端和第二末端且每条布线沿基本相同的方向排列,所述多条传感器布线具有导电性且包括基本由第一电绝缘覆盖物覆盖的第一传感器布线,基本由第二电绝缘覆盖物覆盖的第二传感器布线,以及基本由第三电绝缘覆盖物覆盖的第三传感器布线,其中,所述第一电绝缘覆盖物中的孔界定工作电极区域,所述第二电绝缘覆盖物中的孔界定参比电极区域,所述第三电绝缘覆盖物中的孔界定对电极区域。其他实施方式中包括附加的布线,所述附加的布线也沿基本相同的方向排列。所述附加的布线也可具有带有界定其它电极的孔的电绝缘覆盖物。例如,其他实施方式可包括带有第二对电极的附加布线。
在其他实施方式中,所述多条传感器布线以带状布线结构排列。在其他实施方式中,所述多条传感器布线以束状结构排列。在其他实施方式中,所述多条传感器布线以层叠结构排列。在其他实施方式中,所述多条传感器布线可盘绕在圆柱形芯体材料周围。所述圆柱形芯体材料可由合适的可生物相容的材料制成。这种材料的例子包括聚合物涂层、水凝胶和形状记忆合金。
在其他实施方式中,所述多条布线中的一条或一条以上在其电绝缘覆盖物中具有界定第二电极区域的第二孔。在其他实施方式中,所述多条布线中的每一条均具有两个或两个以上界定于其电绝缘覆盖物中的电极区域,以使所述电极区域沿传感器装置的可植入部分分布。在其他实施方式中,所述工作电极区域位于所述多条布线中的对电极区域和参比电极区域的对侧。
在其他实施方式中,第一传感器布线和第三传感器布线分别包括独立地选自铂、铱、氧化铱和钯的材料。在其他实施方式中,第二传感器布线包括选自银、氯化银以及银和氯化银的组合物的材料。在其他实施方式中,所述电绝缘覆盖物分别包括独立地选自PTFE(聚四氟乙烯)、ETFE(乙烯四氟乙烯)、FEP(氟化乙烯丙烯)以及PFA(全氟烷氧基)的材料。在其他实施方式中,所述多条传感器布线中的至少一条包含形状记忆合金。
本发明的实施方式中,暴露在工作电极区域处的第一传感器布线的一部分涂覆有电极涂层,所述电极涂层选自:铂黑、多孔铂、铱、氧化铱和聚吡咯。可对暴露在工作电极区域处的第一传感器布线的一部分进行改良以增加表面积。暴露在工作电极区域处的第一传感器布线的一部分可至少部分地涂覆有选自多孔金属和多孔聚合物的一种或一种以上组分。
在本发明的实施方式中,可在电极区域上添加化学层,所述电极区域例如工作电极区域。例如,暴露在工作电极区域处的第一布线的一部分可涂覆有诸如葡萄糖氧化酶之类的分析物检测层。所述分析物检测层可涂覆有诸如含PDMS的层之类的分析物调节层。在这两层之间可以为诸如含硅烷化合物的层之类的促粘层。在其他实施方式中,还可添加蛋白质层。
本发明的实施方式中,所述多条传感器布线中的至少一条在其电绝缘覆盖物中具有界定第二电极区域的第二孔。在其他实施方式中,所述多条传感器布线具有第一侧边以及与第一侧边相对的第二侧边,并且其中工作电极区域位于第一侧边上,对电极区域和参比电极区域位于第二侧边上。在其他实施方式中,所述多条传感器布线中的每一条在所述多条传感器布线的第一末端均具有尖端,其中,所述尖端不被电绝缘覆盖物覆盖,并且其中所述尖端被包边(tipping)层涂覆。所述包边层可包含聚(对二甲苯)聚合物。
在其他实施方式中,所述多条传感器布线中的每一条在界定与该布线上的电极区域电力连通的触点的部件处从电绝缘覆盖物中暴露出来,其中,所述触点基本靠近或位于所述多条传感器布线的第二末端并且所述电极区域基本靠近或位于所述多条传感器布线的第一末端。
本文公开的本发明的实施方式包括传感器组,所述传感器组包括适于放置在患者皮肤上的安装基座,所述基座包括开口和连接器部件,包含多条传感器布线的分析物传感器,所述多条传感器布线具有第一末端和第二末端并且每条布线沿基本相同的方向排列,所述多条传感器布线具有导电性并且包括基本由第一电绝缘覆盖物覆盖的第一传感器布线,基本由第二电绝缘覆盖物覆盖的第二传感器布线,以及基本由第三电绝缘覆盖物覆盖的第三传感器布线,其中,所述第一电绝缘覆盖物中的孔界定工作电极区域,所述第二电绝缘覆盖物中的孔界定参比电极区域,所述第三电绝缘覆盖物中的孔界定对电极区域,其中,所述分析物传感器装在安装基座中,并且其中,所述多条传感器布线中的每一条在靠近或位于其第二末端处从其电绝缘覆盖物中暴露出来以界定与所述基座的连接器部件电力连通的触点,其中,分析物传感器的至少第一末端以与基座基本成90度的角度从安装基座的开口中延伸出来。在其他实施方式中,所述传感器组包括基本覆盖从基座中延伸出来的分析物传感器的一部分的套管。
在本发明的其他实施方式中,所述传感器组包括可连接至连接器部件处的安装基座且适于接收来自分析物传感器的信号的发射器。所述发射器包括发射器凹槽和位于所述凹槽内的发射器销从而在安装基座的连接部件插入发射器凹槽时将发射器电连接至分析物传感器。安装基座的连接器部件可包括与分析物传感器上的电极区域电力连通的冲压的(stamped)传导销,其中所述冲压的传导销适于连接至发射器销。
在其他实施方式中,所述多条传感器布线中的每一条在界定与该布线上的电极区域电力连通的触点的部件处从电绝缘覆盖物中暴露出来,其中所述触点基本靠近或位于所述多条传感器布线的第二末端并且所述电极区域基本靠近或位于所述多条传感器布线的第一末端,其中所述触点适于电连接至冲压的传导销。在其他实施方式中,所述安装基座还包括金属插入物,所述金属插入物适于在分析物传感器装在安装基座中时刺穿多条导电布线中每一条的电绝缘覆盖物从而使电极区域与所述金属插入物电力连通,其中所述金属插入物适于电连接至冲压的传导销。
在其他实施方式中,本发明公开了一种用于避免传感器插入位点处的组织创伤的方法,所述方法包括将分析物传感器插入患者皮肤,其中,所述分析物传感器包括多条传感器布线,所述多条传感器布线具有第一末端和第二末端并且每条传感器布线沿基本相同的方向排列,所述多条传感器布线具有导电性并且包括基本由第一电绝缘覆盖物覆盖的第一传感器布线,基本由第二电绝缘覆盖物覆盖的第二传感器布线,以及基本由第三电绝缘覆盖物覆盖的第三传感器布线,其中,所述第一电绝缘覆盖物中的孔界定工作电极区域,所述第二电绝缘覆盖物中的孔界定参比电极区域,所述第三电绝缘覆盖物中的孔界定对电极区域。
本发明的典型实施方式由可生物相容的材料构成和/或具有设计成植入哺乳动物体内的结构元件和元件组织。本发明的方法实施方式包括制造和使用本文公开的传感器实施方式的方法。本发明的一些实施方式包括使用产生和/或有利于本文公开的传感器实施方式的一种或一种以上特性(例如传感器初始化和启动特性)的特定传感器元件和/或一系列特定的传感器元件的方法。
附图说明
图1提供了众所周知的葡萄糖和葡萄糖氧化酶之间的反应示意图。如以分步的方式所示,该反应涉及水中的葡萄糖氧化酶(GOX)、葡萄糖和氧。在反应的还原部分中,两个质子和两个电子从β-D-葡萄糖转移至酶生成d-葡糖酸内酯。在反应的氧化部分中,酶被氧分子氧化生成过氧化氢。d-葡糖酸内酯随后与水反应水解内酯环并生成葡萄糖酸。在本发明的一些电化学传感器中,由该反应生成的过氧化氢在工作电极处被氧化(H2O2→2H++O2+2e-)。
图2A提供了典型的分层的分析物传感器结构的示意图。
图2B提供了根据本发明的布线传感器结构的工作电极布线的横截面的示意图。
图3提供了根据本发明的带有布线的传感器的实施方式的插入部分的立体图。
图4提供了举例说明体现本发明特征的皮下传感器插入组、遥测特征监视器发射器设备以及数据接收设备的一种实施方式的立体图。
图5A提供了举例说明根据本发明实施方式的皮下传感器组的立体图。
图5B提供立体图来举例说明图5A显示的实施方式和根据本发明实施方式的插入工具的展开图。
图6A提供了举例说明根据本发明的实施方式的传感器发射器和传感器组的实施方式的展开的立体图。
图6B提供了图6A所显示实施方式的另一立体图(没有传感器发射器)。
图6C提供了图6A和6B所示的实施方式的非展开图。
图7A提供了根据本发明实施方式的传感器的扁平带状结构的立体图。
图7B提供了根据本发明实施方式的传感器的束状布线结构的立体图。
图7C提供了根据本发明实施方式的传感器的层叠布线结构的横截面示意图。
图7D提供了根据本发明实施方式的传感器的层叠布线结构的横截面示意图。
图8A提供了根据本发明实施方式的传感器的圆形布线扁平带状结构的横截面图。
图8B提供了根据本发明实施方式的传感器的扁平带状布线结构的横截面图。
图9提供了根据本发明实施方式配置有分散的电极的布线传感器的示意图。
图10提供了根据本发明实施方式的盘绕的传感器结构的立体图。
图11A提供了根据本发明实施方式的带有裂开的针的束状布线结构传感器的横截面图。
图11B提供了根据本发明实施方式的带有裂开的针的盘绕的电缆结构传感器的横截面图。
图11C提供了根据本发明实施方式的裂开的针的立体图。
图12提供了根据本发明实施方式的发射器销的立体图。
图13A至图13C提供了根据本发明实施方式的传感器上冲压的销的立体图。
具体实施方式
除非另有说明,本文所用的所有术语、符号和其它科学术语或用辞意在具有本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义。为了清楚和/或方便参考起见,在一些情形下,本文对具有通常理解的含义的术语作出定义,且本文中这些定义的内容不应当必然地理解为表示与本领域一般理解的实质区别。本文所描述或参考的许多技术和步骤是本领域技术人员熟知的和传统方法通常所采用的。合适地,除非另有说明,一般根据制造商定义的方案和/或参数实施涉及使用商售套件和试剂的步骤。下面定义了一些术语。
本文提到的所有出版物通过引用并入本文以公开和描述与引用的出版物关联的方法和/或材料。本文引用了本申请的申请日之前的公开出版物的内容。本文不被理解为承认由于在先的优先权日期或在先的发明日期而使发明者无权享有先于所述出版物的权利。此外,实际的出版日期可能与显示的那些日期不同而需要独立地验证。
在描述本发明的组分和方法等之前,应当理解的是,本发明并不限于所描述的特定方法、方案和试剂,当然,本发明可以改变所描述的特定方法、方案和试剂。此外,本领域技术人员理解的是,在一种示例性实施方式中公开的一些传感器和传感器系统元件可被另一示例性实施方式中公开的传感器和传感器系统元件替换和/或可与其组合从而形成本发明的另一实施方式。还应当理解的是,本文使用的术语只是为了描述特定的实施方式,并无意限定本发明的范围,本发明的范围只由所附的权利要求限定。
必须指出,除非上下文另有明确说明,如本文和所附权利要求所用的单数形式“a”,“an”以及“the”包括复数指示物。因此,例如,“氧化还原酶”包括本领域技术人员已知的多种这样的氧化还原酶及其等同物,等等。本发明说明书和相关权利要求中所引用的涉及以值而非纯粹数字(例如,溶液中化合物的浓度)为数值特征的数值的所有数字可被理解为由术语“约”修饰。
如本文所用的术语“分析物”为广义的术语并且以它的通常意义使用,包括,但不限于,指代可被分析的诸如生物流体(例如,血液,间质液,脑脊液,淋巴液或尿液)之类的流体中的物质或化学成分。分析物可包括天然存在的物质、人造物质、代谢物和/或反应产物。在一些实施方式中,通过检测区域、检测设备和检测方法测量的分析物为葡萄糖。然而,其他分析物也可考虑,包括但不限于,乳酸盐。在一些实施方式中,血液或间质液中天然存在的盐、糖、蛋白质、脂肪、维他命和激素可组成分析物。分析物可天然存在于生物流体中或可为内源的;例如,代谢产物、激素、抗原、抗体等等。可选地,分析物可被引入体内或者可为外源的,例如,用于成像的对比剂、放射性同位素、化学试剂、基于碳氟化合物的人造血液,或者药物或药物组合物(包括但不限于胰岛素)。药物和药物组合物的代谢产物也是考虑到的分析物。
术语“氧化还原酶”根据本领域公认的含义使用,即:催化电子从一种分子(还原剂,也称为氢供体或电子供体)转移至另一分子(氧化剂,也称为氢受体或电子受体)的酶。典型的氧化还原酶包括葡萄糖氧化酶和乳酸氧化酶。术语“载体多肽”或“载体蛋白质”根据本领域公认的添加剂的含义使用,所包含的添加剂维持含有多肽的组合物中的多肽稳定性持续一段时间,所述多肽稳定性例如氧化还原酶多肽维持某些定性特征(例如,物理和化学性质)的能力(例如,氧化葡萄糖的能力)。本领域通常使用的典型载体蛋白质为白蛋白。
本文所用的术语“传感器”是广义的术语并且以其通常意义使用,包括,但不限于,检测分析物的分析物-监测设备的一部分或多个部分。在一种实施方式中,传感器包括电化学电池,所述电化学电池具有工作电极,参比电极,和任选地,对电极,所述工作电极、参比电极和对电极穿过传感器主体并固定在所述传感器主体内,在所述传感器主体上的一处位置形成电化学反应性表面,在所述主体上的另一位置形成电子连接,并形成贴附于所述主体且覆盖所述电化学反应性表面的膜系统。在传感器的一般操作过程中,生物样本(例如,血液或间质液)或其一部分接触(直接地或者穿过一个或一个以上膜或区域之后)酶(例如,葡萄糖氧化酶);生物样本(或其部分)的反应导致使所述生物样本中的分析物水平得以测定的反应产物形成。
本文所用的术语“电化学反应性表面”和“电活性表面”为广义的术语并且以其通常的意义使用,包括,但不限于,电化学反应发生的电极表面。在一个例子中,工作电极测量由被检测的分析物的酶催化反应产生的过氧化氢并且进行反应产生电流(例如,使用葡萄糖氧化酶的葡萄糖分析物的检测生成作为副产物的H2O2,H2O2与工作电极的表面反应产生两个质子(2H+),两个电子(2e-)和一分子的氧(O2),这产生了被检测的电流)。至于对电极,可还原的物种(例如,O2)在电极表面被还原以平衡由工作电极生成的电流。
本文所用的术语“检测区域”为广义术语并且以其通常的意义使用,包括,但不限于,负责检测特定分析物的监测设备区域。在一种示例性实施方式中,检测区域可包括非传导性主体、工作电极、参比电极和对电极,所述工作电极、参比电极和对电极穿过所述主体并且固定在所述主体内,在所述主体上形成电化学反应性表面并在所述主体上的另一位置形成电子连接方式,且形成覆盖所述电化学反应性表面的一层或多层。
本文所用的术语“电势”(electrical potential和potential)为广义术语且以其通常的含义使用,包括,但不限于,引起电流流动的电路中两点之间的电势差。如本文使用的术语“系统噪声”为广义术语并且以其通常的含义使用,包括,但不限于,不想要的电子噪声或扩散相关噪声,可包括例如高斯噪声、移动相关噪声、闪光噪声、动力噪声或其它白噪声。
本文使用的术语“干扰物质”和“干扰物种”为广义的术语并且以它们的通常含义使用,包括,但不限于,干扰传感器中目标分析物的测量而产生无法精确表示分析物测量的信号的作用和/或化学物种/化合物。在电化学传感器的一个例子中,干扰物种为具有与待测量的分析物部分相同的氧化电势的化合物。
如以下详述,本发明的实施方式涉及测量目标分析物的浓度或指示流体中分析物浓度或分析物存在的物质的浓度的电化学传感器的使用。在一些实施方式中,传感器为连续型设备,例如皮下设备、透皮设备、或血管内设备。在一些实施方式中,所述设备可分析多种间歇性血液样本。本文所公开的传感器实施方式可使用任何已知的方法来提供指示目标分析物浓度的输出信号,所述任何已知的方法包括侵入性检测技术,微创检测技术和无创检测技术。通常,传感器是如下类型:检测在氧存在的条件下分析物与酶之间的酶促反应的产物或反应物作为对体内或体外分析物的测量。所述传感器通常包括环绕酶的膜,分析物穿过所述膜迁移。随后使用电化学方法测量所述产物,并且电极系统的输出值充当分析物的测量值。在一些实施方式中,传感器可使用电流测定技术,库伦滴定技术,电导滴定技术和/或电势测定技术,对分析物进行测量。
本文所公开的本发明的实施方式提供例如用于皮下或透皮监测糖尿病患者体内血糖水平的类型的传感器。已研制出用于治疗糖尿病和其他威胁生命的疾病的多种可植入的、电化学生物传感器。许多现有的传感器设计使用某种形式的固定的酶来达到它们的生物专一性。本文描述的本发明的实施方式可通过多种已知的电化学传感器进行改良和实施,包括,例如,美国专利申请第20050115832号,美国专利第6,001,067号,第6,702,857号,第6,212,416号,第6,119,028号,第6,400,974号,第6,595,919号,第6,141,573号,第6,122,536号,第6,512,939号,第5,605,152号,第4,431,004号,第4,703,756号,第6,514,718号,第5,985,129号,第5,390,691号,第5,391,250号,第5,482,473号,第5,299,571号,第5,568,806号,第5,494,562号,第6,120,676号,第6,542,765号,PCT国际申请公开WO 01/58348,WO 04/021877,WO 03/034902,WO 03/035117,WO03/035891,WO 03/023388,WO 03/022128,WO 03/022352,WO 03/023708,WO03/036255,WO03/036310,WO 08/042625,和WO 03/074107,以及欧洲专利申请EP 1153571,上述每个文献的内容通过引用并入本文。
如以下详述,本文公开的本发明的实施方式提供具有提高的材料性质和/或结构配置的传感器元件和构造为包括这些元件的传感器系统(例如,包括传感器和诸如监视器、处理器等之类的相关电子元件的那些传感器系统)。所公开的内容还提供用于制造和使用所述传感器和/或结构配置的方法。尽管本发明的一些实施方式属于葡萄糖和/或乳酸盐传感器,本文所公开的多种元件(例如,电极和电极设计)可适于与本领域已知的多种传感器中的任何一种一起使用。本文所公开的分析物传感器元件、结构和用于制造和使用这些元件的方法可用来构建多种层状传感器结构。本发明的这些传感器表现出出乎意料的灵活度和多功能性,这些特性使多种传感器结构能够被设计为检测多种分析物物种。
在本发明的典型实施方式中,通过电化学方法将分析物浓度转换为可处理的信号。这样的转换器可包括多种本领域已知的基于电流测定、电势测定或电导测定的传感器中的任何一种。此外,本发明的精密加工传感器技术和材料可应用于以基本非平面的,或者可选地,基本平面的方式制造的其它转换器类型(例如,声波检测设备、热阻器、气敏电极、场效应转换器、光场和倏逝场波导器等)。对可在生物传感器和分析应用的种类(其中,总体上可利用每种类型的转换器或生物传感器)方面开发的转换器的讨论及其列表可在Christopher R.Lowe在Trends in Biotech.1984,2(3),59-65中发表的文章中找到。
本发明实施方式的具体方面在下面的部分中详细描述。
I.本发明的典型元件,结构和分析物传感器实施方式
A.本发明实施方式中获得的典型结构
图2A举例说明了本领域先前描述的层状传感器的典型传感器实施方式100的横截面。该传感器实施方式由多个元件形成,所述多个元件通常是依次设置的各种传导性成分和非传导性成分的层的形式。如图2A所示的实施方式包括由金属和/或陶瓷和/或聚合衬底制成的支撑传感器100的基底层102。通常包括一个或一个以上电极的传导层104设置在基底层102上和/或与基底层102组合。具有层状电极的传感器实施方式可以在例如2008年7月31日提交的美国专利第12/184,046号(通过引用并入本文)中找到。
本发明中提供带有布线的传感器来替代上述层状电极方案。带有布线的传感器结构可使得传感器尺寸更小,这会有助于生产不太显眼并且更加舒适的传感器。使插入过程中患者皮肤的创伤降低。降低的创伤会导致较少的并发症并减少由于传感器插入而产生的瘢痕及生理反应。
图2B举例说明了根据本发明的带有布线的传感器的布线中的一个的横截面。特别地,图2B举例说明了传感器的工作电极部分303的横截面。在图2B所示的实施方式中,布线1104基本由电绝缘层1106覆盖。通过产生允许接近布线1104的孔或开口,在电绝缘层1106中形成工作电极区域1108。工作电极区域1108处的布线可被本文所述的电极涂层涂覆以改善电极的检测功能。
孔1108可通过许多技术形成,包括激光烧蚀、带条掩盖(tape masking)、化学铣削或蚀刻或光刻显影等,以及下述技术。暴露的电极区域进行诸如额外的电镀工艺之类的二次处理(例如,穿过孔),以制备表面和/或加强传导区域。
在图2B所示的结构中,分析物检测层1110(该分析物检测层通常为传感器化学层,意味着这层中的材料经历化学反应产生可由布线检测到的信号)设置于布线1104的暴露的电极中的一个或一个以上电极上。尽管在图2B中,显示化学层仅在电极区域/孔1108处的布线1104上,但化学层配置在布线1108的整个表面上是可能的,这样化学层被绝缘层1106部分覆盖。
通常,分析物检测层1110为酶层。最通常地,分析物检测层1110包括能够产生和/或利用氧和/或过氧化氢的酶,例如葡萄糖氧化酶。任选地,分析物检测层中的酶与诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等之类的第二载体蛋白质结合。在一种示例性实施方式中,分析物检测层1110中的诸如葡萄糖氧化酶之类的氧化还原酶与葡萄糖反应产生过氧化氢,该过氧化氢为随后对电极处电流进行调节的化合物。由于电流的这种调节取决于过氧化氢的浓度,而且过氧化氢的浓度与葡萄糖的浓度相关,因此葡萄糖的浓度可通过监测电流中的这种调节来确定。在本发明的一种特定实施方式中,过氧化氢在阳极工作电极(本文也称为阳极的工作电极)处氧化,伴随产生的电流与过氧化氢浓度成比例。通过改变过氧化氢浓度引起的电流中的这种调节可由多种传感器检测仪装置(例如,通用传感器电流型生物传感器检测仪)中的任何一种或本领域已知的其他多种类似设备(例如,由Medtronic MiniMed生产的葡萄糖监测设备)中的一种来监测。
本发明的实施方式中,分析物检测层1110可涂敷于部分布线之上或整条布线之上。通常,分析物检测层1110设置在工作电极上,所述工作电极可以是阳极或阴极。任选地,分析物检测层1110还设置在对电极和/或参比电极上。尽管分析物检测层1110的厚度可高达约1000微米(μm),但与本领域先前描述的传感器中获得的分析物检测层相比,本发明的分析物检测层通常是比较薄的,例如,厚度通常小于1微米,0.5微米,0.25微米或0.1微米。如以下详述,用于产生薄的分析物检测层1110的一些方法包括将所述层涂刷在衬底(例如,铂黑电极的反应性表面)上,以及旋转涂覆工艺、浸泡和干燥工艺、低剪切喷涂工艺、喷墨印刷工艺、丝印工艺等。在本发明的一些实施方式中,涂刷用于:(1)使得层精确定位;以及(2)将层深深推进电极反应性表面的结构(例如由电沉积工艺产生的铂黑)中。
通常,靠近一个或一个以上附加层涂覆和/或设置分析物检测层1110。任选地,所述一个或一个以上附加层包括设置在分析物检测层1110上的蛋白质层1116。通常,蛋白质层1116包括诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等之类的蛋白质。通常,蛋白质层1116包括人血清白蛋白。在本发明的一些实施方式中,附加层包括分析物调节层1112,分析物调节层1112设置在分析物检测层1110上方以调节分析物与分析物检测层1110的接触。例如,分析物调节膜层1112可包括葡萄糖限制膜,所述葡萄糖限制膜调节与诸如存在于分析物检测层中的葡萄糖氧化酶之类的酶接触的葡萄糖的量。这样的葡萄糖限制膜可由多种已知适合这样的目的的材料制得,例如,诸如聚二甲基硅氧烷之类的硅氧烷化合物、聚氨基甲酸乙酯、聚脲纤维素醋酸盐、Nafion、聚酯磺酸(例如,Kodak AQ)、水凝胶或本领域技术人员已知的任何其他合适的亲水性膜。
在本发明的典型实施方式中,促粘剂层1114如图2B所示设置在分析物调节层1112和分析物检测层1110之间以促进它们接触和/或粘接。在本发明的一种特定实施方式中,促粘剂层1114如图2B所示设置在分析物调节层1112和蛋白质层1116之间以促进它们接触和/或粘接。促粘剂层1114可由多种本领域已知的材料中的任何一种制得以促进这些层之间的粘合。通常,促粘剂层1114包括硅烷化合物。在可选的实施方式中,分析物检测层1110中的蛋白质或类似分子可充分地交联或以其他方式制备以使得待设置的分析物调节膜层1112在没有促粘剂层1114的情况下直接与分析物检测层1110接触。
在本发明的一些实施方式中,传感器被设计为包括诸如下述的干扰抑制层之类的附加层。
图3也显示了本发明的布线传感器的插入部分的实施方式。如图3所示,传感器可以具有多条布线301至304,布线301至304优选地排列成沿着相同方向。所述布线优选为柔性且导电的布线。使用布线电极可增强耐用性并可用于设计为减少或克服下述问题的方法中,所述问题为在体内使用装置而使其发生弯曲时所发生的与潜在的易碎电子元件的振动和碰撞有关的问题。具体而言,植入体内的装置在患者日常活动(例如伸展、弯曲、步行等)期间受到多种机械压力。本领域已知这些压力具有损害设备内部易碎且易于破损的元件(特别是电极)的能力。本发明的实施方式设计为通过使用不太可能因患者日常活动产生的机械压力而失去最佳功能的元件(例如柔性的布线电极)来克服问题。
图3所示的实施方式具有4条布线,但可以有更少或更多的布线。例如,在一些实施方式中只有2条布线。每条布线可优选地对应于一个传感器。例如,传感器通常具有工作电极、参比电极和对电极。如果每个电极对应一条布线,那么,会有一条工作电极布线,一条参比电极布线和一条对电极布线。其他实施方式还可包括多个工作电极和/或多个对电极和/或多个参比电极(以及相应的布线)和/或在单一布线上执行多种功能的一个或一个以上电极。例如,一个传感器可以具有起工作电极和对电极两种作用的单一布线。在2布线的实施方式中,例如,可具有用作参比电极的单一布线和用作工作电极及对电极的单一布线。另外,随传感器所需的工作电极的数目的变化,可具有2条、3条、4条或甚至4条以上的组合布线。
图3中显示了4条布线,参比电极布线301、对电极布线302和工作电极布线303及304。布线可以不同于所显示的结构排列。每条布线涂覆有由电绝缘材料制造的层310。将每条布线上电极绝缘材料层310的至少一部分除去,以产生起电极区域311、312、313和314作用的孔。如图3所示,每条布线上可以有两个电极区域。每条布线上也可以只有一个电极区域或每条布线上有两个以上电极区域。每条布线不必具有同样数目的电极区域。例如,工作电极布线可以具有三个电极区域,而参比电极仅有两个电极区域。
每个电极上的电极区域的尺寸可以彼此相同或不同。图3所示的例子中,工作电极区域313和314以及对电极区域312的尺寸相同,而参比电极区域311尺寸较小。电极区域的示例性长度可为大约10微米至50微米。可具有更大的长度,但较小的区域使得传感器尺寸减小,在其他原因中,这就舒适而言是优选的。电极区域可都具有相同的尺寸或不同的尺寸。
布线301至304可为挤压材料(例如铂(Pt)或银(Ag))和/或可涂覆有表面增强材料。可用于工作电极和对电极的布线包括铂布线、铱布线、氧化铱布线和钯布线。对于参比布线而言,可使用银布线或银/氯化银布线或氧化铱布线。除布线外还可使用电极涂层。另外,其他材料(例如金、铂或铂/铱合金)的传统布线可代替上述布线与电极涂层一起使用。在一些实施方式中,铂/铱合金的比例分别为大约90/10或80/20。
对于涂覆布线的电绝缘材料而言,可使用生物相容的、柔性的电绝缘材料。提供这些理想特性的涂层包括聚四氟乙烯(PTFE)和PTFE变体(例如乙烯四氟乙烯(ETFE)和氟化乙烯丙烯(FEP)),聚醚嵌段酰胺(PEBA),聚偏二氟乙烯(PVDF)和热塑性弹性体。优选地,涂层减少针孔,从而提高与电极区域相互作用的流体的隔离,提供生物相容性并有助于组装。
涂敷于布线上,尤其是电极区域中的电极涂层可有助于提供增大的与包含待检测分析物的流体反应的表面积。用于对电极和工作电极的电极涂层可包括铂黑、氯化银或氧化铱。布线基底材料可由传统材料(例如银或铱)制得。增大表面积的另一方式是使用多孔布线,例如涂覆多孔铂、铱或铂的多孔布线。孔的表面区域将接触与电极区域接触的流体,这样表面积将变得大于为了产生电极区域而仅仅除去的涂层面积。
涂覆氧化铱的电极具有额外的优势。例如,该电极提供多孔的3维水合环境,这对酶的固定有利。该电极还对H2O2分解具有催化作用。
诸如聚吡咯之类的传导性聚合物也可用作电极涂层。有利的传导性聚合物具有增大电极表面积的多孔形态,具有沉积选择性,是用于酶固定的良好选择,为传导性的和可生物相容的。
为了增大布线表面积而对表面区域进行改良可通过多种方式进行。通过增加布线表面积,同样体积的传感器可以有更多的表面来测量电流。多孔金属可通过电镀、粉末沉积和喷溅添加到电极上。多孔聚合物也可用作涂层。另外,可通过激光微加工或离子束蚀刻对布线金属进行机械和几何改良以产生额外的表面积。使用机械/几何改良的好处是在对绝缘涂层进行激光烧蚀以产生电极区域的同时能够使表面积增加大约2至5倍。涂层可在将绝缘物挤压在布线上之前添加或可在绝缘布线被烧蚀产生电极区域之后添加。
对布线电极区域表面形态的进一步改良可通过电喷射沉积、音速喷射沉积和使用超临界流体(可与布线金属反应或不可与布线金属反应)来进行。例如通过使用上述工艺改变聚合物涂层的多孔性也是可能的。
布线可具有不同形状的横截面。例如,如图8A所示,布线横截面可以是圆的,可提供增大的表面积。在如图8B所示的另一例子中,布线可以是方的或扁平的布线,可使材料更易沉积在布线上的多个位置。在其他实施方式中,一个传感器内部可以有多种横截面。例如,一条布线可为圆形而另一条可为方形。也可能是诸如椭圆形或卵形横截面之类的其他形状。
考虑到布线可以挤压成不同结构。如图7A所示,可使用的一种结构为扁平带状布线结构。使用扁平带状结构的优势包括:它具有小的剖面,使材料容易沉积至布线上,并且该结构可容易地装进冲压的针中。如图7B所示,另一结构为束状布线结构。该束状结构使得包装非常有效并使布线易于装进圆形针中。图7C和图7D中所示的另一示例性结构是层叠布线结构。这允许使用更多布线并因此允许更多具有相似的针状剖面的导体用于扁平带状结构中。
通常考虑到以绝缘物覆盖布线,然后除去绝缘物的区域以产生电极区域。可以本领域已知的可产生期望的形状和尺寸的电极区域的任何方式除去绝缘物。这些方法包括,例如,激光烧蚀、机械移除和化学剥离。使用激光烧蚀的优势包括:可以使用激光同时添加纹理,从而增大布线上的电极区域的表面积。激光烧蚀的另一优势是没有使用化学品或溶剂。此外,激光烧蚀使得绝缘物得以非常精确地除去,精确度为约+/-5微米。可选地,绝缘物可选择性地涂敷在布线上,以覆盖除电极区域外的所有区域。通过选择性地涂敷绝缘物,能够将污染作为优势使用。在挤压之前将一种材料涂敷在布线上,这避免了绝缘物的粘附或可产生会变成布线上暴露的电极区域的气泡。
在传感器中使用布线使电极模式得以改进。电极区域可如下分布,使得沿布线中的一条或一条以上的长度方向具有多个电极开口。这确保了即使电极开口中的一个有局部的生物淤积或损害也能进行检测,因为在同一布线上存在没有生物淤积或损害的其他电极开口。另外,可产生横跨较小的区域的更均匀的电镀。
布线的使用还在传感器的两侧产生开口。换句话说,可除去布线周围的布线绝缘物以在两侧进行检测,从而产生比层状传感器结构所产生的表面积更大的表面积。可选地,可除去一侧上的一些布线上的布线绝缘物和另一侧上的其他布线上的布线绝缘物。这意味着对电极区域和参比电极区域可在工作电极区域的对侧上,使活性检测电极得以分离并通过在工作电极处减少来自对电极和参比电极的生物制品的反应来提高稳定性。
沉积在工作电极区域上的化学物质(包括葡萄糖氧化酶(GOx)或其他酶)位于如上述层状传感器结构中的工作电极区域上。在带有布线的结构中,化学沉积优选地通过最小限度地使用溶剂完成。优选地是,减少与可对酶有害的溶剂的相互作用。沉积的方法可包括喷涂(例如基于压力的喷射或电喷射沉积),超临界流体迅速膨胀(伴随或不伴随电喷射沉积),等离子(反应性的或其他),喷墨或蛋白质微射流印刷,或微流体喷嘴流体直接接口写印或沉积。例如可使用蒸汽或等离子来完成交联。可用于本发明的化学层的类型与可用于层状传感器的化学层类型相同并在下面更详细地讨论。
优选地是,使用产生选择性沉积的化学沉积步骤。例如,如果酶仅仅沉积在工作电极区域上,那么这将过氧化物的产生限制在正消耗该过氧化物的电极周围的区域。这进一步使材料得以有效使用,使制造过程中的材料用量最少并降低生产成本。
布线传感器的生产包括传感器的切割分离,从大量生产的传感器中分离单个传感器。所述切割分离可通过激光或机械方法完成。在本发明的实施方式中,传感器布线的末端不被电绝缘覆盖物覆盖,例如通过切割分离,整个传感器被从一同覆盖有绝缘物的一长串布线中切下来。未覆盖的末端,尤其是那些靠近电极区域的末端,可随后被包边层覆盖。而且,包边层可用于涂覆布线的末端以避免暴露于会引入噪声的分析物。例如使用作为包边层的聚(对二甲苯)聚合物(Parylene)或其他涂层完成包边。如下所述,传感器在不同于电极区域的另一端可具有电触点。这些电触点可以是在与电极区域相对的末端的布线的未覆盖部分(假设其存在),无需切割或以其他方式在绝缘覆盖物中界定分离区域。也可产生特定的尖端,所述尖端有助于传感器插入身体。
布线传感器可配置为以线状结构插入身体,这样布线沿直线依次排列,所述布线传感器以与带有传感器的针相同的角度进入身体。可选地,可使用盘绕的传感器结构。图10显示了盘绕的设计,其中布线401盘绕在中央芯体402周围。然后,中央芯体402优选地以与带有传感器的针相同的角度进入身体。可以使用电极尺寸较小的盘绕的传感器。优选地,整个绕圈(包括芯体和布线)的直径小于约0.013英寸以使植入物的尺寸最小。盘绕结构提供了如下优势:与线性传感器结构相比,盘绕结构使传感器相同深度的表面积增加约2至3倍。芯体材料可由可生物相容的且具有一定柔性但足以用于盘绕的任何材料制成。芯体材料的例子包括聚合物涂层、水凝胶或形状记忆合金(例如,诸如NITINOL之类的镍钛合金)。使用形状记忆合金的优势在于传感器在植入过程中可较为刚硬而随后在佩戴过程中软化。这还可有助于将传感器直接置于最佳位置。布线可在化学物质沉积在电极区域上之前或之后盘绕。
用于插入传感器的插入工具的针状设计可与层状传感器系统中使用的设计相似。可使用有利于布线传感器配置的附加设计元件。例如,在带状结构或层叠的电缆结构中,可使用冲压的传感器针。冲压的传感器针可以较薄并在插入过程中对传感器提供良好保护。由于传感器封闭在针中,因此需要较小的插入力。冲压的传感器容易符合带状或层叠的传感器特征。如通过上述的盘绕传感器,增加的形状记忆特性可被包括在冲压的传感器针中以直接将传感器置于身体内。最佳的位置,例如,包括所选择的降低传感器从身体中移出的可能性的位置。
在束状或盘绕的电缆结构中,尽管可依赖于传感器和针的尺寸使用冲压的针,但裂开的针可提供额外的益处。如图11A至图11C所示,裂开的针501为完整的圆形针,所述针的内部包含传感器。图11A显示了配置有束状布线的传感器,图11B显示了配置有盘绕电缆的传感器。图11C显示了裂开的针自身的侧视图。在其他结构中,所述针可为椭圆形的或围绕传感器的轮廓的另一形状。当裂开的针脱去时其可“拉开”,留下传感器。裂开的针可由刚性塑料制成以有助于容易进行制造,使得在传感器上进行挤压。因为传感器将被完全封闭,所述针将对易碎的传感器提供良好保护并需要较小的插入力,因为所述易碎的传感器被封闭在刚性的针中。
在其他实施方式中,传感器可采用无针设计。在这样的设计中,可形成传感器尖端以有助于插入,例如以尖锐的形状有助于插入。盘绕结构或更加线性的结构(例如带状电缆结构)中挤压的布线中的一条或一条以上中的芯体特性可配置为有助于插入。例如,所述芯体可以具有形状记忆特性以使在身体之外较为刚硬的传感器在身体中时变得更加柔软。也可使用其他热软化材料来产生同样易于插入的舒适的传感器。
B.用于本发明实施方式的典型分析物传感器成分
接下来的公开内容提供用于本发明传感器实施方式的典型元件/成分的例子。尽管这些元件可描述为分离的单元,本领域技术人员理解的是,传感器可设计为包括具有下述元件/成分的材料性质和/或功能中的一些或全部的组合的元件(例如,充当支撑基底成分和/或传导成分和/或分析物检测成分的基质且还充当传感器中电极的元件)。本领域技术人员理解的是,这些薄膜分析物传感器可适于在许多传感器系统(例如下面所述的传感器系统)中使用。
传导性布线
本发明的电化学传感器通常包括一条或一条以上传导性布线作为各电极的主要结构。术语“传导性布线”根据本领域公认的术语定义在本文使用,指的是能够测量可检测信号并将其传导至检测装置的导电布线。这样的一个示例性的例子为可测量对暴露于刺激响应的电流的增加或减少的传导性布线,所述刺激例如与不经历分析物浓度变化的参比电极相比,分析物或其副产物的浓度变化,当分析物与存在于分析物检测成分1110中的组分(例如,葡萄糖氧化酶)相互作用时所用的共反应物(例如,氧)或该相互作用的反应产物(例如,过氧化氢)的浓度变化。这些元件的示例性的例子包括能够在诸如过氧化氢或氧之类的分子浓度可变化的情况下产生可变化的可检测信号的布线上的电极。通过除去被挤压在布线上的电绝缘层的一部分在布线上形成电极区域或电极。可选地,可使用如下方法在挤压电绝缘层的过程中生成电极区域,所述方法使得电绝缘层不粘附于电极的期望区域处的布线。
通常传导性布线上的这些电极中的一个为工作电极。如上所述,工作电极布线可以是铂、铱、氧化铱和/或钯,并且就这点而言,可挤压工作电极布线或者工作电极布线可为在电极区域或整条布线上具有涂层的挤压的通用基底布线(例如,金、铂或铂/铱合金)。通常,仅金属或碳导体表面的一部分与包含分析物的溶液电解接触。该部分称为电极或电极区域的工作表面。布线的剩余表面通常通过电绝缘层1106与溶液隔离,该电绝缘层通常被挤压在布线上。用于生成这种电绝缘层的有用材料的例子包括诸如聚酰亚胺、聚四氟乙烯、聚六氟丙烯之类的聚合物和诸如聚硅氧烷之类的硅氧烷。使用可生物相容的、柔性的并且电绝缘的材料。提供的具有这些理想特性的涂层包括聚四氟乙烯(PTFE)和PTFE变体(例如乙烯四氟乙烯(ETFE)和氟化乙丙烯(FEP)),聚醚嵌段酰胺(PEBA),聚氨酯、硅树脂和它们的嵌段共聚物,聚偏二氟乙烯(PVDF)和热塑弹性体。优选地,涂层减少针孔,从而增加与电极区域相互作用的流体的隔离,提供生物相容性并辅助组装。
除了工作电极之外,本发明的分析物传感器通常还包括分离的布线上的参比电极或组合的参比电极和对电极(也称为准参比电极或对/参比电极)。如果传感器不具有对/参比电极,那么它可包括分离的对电极布线,所述分离的对电极布线可由与工作电极布线相同或不同的材料制得。本发明的典型传感器具有一个或一个以上工作电极和一个或一个以上对电极,参比电极,和/或对/参比电极。本发明的传感器的一种实施方式具有两个,三个或四个或四个以上工作电极。传感器中的这些工作电极可以连接成一体(例如在相同的布线上)或者它们可以保持分离并在分离的布线上。
通常,对于体内使用而言,本发明的实施方式被皮下植入哺乳动物的皮肤以与该哺乳动物的体液(例如,血液)直接接触。可选地,传感器可植入哺乳动物体内的其他区域,例如腹膜内的空间中。当使用多个工作电极时,它们可以在体内植入在一起或植入体内的不同位置。对电极,参比电极,和/或对/参比电极还可植入哺乳动物体内靠近工作电极的位置或其他位置。
干扰抑制成分
本发明的电化学传感器任选地包括设置在布线电极区域中的一个或一个以上区域的表面和待分析的环境之间的干扰抑制成分。具体而言,一些传感器实施方式依赖在施加恒定电势的条件下的工作电极表面上的过氧化氢的氧化作用和/或还原作用,所述过氧化氢通过酶促反应生成。因为基于过氧化氢直接氧化的电流检测要求较高的氧化电势,所以采用这种检测方案的传感器可受到来自诸如抗坏血酸、尿酸和醋氨酚之类的生物流体中存在的可氧化物种的干扰。在这种情况下,术语“干扰抑制成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用,指的是起抑制由这些可氧化的物种所生成的假信号的作用的传感器中的涂层或膜,所述假信号干扰对待检测的分析物生成的信号的检测。一些干扰抑制成分通过尺寸排除(例如,通过排除特定尺寸的干扰物种)起作用。干扰抑制成分的例子包括一个或一个以上化合物层或化合物涂层,所述化合物例如亲水性聚氨酯、醋酸纤维素(包括加入诸如聚(乙二醇)之类药剂的醋酸纤维素),聚醚砜,聚四氟乙烯,全氟代离子交联聚合物NafionTM,聚亚苯二胺,环氧基树脂等。这些干扰抑制成分的示例性的论述可在例如Ward等在Biosensors and Bioelectronics 17(2002)181-189中发表的文章以及Choi等在Analytical Chimica Acta 461(2002)251-260中发表的文章中找到,上述文献通过引用并入本文。其他干扰抑制成分包括,例如,观察到的基于分子量范围的对化合物运动进行限制的那些成分,例如,美国专利第5,755,939号中所公开的醋酸纤维素,上述文献的内容通过引用并入。
对本发明的实施方式有用的示例性的干扰抑制成分在美国专利申请第12/572,087号(其内容通过引用并入本文)中公开。用于本发明的实施方式的干扰抑制膜(IRM)的一个例子包括含有分子量为100千道尔顿至1000千道尔顿的甲基丙烯酸酯聚合物的聚合组合物,其中,甲基丙烯酸酯聚合物通过诸如有机功能性两爪烷氧基硅烷之类的亲水性交联剂交联。本发明的另一IRM实施方式为含有分子量为4,000道尔顿至500千道尔顿的伯胺聚合物的聚合组合物,其中,伯胺聚合物通过诸如戊二醛之类的亲水性交联剂交联。典型地,这些交联的聚合IRM组合物涂覆喷溅的铂组成部分。在示例性的实施方式中,铂组成部分包括电极,并且交联的聚合组合物以0.1μm至1.0μm厚的层涂覆于电极上。本发明的相关实施方式为包括具有电活性表面的电极(例如用于电流型传感器的喷溅的铂电极)的组成部分,该电极的电活性表面涂覆有交联的甲基丙烯酸酯聚合物层或交联的伯胺聚合物层并与该交联甲基丙烯酸酯聚合物层或交联伯胺聚合物层直接接触。在本发明的一些实施方式中,IRM设计为当干扰物质的分子量为至少140道尔顿时起作用(即抑制干扰物质扩散)。通常,在分析物传感器内部,IRM抑制醋氨酚、抗坏血酸和/或尿酸通过其扩散至电极的电活性表面。
分析物检测成分
本发明的电化学传感器包括设置于传感器的电极上的分析物检测成分(参见,例如,图2B中的元件1110)。术语“分析物检测成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用,指的是包括能够识别待由分析物传感器装置检测的分析物或与该分析物反应的材料的成分。通常,分析物检测成分中的这种材料在与待检测的分析物相互作用后通常通过传导性布线的电极生成可检测的信号。就这点而言,分析物检测成分和传导性布线的电极联合工作来生成电信号,所述电信号由与分析物传感器关联的装置读取。通常,分析物检测成分包括能够与下述分子反应和/或生成所述分子的氧化还原酶,例如葡萄糖氧化酶,所述分子为其浓度变化可通过测量传导性成分的电极的电流变化来进行测量的分子(例如,氧和/或过氧化氢)。能够生成诸如过氧化氢之类的分子的酶可根据本领域已知的多种工艺设置于电极上。分析物检测成分可以涂覆传感器的各种电极/电极区域的全部或一部分。在这种情况下,分析物检测成分可以相同的程度涂覆电极/电极区域。可选地,分析物检测成分可以不同的程度涂覆不同电极/电极区域,例如工作电极区域的涂覆表面比对和/或参比电极区域的涂覆表面大。
本发明的这种元件的典型传感器实施方式使用已经与第二蛋白(例如,白蛋白)以固定比例(例如,通常针对葡萄糖氧化酶的稳定性而优化的比例)结合并且随后涂敷于电极表面上形成薄的酶成分的酶(例如,葡萄糖氧化酶(GOx))。在一种典型实施方式中,分析物检测成分包括GOx和HSA的混合物。在具有GOx的分析物检测成分的典型实施方式中,GOx与检测环境(例如,哺乳动物体)中存在的葡萄糖反应并根据图1中所示的反应生成过氧化氢,其中这样生成的过氧化氢在工作传导性布线的工作电极的阳极检测。
如上所述,通常对酶和第二蛋白(例如,白蛋白)进行处理以形成交联基质(例如,通过将交联剂添加至该蛋白质混合物)。本领域众所周知,可以控制交联条件来调节诸如保留的酶的生物活性,其机械稳定性和/或操作稳定性之类的因素。示例性的交联步骤在美国专利申请第10/335,506号和PCT申请公开WO 03/035891中有描述,上述文献通过引用并入本文。例如,可将胺交联试剂(例如,但不限于,戊二醛)加至所述蛋白质混合物中。将交联试剂加至所述蛋白质混合物中产生蛋白糊状物。待加入的交联试剂的浓度可根据所述蛋白质混合物的浓度而改变。虽然戊二醛为示例性的交联试剂,但也可使用其他交联试剂,或者可使用其他交联试剂代替戊二醛。对本领域技术人员而言显而易见的是,还可使用其他合适的交联剂。
GOx和/或载体蛋白浓度可因本发明的不同实施方式而改变。例如,GOx浓度可在约50mg/ml(大约10,000U/ml)至约700mg/ml(大约150,000U/ml)的范围内。通常GOx浓度为约115mg/ml(大约22,000U/ml)。这样的实施方式中,HSA浓度可根据GOx浓度在约0.5%至30%(w/v)之间变动。通常HSA浓度为约1%至10%w/v,最典型地为约5%w/v。本发明的可选实施方式中,胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白可代替HSA使用,或者除了HSA之外,还可使用胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白。尽管GOx作为所述分析物检测成分中的示例性酶论述,但其他蛋白质和/或酶也可使用或者可代替GOx使用,包括但不限于葡萄糖脱氢酶或己糖激酶、己糖氧化酶、乳酸氧化酶等。对于本领域技术人员而言显而易见的是,还可使用其他蛋白质和/或酶。此外,尽管在示例性实施方式中采用HSA,诸如BSA、胶原蛋白等之类的其他结构蛋白可代替HSA使用,或者除了HSA之外,还可使用诸如BSA、胶原蛋白等之类的其他结构蛋白。
如上所述,本发明的一些实施方式中,所述分析物检测成分包括能够产生可由传导性布线的电极区域(例如,检测氧和/或过氧化氢浓度改变的电极)检测的信号(例如氧和/或过氧化氢浓度的改变)的组成部分(例如葡萄糖氧化酶)。然而,其他有用的分析物检测成分可由在与待检测的靶分析物相互作用后能够产生可被导电布线的电极区域检测的可检测信号的任何组合物形成。一些实施方式中,所述组成部分含有基于与待检测的分析物反应调节过氧化氢浓度的酶。可选地,所述组成部分含有在与待检测的分析物反应之后调节氧浓度的酶。在这种情况下,本领域公知在与生理分析物的反应中使用或产生过氧化氢和/或氧的多种酶,并且这些酶可易于加入所述分析物检测成分的组成部分中。本领域公知的多种其他酶可产生和/或利用其调节可被诸如电极之类的导电元件检测的化合物,所述电极被并入本文所述的传感器设计中。这样的酶包括,例如,在Protein Immobilization:Fundamentals andApplications(Bioprocess Technology,第14卷)的表1,第15-29页和/或表18,第111-112页(Richard F.Taylor编辑,出版社:Marcel Dekker(1991年1月7日))中特别描述的酶,上述文献的全部内容通过引用并入本文。
可形成包括与靶分析物的相互作用能够产生可检测信号的抗体的其他有用的分析物检测成分,所述信号在与待检测的靶分析物相互作用之后可被导电布线的电极检测。例如,美国专利第5,427,912号(通过引用并入本文)描述了以电化学的方法测定样本中分析物浓度的基于抗体的装置。该设备中,形成包括待测样本、酶-受体多肽、连接至分析物类似物的酶-供体多肽(酶-供体多肽结合物)、标记底物以及对待测量分析物特异的抗体在内的混合物。所述分析物和所述酶-供体多肽结合物竞争性结合于所述抗体。当所述酶-供体多肽结合物不结合于抗体时,其将自发与所述酶受体多肽结合从而形成活性酶复合物。活性酶随后水解所述标记底物,导致产生电活性标记,随后所述电活性标记可在电极表面氧化。由该电活性化合物的氧化产生的电流可被测量并且与样本中的分析物浓度关联。美国专利第5,149,630号(通过引用并入本文)描述了对配体(例如,抗原、半抗原或抗体)的电化学特异性结合分析,其中,组分中的至少一种为酶标记的,并且所述分析包括如下步骤:测定复合物形成或相对于未结合的酶标组分的任何配体复合物的取代对酶底物和电极之间电子的传递(与底物反应相关)的干扰程度。美国专利第6,410,251号(通过引用并入本文)描述了用于检测或分析特异性结合对中的一种组成成分的装置和方法;例如,通过利用诸如抗原和抗体之间的结合之类的特异性结合以及用于检测标记的氧化还原反应检测或分析抗原/抗体对中的抗原,其中,使用了具有检测表面区域的氧微电极。此外,美国专利第4,402,819号(通过引用并入本文)描述了采用掺入了结合于其上的抗原的不溶膜以及影响预选阳离子的渗透性的离子载体定量测定稀释的液体血清样本中的抗体(作为分析物)的抗体选择性电位计电极,以及相应的分析方法,所述渗透性为分析中的特异性抗体浓度的函数。关于相关的公开文献,参见美国专利第6,703,210号、第5,981,203号、第5,705,399号和第4,894,253号,上述美国专利的内容通过引用并入本文。
除了酶和抗体,本文公开的用于所述传感器的分析物检测成分的其他示例性材料包括结合特定类型的细胞或细胞组分(例如,多肽、碳水化合物等)、单链DNA、抗原等的聚合物。例如,可检测信号可为诸如期望的分析物(例如细胞)的颜色改变或可见积累之类的可检测的光学变化。检测元件还可由基本不反应的材料(即对照)形成。上述可选的传感器元件有益地包括于,例如,用于细胞分类分析和用于分析诸如病毒(HIV、丙型肝炎等)、细菌、原生动物等之类的病原生物体存在的传感器中。
还考虑到的是,分析物传感器测量存在于外部环境中的自身可在电极处产生可检测的电流改变的分析物。在测量这样的分析物的传感器中,所述分析物检测成分可为任选的。
蛋白质成分
本发明的电化学传感器任选地包括设置在分析物检测成分和分析物调节成分之间的蛋白质成分(参见,例如图2B中的元件1116)。术语“蛋白质成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用,指的是包括所选择的可与分析物检测成分和/或分析物调节成分相容的载体蛋白等的成分。在典型实施方式中,蛋白质成分包括诸如人血清白蛋白之类的白蛋白。HSA浓度可以在大约0.5%至30%(w/v)之间变化。通常HSA浓度为大约1%至10%w/v,并且最典型地为大约5%w/v。在本发明可选的实施方式中,可使用胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白代替HSA,或者除了HSA之外,还可使用胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白。这种成分通常根据本领域公认的方案在分析物检测成分上交联。
促粘成分
本发明的电化学传感器可包括一种或一种以上促粘(AP)成分(参见,例如图2B中的元件1114)。术语“促粘成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用,指的是包括所选择的能够促进传感器中的邻接成分之间粘接的材料的成分。通常,促粘成分设置在分析物检测成分和分析物调节成分之间。通常,促粘成分设置在任选的蛋白质成分和分析物调节成分之间。促粘剂成分可由多种本领域已知的促进这些成分之间粘合的材料中的任何一种制得,并且可通过多种本领域已知的方法中的任何一种来涂敷。通常,促粘剂成分包括诸如γ-氨丙基三甲氧基硅烷之类的硅烷化合物。
使用硅烷偶联剂,特别是通式R'Si(OR)3的硅烷偶联剂(其中R′通常为具有末端胺的脂族基团,R为低级烷基)来促进粘接是本领域已知的(参见,例如,美国专利第5,212,050号,该专利通过引用并入本文)。例如,化学改良的电极是本领域已熟知的(参见,例如,Yao,T.Analytica Chim.Acta 1983,148,27-33),在该化学改良的电极中,在分步处理中使用诸如γ-氨丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷和戊二醛将牛血清白蛋白(BSA)和葡萄糖氧化酶(GOX)粘接至并共交联至电极表面。
在本发明的一些实施方式中,促粘成分还包括一种或一种以上也可存在于邻接成分中的化合物,所述化合物例如用来限制诸如葡萄糖之类的分析物穿过分析物调节成分扩散的聚二甲基硅氧烷(PDMS)化合物。在示例性的实施方式中,该制剂包括0.5%至20%的PDMS,通常为5%至15%的PDMS,并且最典型地为10%的PDMS。在本发明的一些实施方式中,促粘成分在层状传感器系统内交联并且相应地包括所选择的能够交联邻近成分(例如,分析物调节成分)中存在的基团的药剂。在本发明的示例性实施方式中,促粘成分包括所选择的能够交联邻近成分(例如,分析物检测成分和/或蛋白质成分)中存在的蛋白质的胺基或羧基基团的药剂和/或能够交联在设置于邻近层(例如,分析物调节层)内的化合物中存在的硅氧烷基团的药剂。
分析物调节成分
本发明的电化学传感器包括设置在传感器上的分析物调节成分(参见,例如,图2中的元件112)。术语“分析物调节成分”根据本领域公认的术语在本文使用,指的是通常在传感器上形成对一种或一种以上分析物(例如,葡萄糖)穿过该成分的扩散起调节作用的膜成分。在本发明的一些实施方式中,分析物调节成分为分析物限制膜,所述分析物限制膜起防止或限制一种或一种以上分析物(例如,葡萄糖)穿过该成分扩散的作用。在本发明的其他实施方式中,分析物-调节成分起促进一种或一种以上分析物穿过该成分扩散的作用。任选地,可形成这些分析物调节成分来防止或限制一种类型的分子穿过所述成分的扩散(例如,葡萄糖),而同时允许或甚至促进其他类型的分子穿过所述成分的扩散(例如,O2)。
就葡萄糖传感器而言,在已知的酶电极中,血液中的葡萄糖和氧,以及诸如抗坏血酸和尿酸之类的一些干扰物质穿过传感器的主要膜扩散。当葡萄糖、氧和干扰物质到达分析物检测成分时,诸如葡萄糖氧化酶之类的酶催化葡萄糖转化为过氧化氢和葡萄糖酸。过氧化氢可以穿过分析物调节成分扩散回去,或者它可以扩散至电极,在电极处过氧化氢可以反应生成氧和质子以产生与葡萄糖浓度成比例的电流。传感器膜组件发挥多种功能,包括选择性地允许葡萄糖穿过它。在这种情况下,示例性的分析物调节成分为半渗透膜,所述半渗透膜允许水、氧和至少一种选择性分析物穿过并且能够吸收水分,所述膜具有水溶的、亲水性聚合物。
多种示例性分析物调节组合物是本领域已知的并且例如在下列文献中有描述,美国专利第6,319,540号,第5,882,494号,第5,786,439号,第5,777,060号,第5,771,868号和第5,391,250号,通过引用将上述每个文献的公开内容并入本文。其中描述的水凝胶对多种可植入设备特别有用,因为其有利于提供水环绕的成分。在本发明的一些实施方式中,分析物调节组合物包括PDMS。在本发明的一些实施方式中,分析物调节成分包括所选择的能够交联邻近成分中存在的硅氧烷基团的药剂。在本发明的密切相关的实施方式中,促粘成分包括所选择的能够交联邻近成分中存在的蛋白质的胺基或羧基基团的药剂。
对本发明的实施方式有用的示例性的分析物调节层在美国专利申请第12/643,790号(其内容通过引用并入本文)中公开。在本发明的一些实施方式中,所形成的分析物调节层包括以1:1至1:20的重量百分比混合在一起的线性聚氨酯/聚脲聚合物与分支的丙烯酸酯聚合物的混合物,其中聚氨酯/聚脲聚合物由包含以下物质的混合物构成:二异氰酸盐;包含亲水性二醇或亲水性二胺的亲水性聚合物;以及末端为氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷。分支的丙烯酸酯聚合物由包含以下物质的混合物构成:丁基-丙烯酸酯、丙基-丙烯酸酯、乙基-丙烯酸酯或甲基-丙烯酸酯;氨基-丙烯酸酯;硅氧烷-丙烯酸酯;以及聚(环氧乙烷)-丙烯酸酯。通常,所形成的分析物调节层表现出葡萄糖的渗透性在22摄氏度至40摄氏度的温度范围内的变化小于2%/摄氏度。
电绝缘覆盖物
本发明的电化学传感器包括一种或一种以上覆盖成分,所述覆盖成分通常为挤压在传导性布线上的电绝缘保护材料(参见,例如图2B中的元件1106)。对于涂覆布线的电绝缘材料而言,可使用生物相容的、柔性的且电绝缘的材料。具有这些理想特性的涂层包括聚四氟乙烯(PTFE)和PTFE变体(如乙烯四氟乙烯(ETFE)和氟化乙丙烯(FEP)),聚醚嵌段酰胺(PEBA),聚偏二氟乙烯(PVDF)和热塑弹性体。优选地,涂层减少针孔,从而增加与电极区域相互作用的流体的隔离,提供生物相容性并辅助组装。可接受的电绝缘材料涂层可包括,但不限于,无毒的可生物相容聚合物(例如硅氧烷化合物,聚酰亚胺),可生物相容的焊接掩模,环氧丙烯酸酯共聚物等。具体而言,提供所述理想特性的涂层包括聚四氟乙烯(PTFE)和PTFE变体(如乙烯四氟乙烯(ETFE)和氟化乙丙烯(FEP)),聚醚嵌段酰胺(PEBA),聚偏二氟乙烯(PVDF)和热塑弹性体。优选地,涂层减少针孔,从而增加与电极区域相互作用的流体的隔离,提供生物相容性并辅助组装。此外,这些涂层可以是光可成像的以有利于光刻形成贯穿至传导性布线的孔。
C.本发明的典型的分析物传感器系统实施方式
本发明的传感器元件和传感器的实施方式可操作性地连接至多种通常与分析物传感器一起使用的其他系统元件(例如,诸如刺穿部件、插入组件等之类的结构元件,以及诸如处理器、监视器、药品输注泵等之类的电子元件),从而,例如,使它们适于在各种场合(例如,哺乳动物体内植入)下使用。本发明的一种实施方式包括使用本发明的实施方式监测用户生理特征的方法,其中本发明的实施方式包括能够接收基于检测到的用户生理特征值的来自传感器的信号的输入元件和用于对所接收到的信号进行分析的处理器。在本发明的典型实施方式中,处理器确定生理特征值的动态行为并且提供基于这样确定的生理特征值的动态行为的可观察到的指示。在一些实施方式中,生理特征值是用户体内血糖浓度的测量值。在其他实施方式中,对所接收到的信号进行分析和确定动态行为的过程包括重复测量生理特征值而获得一系列的生理特征值,从而,例如,以设计成提供关于传感器功能、分析物浓度测量、干扰的存在等确认信息的方式将对比冗余(comparative redundancy)并入传感器装置。
本发明的实施方式包括以如下方式和形式显示检测到的生理特征(例如,血糖浓度)的测量数据的设备,所述方式和形式特制成使设备的用户容易监测并且(若需要的话)使设备的用户容易调节所述特征的生理状态(例如,通过给药胰岛素来调节血糖浓度)。本发明的一种示例性实施方式为一种设备,所述设备包括:能够从传感器接收信号的传感器输入,所述信号基于检测到的用户的生理特征值;存储器,该存储器用于存储多个来自从传感器接收到的信号中的检测到的用户生理特征值的测量值;和显示器,该显示器用于呈现多个检测到的生理特征值的测量值的文字和/或图像表示(例如,文字,线状图表之类,柱状图之类,网格图像之类或其组合)。通常,图像表示显示所检测到的生理特征值的实时测量值。这样的设备可用于多种场合,例如与其他医疗装置联合。在本发明的一些实施方式中,所述设备与至少一种其他医疗设备(例如葡萄糖传感器)联合使用。
一种示例性的系统实施方式由葡萄糖传感器、发射器和泵接收器以及葡萄糖仪表构成。在该系统中,来自发射器的无线电信号可每5分钟发送至泵接收器以提供实时传感器葡萄糖(SG)值。值/图表显示在泵接收器的监视器上以便用户可自己监测血糖和使用他们自己的胰岛素泵递送胰岛素。通常本文公开的设备的实施方式通过有线或无线连接与第二医疗设备通信。无线通信可包括,例如发射的辐射信号的接收,所述发射的辐射信号的接收随着通过RF遥测技术、红外传输、光学传输、音速和超音速传输等的信号传输而发生。任选地,所述设备为药品输注泵(例如,胰岛素泵)的主要部分。通常,在这样的设备中,所述生理特征值包括多个血糖测量值。
图3提供了根据本发明的一种示例性实施方式的皮下传感器插入系统的一种一般实施方式的立体图和传感器电子设备的框图。通常与这种传感器系统实施方式一起使用的额外的元件在例如美国专利申请第20070163894号中公开,该专利申请的内容通过引用并入本文。图4提供了遥测特征监视器系统1的立体图,包括用于在用户体内所选择的位点皮下放置传感器12的活动部件的皮下传感器组10等。
传感器组10的皮下或经皮部分包括具有尖锐尖端44的中空的、有槽的插入针14,以及套管16。套管16内部为传感器12的检测部件18,从而使一个或一个以上传感器电极20(位于根据本发明的布线上)通过套管16中形成的窗口22暴露于用户的体液。检测部件18可以为传感器中布线的一部分或者检测部件18可以为连接至传感器剩余部分的单独布线。所述检测部件连接至连接部件24等,连接部件24在传导触点处终止,所述传导触点也通过绝缘层中的一个暴露。换句话说,多条传感器布线中的每一条在界定与该布线上的电极区域电力连通的触点的部件处从电绝缘覆盖物中暴露出来。优选地,所述电极区域基本靠近或位于所述多条布线的第一末端并且所述触点基本靠近或位于所述多条布线的另一(第二)末端。在一种实施方式中,检测部件、连接部件和传导触点均为相同布线的一部分。例如,如果传感器中有一条工作电极布线、一条参比电极布线和一条对电极布线,这三条布线(连接在一起形成传感器)可从插入末端(可包括检测部件)通过连接部件通向可连接至监视器或发射器的另一末端(例如,触点)。连接部件24和触点一般适于直接通过布线电连接至合适的监视器200,监视器200连接至用于监测响应来自传感器电极20的信号的用户状况的显示器314。连接部件24可通过连接器接头28(或类似物)方便地电连接至监视器200或特征监视器发射器400,所述连接器接头如在名称为FLEX CIRCUIT CONNECTOR的美国专利第5,482,473号中显示和描述的连接器接头,该专利文献通过引用并入。
如图4所示,根据本发明的实施方式,皮下传感器组10可配置或形成为与有线特征监视器系统或无线特征监视器系统一同工作。传感器12的近端部分安装在适于放置在用户皮肤上的安装基座30中。安装基座30可为下表面涂覆有合适的压敏粘接层32的盘,通常提供撕拉纸条34以覆盖和保护粘接层32,直到传感器组10准备使用。安装基座30包括上层和下层36和38,以及夹在层36和38之间的柔性传感器12的连接部件24。连接部件24具有连接至传感器12的活动的检测部件18的前部,其成角度地折叠以穿过基座下层38中形成的内孔40向下延伸。任选地,粘接层32(或与体内组织接触的装置的另一部分)包括降低炎症反应的抗炎剂和/或减少感染机会的抗菌剂。插入针14适于穿过基座上层36中形成的针端口42并且再穿过基座下层38中的下部内孔40滑动配合接收。插入后,撤回插入针14从而将具有检测部件18的套管16和传感器电极20留在选定的插入位点处。该实施方式中,遥测特征监视器发射器400由电缆202通过连接器204连接至传感器组10,连接器204电连接至传感器组10的连接器部件24的连接器接头28。
图4所示的实施方式中,遥测特征监视器400包括支承印刷电路板208、电池210、天线212的外壳206以及具有连接器204的电缆202。一些实施方式中,外壳206由上壳214和下壳216形成,上壳214和下壳216用超声焊接密封以形成防水(或耐水)密封从而允许通过用水、清洁剂、酒精等浸泡(或擦拭)进行清洁。一些实施方式中,上壳和下壳214和216由医用级塑料形成。然而,在可选的实施方式中,上壳214和下壳216可通过诸如卡扣配合、密封环、RTV(硅树脂密封剂)之类的其他方法连接在一起,并结合在一起等,或者上壳214和下壳216可由其他材料形成,例如金属、复合材料、陶瓷等。其他实施方式中,可除去独立的壳,将组件仅装入环氧树脂或与电子器件相容并适当防潮的其他可塑材料中。如图所示,下壳216可具有涂覆有合适的压敏粘接层118的下表面,通常提供撕拉纸条120以覆盖并保护粘接层118,直到传感器组遥测特征监视器发射器400准备使用。
图4中所显示的示例性实施方式中,皮下传感器组10有利于准确放置用于监测表示用户状况的具体血液参数的类型的电化学传感器12(带有布线的电化学传感器或薄膜电化学传感器)。传感器12监测体内葡萄糖水平,并可与外置型或植入型自动或半自动药物输注泵联合使用以控制胰岛素递送至糖尿病患者,所述外置型或植入型自动或半自动药物输注泵如美国专利第4,562,751号、第4,678,408号、第4,685,903号或第4,573,994号中所描述。
图4所示的示例性实施方式中,传感器电极10可在多种检测应用中使用并可以多种方式配置。例如,传感器电极10可在生理参数检测应用中使用,在所述生理参数检测应用中,将一些类型的生物分子用作催化剂。例如,传感器电极10可用于含有葡萄糖氧化酶的葡萄糖和氧传感器中,该葡萄糖氧化酶催化与传感器电极20的反应。传感器电极10连同生物分子或一些其他催化剂一起可置于人体内血管环境或非血管环境中。例如,传感器电极20和生物分子可置于静脉内并经受血流,或者可置于人体的皮下区域或腹膜区域中。
图4所示的本发明的实施方式中,传感器信号监视器200还可称为传感器电子设备200。监视器200可包括电源、传感器界面、处理用电子器件(即处理器)以及数据格式化电子器件。监视器200可由电缆202通过连接器连接至传感器组10,所述连接器电连接至连接部件24的连接器接头28。可选的实施方式中,所述电缆可省略。在本发明这种实施方式中,监视器200可包括用于直接连接至传感器组10的连接部件204的合适的连接器。传感器组10可改良为具有位于不同位置的连接器部件204,例如,位于所述传感器组的顶部以有利于监视器200放置在所述传感器组上。
尽管图4所示的传感器组描述为具有成一定角度的传感器而使得传感器与安装基座所成的角度比90度小得多,但在其他实施方式中,传感器可与传感器组的安装基座基本成90度。在图5A至图6C中显示了传感器组结构,其中传感器直接从安装基座30向下通向开口70之外,以使传感器可以基本90度的角度进入患者身体。
图5A描述了根据本发明实施方式的传感器组510。传感器组510可包括上述元件中的任何一个并且可以连接至也在上面描述的传感器电子器件以及发射器和/或监视器。图5A显示适于通过连接器部件524连接至发射器或其它集线器的传感器组。所述传感器组可连接至直接通向监视器的集线器或自身可包括监视器的集线器。所述传感器组包括基座530并且还可包括能够粘附至患者皮肤的贴片535。贴片535上可具有胶黏剂和可移去的纸或可被移去以在套管516插入患者皮肤之前暴露胶黏剂的其它薄层。传感器(未显示)位于套管516内部。在其他实施方式中,传感器可从套管516中延伸出来,使得传感器的一部分位于患者体内而没有套管包围。在其他实施方式中,可插入没有套管的传感器。
图5B显示具有插入工具560的传感器组510。在图5B所示的实施方式中,显示连接器部件524与基座530分离。一般而言这是为了举例说明的目的。可能的是,传感器组510可以是任何数量的不同部件或者可以是一个组合的部件,所述组合的部件并不意味着在制造之后被连接或分开。另一方面,插入工具560意在作为从传感器组510中分离出来的部件。其可以与传感器组包装在一起或者与传感器组分开。插入工具具有帮助将套管516置于体内的插入套管516中的针514。针514可从插入工具560中延伸出来。还可以调整所述针以使其开始保留在插入工具内部并避开用户身体,只有在用户将插入工具连接至传感器组以将其插入身体时所述针才伸入套管中。然后当传感器组与插入工具分开时所述针可以缩回到插入工具中,使针避开用户身体。可与本发明联合使用的插入工具在下述专利文献中公开,例如,2006年12月26日提交的美国专利申请第11/645,435号和2005年8月23日提交的美国专利申请第11/211,095号,上述专利申请中的每一个通过引用并入本文。插入工具的其它例子在美国专利申请公开第2002/0022855号(转让给本发明的受让人)中描述,该专利申请公开通过引用并入本文。可用于(或被改良以用于)插入针和/或套管的针/套管插入工具的其它例子在以下文献中描述,例如,2003年3月14日提交的美国专利申请第10/389,132号和/或2002年12月9日提交的美国专利申请第10/314,653号,这两篇专利申请的全部内容通过引用并入本文。在其他实施方式中,单纯的针或简化的插入工具(例如上述的)可用于插入传感器组。在其他实施方式中,传感器自身具有足够的刚性而不需要针,例如通过使用在体外具有刚性而在体内软化的记忆金属。
图6B显示根据本发明的实施方式的传感器组的不同视图。图6A和6B显示根据本发明实施方式的发射器5400和传感器组。发射器5400适于在安装基座30与发射器连接时电连接至分析物传感器。如图6B所示,基座530可以具有适于在捏紧时释放发射器5400的捏杆550。当基座连接至发射器时捏杆550可扣入发射器5400中,随后当捏紧时捏杆550从发射器中释放出来。这种分离还可通过例如使用喷射弹簧560来实现,当捏紧捏杆550时喷射弹簧560将发射器5400从基座中推出。发射器5400含有使来自传感器的信号得以传输至监视器的电子器件。发射器5400还可含有在如上所讨论的和美国专利第6,558,351号、第7,344,500号和第7,278,983号中描述的将信号转换为可读数据、存储信号和/或数据、显示数据的电子器件,以及其它理想的发射器或监视器功能,上述美国专利通过引用并入本文。
通过使用图6A至图6C所示的结构,使传感器组和发射器在身体上所占据的空间最小化是可能的。使基座与发射器在其它边对边的结构上更好地对齐也是可能的。
在根据本发明的传感器组的制造中,传感器组可以从上至下制造以消除翻转传感器基座的需要。在一种实施方式中,传感器电子器件为最后组装进传感器组中的元件。限制组装的元件数目以减小张力、潜在的缺陷和成本是有益的。胶黏剂可用来将贴片粘接至基座并密封其它接合点,如传感器的孔和传感器上的帽。使用无胶处理来连接这些接合点也是可能的。
发射器可具有使其在连接器部件处连接至传感器组的触点的销。当安装基座的连接部件插入发射器凹槽中时所述销能够将发射器电连接至分析物传感器。图12显示了可在连接器524处连接至图5A至图6C中的传感器组510的发射器5400中的凹槽或孔5410中的这种销5450的一种实施方式。优选地,在这些销处具有耐蚀性。为了达到更好的耐蚀性,例如,可在分析物中清洁所述销。所述销可由减少腐蚀的多种不同的传导性材料制成。例如,可使用镀金的铍铜(BeCu)。所述销可以减少表面裂缝并改进镀层的另一方法冲压或形成。优选地,发射器销为耐用的和刚性的从而避免妨碍电流传递或导致销损坏的连接分开或其它变形。
传感器自身在与检测元件相对的末端的传导触点处终止。布线可为剥开的以便触点暴露并可接触发射器销从而将来自传感器的信号传递至发射器销。本文使用的术语“发射器销”应当理解为,所述销能够位于通向发射器或监视器的连接器或布线上,或者位于没有传输能力的监视器上。为了消除剥开布线的需要,可将冲压的金属插入物模塑成作为传感器组或发射器的一部分的塑料。随后冲压的金属插入物可刺穿传感器的布线套。图13A显示了一种这样的可刺穿布线套的尖销710的实施方式。图13B显示了在尖销顶部的布线传感器720。分离的连接器也可用于该目的,其中所述连接器与发射器分离并且与传感器组分离。优选地,连接器可在组装过程中连接并成为传感器组的一部分以便用户只将传感器组和发射器连接而不连接其它部分。尖销710可电连接至折叠起来的冲压传感器销740和与发射器连接的界面。在其他实施方式中,所述销可以随传感器组连接至发射器而发生变形,在这两者之间建立电连接。图13A至图13C还显示了传导销730,传导销730可由金属或其它传导性材料冲压或通过其它方式形成。这些传导销电连接至传感器布线以便来自传感器电极区域的信号可通过它们传递到发射器或连接至安装基座的其它连接设备或布线。在其他实施方式中,如图13C所示,传导销730可与布线触点分离直到发射器或其它连接设备或布线连接至安装基座。当安装设备被连接时,传导销730变形并接触布线触点740,建立电连接。
在其他实施方式中,传感器上可以有错列的开放区域。例如,在带状电缆结构中,所述错列的开放区域可通过激光加工或其它机械或化学步骤开放并且可以与通向连接至发射器销的触点或冲压的传感器销的金属线路、柔性电路线路、可曝光成像的绝缘体膜,或冲压/形成的金属连接器接触的方式放置。这些错列的开放区域能够连接至上述线路或其它连接线或仅仅与上述线路或其它连接线机械接触,以便来自传感器的信号能够达到发射器。
D.本发明的实施方式及相关表征
本文公开的本发明的实施方式以可植入分析物传感器和传感器系统为焦点,所述分析物传感器和传感器系统设计为包括有利于传感器在体内初始化和/或启动(例如,传感器在植入体内后适应其环境并开始传输有意义的信息所花费的磨合时间)的元件和/或元件结构。具体而言,本领域众所周知,传感器在其使用前初始化和/或启动所需的时间量会较长(例如,在电流型葡萄糖传感器中,传感器启动的初始化时间可为2小时至10小时),这是可阻碍这些传感器在医疗护理的给药中使用的一个因素。例如,在医院环境中,较长的传感器初始化和/或启动期可延迟与患者健康相关的重要信息(例如,糖尿病患者中的高血糖或低血糖)的接收,从而延迟基于接收这些信息的治疗(例如,给药胰岛素)。此外,在医院环境中较长的传感器初始化和/或启动期会要求医院工作人员重复监测,这是增加患者护理成本的一个因素。基于这些原因,在医院环境中,在体内具有缩短的初始化和/或启动时间的传感器以及设计为包括使较长的传感器初始化和/或启动时间缩短的元件和/或元件结构的传感器和传感器系统是非常理想的。以葡萄糖传感器为例,将传感器初始化和/或启动时间缩减15分钟至30分钟是非常理想的,因为,例如,这种较短的初始化时间可以:(1)减少由医院工作人员监测患者的需要,这是有利于这些医疗设备的成本效益的一个因素;且(2)减少与患者健康相关的重要信息的接收中的延迟。
在非医院环境中使用分析物传感器的个人中(例如,使用葡萄糖传感器来监控其疾病的糖尿病人),较长的传感器初始化和/或启动期由于对用户造成不便并且延迟接收与用户健康相关的信息,也是有问题的。近些年,在糖尿病的监控中葡萄糖传感器、胰岛素输注泵等的使用有所增加,这是由于,例如,研究显示当患者以与健康个体体内生理胰岛素浓度的上升和下降密切匹配的方式给药胰岛素时,与该慢性疾病相关的发病率和死亡率问题显著减少。因此,医疗工作人员指导患有诸如糖尿病之类慢性疾病的患者在他们的疾病的监控中起主动作用,具体而言,密切监测并调节血糖水平。在这种情况下,由于许多糖尿病人未经过医疗训练,他们可能由于与所述监控相关的复杂性而放弃最优的血糖水平监测和调节,例如,从患者主动的日常操作角度而言可能不方便的两小时启动期。基于这些原因,设计为包括可缩短传感器初始化和/或启动时间的元件和/或元件结构的传感器和传感器系统在所述传感器由未经医疗训练的糖尿病患者操作的情形下是非常理想的,因为它们有利于患者方便地监控其疾病,显示这种行为减少了在患有慢性糖尿病的个体中所观测到的众所周知的发病率和死亡率问题。
本发明公开的实施方式包括具有识别为起到减少传感器启动初始化时间的作用的一系列元件中的至少一个元件的那些实施方式。另外,如本文所公开,本发明的一些实施方式包括具有申请人识别的以互补的方式减少传感器启动初始化时间的元件系列中的至少两个本文公开的不同元件的那些实施方式。具体地,并非所有本领域已知的传感器材料、元件、结构和/或电子器件均可以起减少传感器启动初始化时间的作用的方式组合在一起。因此,本文的公开内容以我们发现可组合在一起以减少传感器启动初始化时间而无需对抗和/或抑制单个元件的特定功能的那些传感器材料、元件、结构和/或电子器件为焦点。
尽管本文公开的分析物传感器和传感器系统通常设计为可植入哺乳动物体内,但本文公开的发明不限于任何特定的环境而且反而可用于多种场合,例如,用于分析大多数体内和体外液体样本,包括生物流体,例如,间质液、全血、淋巴液、血浆、血清、唾液、尿液、粪便、汗水、粘液、泪液、脑脊液、鼻分泌物、宫颈或阴道分泌物、精液、胸水、羊水、腹水、中耳液、关节液、胃抽出物等。此外,固体或干燥样本可以溶解在合适的溶剂中以提供适合分析的液体混合物。
本文公开的发明具有许多种实施方式。本发明的一种示例性实施方式为一种分析物传感器装置,所述分析物传感器装置包括:多条导电的传感器布线,每条导电的传感器布线具有第一末端和第二末端,并且每条导电的传感器布线沿基本相同的方向排列,所述多条传感器布线包括基本由第一电绝缘覆盖物覆盖的第一传感器布线,基本由第二电绝缘覆盖物覆盖的第二传感器布线,以及基本由第三电绝缘覆盖物覆盖的第三传感器布线,其中,所述第一电绝缘覆盖物中的孔界定工作电极区域,所述第二电绝缘覆盖物中的孔界定参比电极区域,所述第三电绝缘覆盖物中的孔界定对电极区域。在其他实施方式中,还有同样沿基本相同的方向排列的附加布线。所述附加布线也可具有带有界定其他电极的孔的电绝缘覆盖物。例如,可以有带有第二对电极的附加布线。本发明的典型实施方式由可生物相容的材料构成和/或具有为植入哺乳动物体内而设计的结构特征。本发明的方法实施方式包括用于制造和使用本文公开的传感器实施方式的方法。本发明的一些实施方式包括使用产生和/或促进一种或一种以上本文公开的传感器实施方式的功能的特定传感器元件和/或一系列特定传感器元件的方法。
在本发明的一些实施方式中,电极的反应性表面具有不同的相对面积/尺寸,例如1X参比电极,2.6X工作电极和3.6X对电极。在本发明的一些实施方式中,分布式电极结构用于设计为克服由于缺少水合作用(例如,缓慢的启动初始化时间)、流体停滞、患者的免疫反应等而产生的传感器和传感器系统问题的方法中。例如,相比于具有沿纵列设置在衬底上的单组电极的传感器,观察到具有以分布式电极结构设置在衬底上的多个电极的传感器实施方式表现出更好的启动曲线。此外,具有分布式电极结构的本发明实施方式可与本文公开的一些补充性元件组合,从而进一步克服由缺少水合作用、流体停滞、患者的免疫反应等引起的问题(例如,多电极传感器,电压脉冲方法等)。
同样设计为解决缺少电极水合作用和/或流体停滞等问题的本发明另一实施方式为配置成促进体内流体流动至电极的传感器,例如通过除去传感器周围的管和/或覆盖元件促进体内流体流动至电极,如本文所示,所述传感器优化传感器的初始化而不损害可植入传感器的长期功能(例如,所述损害可由暴露的传感器表面的生物淤积造成)。例如,在参比电极被管包围的一些传感器实施方式中,未经那样调整的启动率可低至60%。然而,如果以这种实施方式调整包围参比电极的管的侧壁,则启动100%的传感器。在本发明的这种实施方式中,除去侧壁可促进水合作用和/或得以更加接近组织和/或减少流体停滞的可能性。在这种情况下,本发明的实施方式包括具有以下列方式排列的一系列元件的那些实施方式,所述方式设计为不抑制(可选的促进)包含目标分析物的流体围绕/通过该传感器实施方式的元件流动至传感器实施方式的电极的反应性表面。
本发明的一种实施方式中,工作电极、对电极和参比电极以如下结构在位置上分布于传感器布线上,所述结构在传感器装置设置为与包括分析物的流体接触时,促进工作电极、对电极或参比电极的水合作用(例如,通过抑制参比电极屏蔽,所述屏蔽为一种可抑制水合作用和电路的电容启动的现象)。任选地,例如所述传感器包括分布式电极结构和/或孔结构,所述分布式电极结构和/或孔结构抑制单个电极周围出现局部的不利的环境改变(例如由于气泡形成,和/或诸如生物淤积和/或免疫反应之类的体内反应引起的一部分电极功能失活)。通常本发明这种实施方式促进传感器启动或初始化。这种电极结构的示例性实施方式如图9所示。
典型的分析物传感器装置实施方式可包括多个工作电极、多个对电极和多个参比电极。任选地,在其各自布线上的多个工作电极、多个对电极和多个参比电极作为单元分组聚集在一起并且以单元的重复模式在位置上分布于布线上。可选地,所述多个工作电极、多个对电极和多个参比电极分组聚集在一起并且在位置上以单元的非重复模式分布。在一些实施方式中,电极以如下结构分组:所述结构为如果将具有一个或一个以上电极的传感器的一部分从体内环境中移出并且暴露到体外环境下,仍允许传感器继续保持最优功能的结构。
本发明的相关实施方式包括在设计为促进本发明的各种传感器实施方式的水合作用和/或初始化的孔处使用材料的方法。例如,在本发明的一些实施方式中,诸如一个或一个以上孔之类的传感器装置的部件涂覆和/或填充有亲水性组合物(例如,亲水聚合物),从而促进流体流经所述一个或一个以上孔。任选地,所述亲水性组合物还包括诸如抗血小板、抗炎或抗增生药剂之类的生物活性剂(参见,例如美国专利第6,770,729号,其内容通过引用并入)。因为体内的血小板反应、炎症反应和/或增生反应可将细胞或其它生物材料沉积在传感器上或传感器附近,这可减缓流体流至传感器,因此包含这些生物活性剂的亲水性聚合物可用于设计为促进本发明的各种传感器实施方式的水合作用和/或初始化的方法中。在本发明的一些实施方式中,生物活性剂可从传感器中洗脱并迁移至体内环境中(例如诸如地塞米松之类的消炎药)。在本发明的其他实施方式中,生物活性剂不从传感器中洗脱(例如诸如金属银、无机银化合物、有机酸的银盐之类的药剂等)。
本发明的一些实施方式中,包括本文公开的孔结构的传感器系统用于设计为克服可在可植入传感器和传感器系统中产生的由于缺少水合作用而发生的问题(例如,缓慢的启动初始化时间)和/或由于流体停滞而会发生的问题的方法中,所述问题通过以如下方式增加流体围绕植入元件流动的能力来克服:所述方式抑制气泡或流体滞留池形成的可能性和/或抑制气泡或流体滞留池以损害传感器功能的方式保持在电极上或靠近电极的可能性。在本发明的其他实施方式中,上述特定的孔结构可与本文公布的一些补充性元件组合从而进一步克服由于缺少水合作用、流体停滞、患者的免疫反应等引起的问题(例如,分布式电极结构、多电极传感器、具有多个植入位点的多传感器装置、电压脉冲方法等)。
传感器装置的各种元件可设置在装置中的特定位置和/或以特定形状配置和/或由特定材料构建,从而促进传感器的强度、水合作用和/或功能。在本发明的一些实施方式中,工作电极和/或对电极和/或参比电极的结构特征和/或相对位置设计为影响传感器的制造、使用和/或功能。本发明的一种这样的实施方式包括具有一个或一个以上圆形边缘的电极,从而抑制设置在电极上的层的脱离(例如,包括葡萄糖氧化酶的分析物检测层)。这种圆形电极的示例性实施方式如2008年7月31日提交的美国专利申请第12/184,117号所示,该申请通过引用并入本文。本发明的相关实施方式包括使用本发明的传感器实施方式(例如,具有一个或一个以上带有一个或一个以上圆形边缘的电极的传感器)抑制传感器层脱离的方法。
本发明的一些实施方式中,在装置上设置屏障元件,从而抑制设置在电极上的层的扩散。这种屏障/阻拦结构的示例性实施方式如2008年7月31日提交的美国专利申请第12/184,117号所示,该专利申请通过引用并入本文。任选地,诸如金属之类的元件或其他结构设置在阻拦结构的顶部。本发明的相关实施方式包括抑制设置在本发明的传感器实施方式(例如,构建为具有这种屏障结构的传感器)上的化合物移动的方法。任选地,屏障元件设置在装置上以包围电极的反应性表面。这种屏障元件可由多种材料制成,例如聚酰亚胺。本发明的各种实施方式中,这些元件可构成为电极的一部分或可选地在其形成后与电极结合(例如使用环氧树脂等)。
所述传感器可包括设置在诸如带状电缆、束状布线结构、或层叠布线结构之类的布线基底上的一系列电极。这些结构在传感器的制造/生产(例如,包含先进的激光烧蚀的那些过程)中有用。在一种这样的实施方式中,调整激光烧蚀的图案以产生具有一个或一个以上工作电极、对电极和参比电极和/或多个这种电极组的单一布线。任选地,所述布线是线圈形式,在制造传感器之前将所述线圈形式切成片断。这种设计的一种示例性实施方式包括沿其布线/带状主体具有多个读数点(例如穿孔)的布线电极。这种布线还可设置在具有多个窗口的护套或管的内部。诸如分析物调节层之类的后续层可被涂覆在布线的一部分上,或可选地,可被涂覆在整条布线上。本发明的相关实施方式包括制作这种传感器的方法,其中所述方法中的步骤包括以线圈的形式设置布线电极,所述线圈随后在制造过程中被切成片断。
此外,本发明的各种实施方式中的电极可涂覆有多种材料(例如,分析物调节层)从而影响传感器装置的功能。在本发明的一些实施方式中,亲水性分析物调节层涂覆在电极的反应性表面的至少50%、75%或100%上(例如,导电布线)。例如本文公开的本发明的一些实施方式(例如电流型葡萄糖传感器)包括设计成克服已知的“缺氧问题”的元件和/或元件系列。这个问题涉及以下方面的事实:设计成通过分析物和氧的反应测量分析物的传感器,氧浓度必须过量。如果氧不过量(并且反而是限速反应物),则传感器信号将与氧浓度而非分析物成比例(所述传感器是为测量分析物而设计的)。在这些情况下,传感器将不能正常运行。因此,需要包括氧渗透率和分析物渗透率不同的可生物相容的膜(例如,葡萄糖限制膜)的传感器并且所述传感器还具有起改善传感器初始化启动时间的作用和其他作用的元件。
任选地,本发明的实施方式包括多个工作电极和/或多个对电极和/或多个参比电极(例如,以提供冗余检测电容)。本发明的这样的实施方式可用于包括处理器(例如,连接至适于信号扣除/取消处理的程序的处理器)的本发明的实施方式,所述处理器设计为例如,通过将GOx涂覆的工作电极处的信号与未涂覆有GOx的工作电极处的信号进行比较提炼出体内的背景信号(例如,在背景检测之后进行信号扣除/取消处理来获得真正的信号)。本发明的这些实施方式中的一些对检测葡萄糖信号曲线的上端和下端处的葡萄糖特别有用。本发明的类似的实施方式用于例如,通过将涂覆有GOx的工作电极处的信号与未涂覆有GOx的工作电极处的信号进行比较提炼出干扰信号。本发明的实施方式可包括位于电极上的一个位置的普鲁士蓝组合物涂层,且所述普鲁士蓝组合物涂层的量足以中和装置电极的电势。本发明的相关实施方式包括用于中和所公开的传感器装置的电极的电势的方法(例如,通过使用普鲁士蓝组合物)。普鲁士蓝制剂是本领域已知的,包括Fe4[Fe(CN6]3xH20,CIno.77510和KFe[Fe(Cn)6]xH20id CI no.77520。
在本发明的一些实施方式中,化学层的结构或厚度用于优化传感器的性质。在本发明的一些实施方式中,分析物调节层厚度至少为6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、15微米、20微米、25微米或30微米。本发明的一些实施方式使用一层较厚(例如,25微米或30微米)的分析物调节层因为在这种实施方式中,观测到这种厚度的层在一系列信号(例如,葡萄糖浓度)范围内优化分析物信号的线性度。这种厚度的层具有本发明的一些实施方式中想要的其他性质,例如较长的分析物调节层寿命(例如,由于额外的材料得到),这是使它们特别适用于一些长期传感器实施方式的性质。
本发明的典型实施方式包括其他层,例如设置在分析物检测层和分析物调节层之间的促粘层。任选地,在这种实施方式中,促粘层中的第一化合物与分析物检测层中的第二化合物交联,本发明的一些实施方式包括干扰抑制层,例如由全氟磺酸(NAFION,分子式为C7HF13O5S.C2F4的磺化四氟乙烯共聚物,CAS编号[31175-20-9])和/或醋酸纤维素组合物组成的干扰抑制层。包括NAFION的干扰抑制膜(IRM)的示例性实施方式及其在抑制电流型传感器中可由醋氨酚产生的干扰信号方面的有效性如图10所示。通常,IRM设置在分析物检测层(例如,包括葡萄糖氧化酶的分析物检测层)下方。本发明的一些实施方式中,IRM设置在电极的反应性表面和分析物检测层之间。本发明相关的实施方式包括用于在本发明各种传感器实施方式中抑制由干扰化合物产生的一个或一个以上信号的方法(例如,通过使用干扰抑制层)。
本发明的典型实施方式中,传感器操作性地连接至其它元件(例如,电子元件),例如设计为传输和/或接收信号的元件、监视器、泵、处理器等。例如,在本发明的一些实施方式中,传感器操作性地连接至能够接收基于检测到的哺乳动物体内生理特征值的来自传感器的信号的传感器输入;和连接至所述传感器输入的处理器,其中所述处理器能够表征一个或一个以上从传感器接收的信号。如本文所公开的多种传感器结构可用于这样的系统。任选地,例如,传感器包括三个工作电极,一个对电极和一个参比电极。在一些实施方式中,至少一个工作电极涂覆有包括葡萄糖氧化酶的分析物检测层(和任选地两个工作电极涂覆有GOx),至少一个工作电极未涂覆有包括葡萄糖氧化酶的分析物检测层。本发明的这些实施方式可以用于,例如,设计为,例如通过将涂覆有GOx的工作电极处的信号与未涂覆有GOx的工作电极处的信号进行比较提炼出体内背景信号的传感器实施方式中(例如,背景检测之后通过对信号进行扣除/取消处理来获得真正的信号)。
本发明的实施方式包括具有优化传感器功能方面的元件结构和/或构造的传感器和传感器系统。例如,本发明的一些实施方式被构建为包括多个元件和/或包括冗余元件,例如诸如在患者体内插入位点使用的插入装置上安排的多个刺穿部件(例如针)和/或套管之类的多组传感器和/或传感器系统元件。本发明的一种实施方式为双刺穿部件或“尖牙”传感器系统实施方式。本发明的该实施方式为用于监测患者身体特征的传感器装置,该装置包括:适于将装置固定于患者的基底元件,与基底元件连接并且从基底元件中延伸出来的第一刺穿部件,其中所述第一刺穿部件操作性地连接(例如,以提供结构支承和/或封装)至至少一个第一电化学传感器,所述第一电化学传感器具有至少一个测定第一传感器放置位点处的至少一种患者身体特征的电极,以及与基底元件连接并且从基底元件中延伸出来的第二刺穿部件,并且所述第二刺穿部件操作性地连接至至少一个第二电化学传感器,所述第二电化学传感器具有至少一个用于测定第二传感器放置位点处至少一种患者身体特征的电极。本发明的一些实施方式中,这样的传感器系统用于诸如重症监护室之类的医院环境中(例如,以测量糖尿病患者的间质液或血液中的血糖浓度)。本发明的其他实施方式中,所述装置在不需卧床的场合使用,例如由糖尿病患者在血糖的每日监测中使用。所述双刺穿实施方式在2008年7月31日提交的美国专利申请第12/184,117号中更详细地公开,该申请通过引用并入本文。
本发明的实施方式可包括多个以如下方式与单一刺穿部件连接的传感器:所述方式使得它们在体内单一插入位点处设置在一起。例如,参见2008年7月31日提交的美国专利申请第12/184,117号,该申请通过引用并入本文。
包括多个传感器的本发明的实施方式可以如下方式通过提供多个插入位点的多个生理特征读数来克服所观测到的在单一传感器中发生的多种问题,所述方式为补偿或克服上述问题中的一个或一个以上在单一插入位点处发生的方式。例如,考虑到由本发明的这种实施方式提供的多个/冗余的传感器信号,通过使用构建为包括这些元件的本发明实施方式,单一插入位点处的免疫反应或问题结构特征(例如,疤痕组织)将不会损害多传感器装置的功能。此外,包括多个传感器的本发明的实施方式可使用多个传感器信号以表征、补偿并克服与“漂移”有关的问题,所述“漂移”可在单一传感器的单一插入位点发生(即,传感器的输出信号随时间改变而不取决于所测量性质的现象)。
包括多个传感器的本发明的实施方式可与本文公开的其他传感器元件和/或结构组合从而进一步优化传感器功能,并且可包括例如以增强传感器结构的柔性和/或促进传感器电极水合作用的结构分布的电极。类似地,本发明的这些实施方式可与将电压转换和/或产生电压脉冲用作初始化和/或检测过程的一部分的装置和方法组合,所述初始化和/或检测过程如下文详述。
如上所述,本发明的一些实施方式可使用电压转换作为检测过程的一部分。本发明的实施方式不仅可在检测干扰物种和/或具体分析物浓度中使用电压转换,而且可使用电压转换以促进本发明各种传感器实施方式的水合作用和/或初始化。具体而言,不同传感器的初始化(“磨合”)时间不同,可花费数小时。本发明的实施方式包括涉及高频初始化的传感器初始化方案(电压电势的转换)。一种示例性实施方式中,使用三重初始化属性,其中所述传感器的电压在5秒、10秒、20秒、30秒或45秒,或者1分钟、5分钟、10分钟或15分钟的时间段内在诸如0毫伏、280毫伏、535毫伏、635毫伏或1.070毫伏之类的第一电势与诸如0毫伏、280毫伏、535毫伏、635毫伏或1.070毫伏之类的第二电势之间转换。本发明的一些电压转换实施方式还在分析物信号的检测中使用电压脉冲。本发明这样的实施方式中使用的脉冲数目通常为至少2个,并且可为3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、15个、20个或20个以上。脉冲可持续预定的时间段,例如1秒、3秒、5秒、7秒、10秒、15秒、30秒、45秒、60秒、90秒或120秒。这样的一种示例性实施例包括6个脉冲、每一脉冲持续几秒长。通过使用本发明的这样的实施方式,大大加快了所述传感器的磨合,这是优化使用者引入并激活所述传感器的一个因素。这些方法中的一些可适于与本领域已知的类似方法一起使用(参见,例如,美国专利第5,320,725号、第6,251,260号和美国专利申请第2005/0161346号,上述专利和专利申请的内容通过引用并入)。
本发明的一些实施方式中,脉冲的(例如在短爆发或脉冲中产生或传输或调制的)电压用于从传感器的一个或一个以上电极中获取信号。在本发明的相关实施方式中,使用脉冲电流等的应用。这种脉冲例如可用于减少/补偿背景电流读数。这种类型的脉冲的进一步讨论和这种脉冲的好处可参见,例如,2008年7月31日提交的美国专利申请第12/184,117号,该申请通过引用并入本文。
考虑了多种不同的电压脉冲和/或电压转换的传感器实施方式。在这种情况下,传感器系统可包括处理器,该处理器包括控制如下因素的软件算法,所述因素例如:电压输出和/或工作电势和/或脉冲和/或转换和/或这些因素的时间周期。传感器系统还可包括设计为促进电压脉冲的各种硬件特征,例如放电电路元件。具体而言,本发明的一些实施方式中,高频转换可需要放电电路元件,从而使得层放出保留的电荷(其中传感器层与电容器相似)。一种示例性实施方式为具有两个特定电势专用电极(例如,在280毫伏和535毫伏下)的传感器并且该实施方式被设计为当传感器在它们之间转换时获取两个电极的读数。在这种情况下,本领域已知的是,在各种不同的电势下获取传感器的读数(参见,例如,美国专利第5,320,725号,第6,251,260号,第7,081,195号,以及专利申请第2005/0161346号)。在本发明的一种示例性实施方式中,处理器用于观测通过脉冲电压从传感器中的一个或两个工作电极中获得的信号并将其与从第二工作电极中获得的信号进行比较,其中该第二工作电极不暴露于脉冲电压。
本发明的一些实施方式中,传感器通过以下方式运行:施加第一电压持续第一时间以启动传感器中的阳极循环,施加第二电压持续第二时间以启动传感器中的阴极循环,并且重复施加第一电压和第二电压从而保持传感器中的阳极-阴极循环。本发明的实施方式中,传感器可通过以下方式运行:施加第一电压持续第一时间,等待预定的一段时间(即,不施加电压),再在施加第一电压和等待预定的一段时间之间循环持续多次重复或持续特定时段。第一电压可具有正值或负值。第二电压可具有正值或负值。在一些操作条件下,所述重复中的一个的第一电压的电压幅值可与第二重复或不同重复的第一电压的电压幅值不同。本发明的实施方式中,诸如斜坡波形、梯状波形、正弦波形、方波波形之类的电压波形可作为第一电压施加。上述波形中的任何一个还可作为第二电压施加。在一些操作条件下,在第一重复中作为第一电压施加的电压波形可不同于在第二重复中作为第一电压施加的电压波形。同样可适用于第二电压的施加。在一些操作条件下,电压波形可作为第一电压施加于传感器,电压脉冲可作为第二电压施加于传感器。
本发明的实施方式中,施加多个持续时间短暂的电压脉冲持续第一时段以启动传感器中的阳极循环。在这种实施方式中,可施加多个持续时间短暂的电压脉冲持续第二时段以启动传感器中的阴极循环。第一多个持续时间短暂的脉冲的幅值可不同于第二多个持续时间短暂的脉冲的幅值。本发明的实施方式中,第一多个持续时间短暂的脉冲中的一些脉冲的幅值的值可与第一多个持续时间短暂的脉冲中其他脉冲的幅值不同。持续时间更加短暂的电压脉冲可用于施加第一电压、第二电压或第一电压和第二电压两者。本发明的实施方式中,第一电压的持续时间更加短暂的电压脉冲的幅值为-1.07伏特,第二电压的持续时间更加短暂的电压脉冲的幅值为高幅值的大约一半,例如,-0.535伏特。可选地,第一电压的持续时间更加短暂的脉冲的幅值可为0.535伏特,第二电压的持续时间更加短暂的脉冲的幅值为1.07伏特。
使用持续时间短暂的脉冲的本发明的实施方式中,可在整个第一时间段中不连续施加电压。相反,在第一时间段中,电压施加设备在第一时间段内可传输多个持续时间短暂的脉冲。换句话说,多个微小-宽度或持续时间短暂的电压脉冲可在第一时间段内施加于传感器的电极。每一微小-宽度或持续时间短暂的脉冲可具有若干毫秒的宽度。示例性地,该脉冲宽度可为30毫秒、50毫秒、70毫秒或200毫秒。可理解为这些值为示例性的而非限定性的。
本发明的另一实施方式中,每一持续时间短暂的脉冲可在第一时间段内具有相同的持续时间。例如,每一持续时间短暂的电压脉冲可具有50毫秒的时间宽度,脉冲之间的每一脉冲延迟可为950毫秒。在该实施例中,如果第一时段的测量时间为两分钟,那么可对传感器施加120个持续时间短暂的电压脉冲。本发明的实施方式中,持续时间短暂的电压脉冲中的每一个可具有不同的持续时间。本发明的实施方式中,持续时间短暂的电压脉冲中的每一个可具有相同的振幅值。本发明的实施方式中,持续时间短暂的电压脉冲中的每一个可具有不同的振幅值。通过对传感器使用持续时间短暂的电压脉冲而不对传感器连续施加电压,可出现相同的阳极和阴极循环,并且使传感器(例如,电极)随时间经受较少总能量或电荷。相比于对电极施加连续电压,利用持续时间短暂的电压脉冲使用较少的能量,因为对传感器施加的能量较少(因而对电极施加的能量较少)。
在本发明的一些实施方式中,使用如本文所公开的电压脉冲和/或转换的传感器系统用于下述方法中,所述方法设计为以如下方式通过增强流体围绕植入元件流动的能力来克服可植入传感器和传感器系统由于缺少水合作用而会发生的问题(例如,缓慢的启动初始化时间)和/或由于流体停滞而会发生的问题,所述方式抑制气泡或流体滞留池形成的可能性和/或抑制气泡或流体滞留池以损害传感器功能的方式在电极之上或附近停留的可能性。此外,使用电压脉冲和/或转换的本发明的实施方式可与本文公开的一些补充性元件组合以进一步克服因缺少水合作用、流体停滞、患者的免疫反应等而产生的问题(例如,分布式的电极结构,多电极传感器,具有多个植入位点的多传感器装置等)。
本发明的一些实施方式包括保险丝,所述保险丝可在预定的时间段或事件之后触发,从而中断装置内电流的流动(即,以使传感器停止工作)。例如,本发明的一种实施方式包括:传感器,所述传感器与传感器输入操作性地连接,所述传感器输入能够接收基于所检测到的哺乳动物体内的生理特征值的来自传感器的信号;以及处理器,所述处理器与传感器输入连接,其中处理器能够在基于传感器体内寿命的预定时间段之后触发保险丝以停止传感器。本发明的相关实施方式中,处理器能够在接收到与一般传感器功能相关的一组预定的信号参数之外的信号时触发保险丝。在本发明的一种这样的实施方式中,与一般传感器功能有关的那些参数以外的参数包括高于所规定的最大值或低于所规定的最小值持续超过规定时间的电流。本发明的相关实施方式包括用于停止本发明的传感器实施方式的方法(例如,通过使用保险丝),所述传感器例如,超过预定操作时间段(例如,预期使用期限)的传感器和/或不在预定的操作参数组内运行的传感器。本领域已知的多种保险丝可适于与本文公开的传感器实施方式一起使用。保险丝的一种示例性实施方式在2008年7月31日提交的美国专利申请第12/184,117号中显示,该申请通过引用并入本文。
一些包括保险丝的传感器实施方式可包括多个保险丝,所述保险丝例如可通过不同事件分别触发。在包括两个保险丝的本发明的一种示例性实施方式中,必须触发两个保险丝来停止传感器功能,当传感器启动初始化时触发第一保险丝;并且在一定时间段(例如:1天、3天、5天、7天、14天、21天或30天)之后触发第二保险丝。本发明的这种实施方式在以下方面是有用的,例如,防止用户在体内使用传感器的时间比传感器适宜的使用期限长。具有保险丝的本发明其他实施方式可构建为当与电路连接/断开时触发保险丝,并可用于例如防止用户断开和/或重新连接传感器。本发明的一些实施方式还包括操作性地与传感器连接以促进从传感器中放电的放电电路元件(例如,开关)和/或稳压器。本发明的一些实施方式中,使用如本文公开的保险丝的传感器系统用于设计成克服可随使用传感器超过其规定的使用期限而发生的问题和/或传感器故障的方法。一种示例性方法实施方式为防止传感器发生以下问题的方法:(1)运行超过其规定的使用期限;和/或(2)当出故障时向用户提供读数,包括使传感器与保险丝连接,所述保险丝设计为在预定时间段后和/或在传感器在一组预定的操作参数以外运行后触发并关闭传感器功能。
在本发明的一些实施方式中,处理器可将响应第一工作电势的从工作电极接收的第一信号与响应第二工作电势的从工作电极接收的第二信号进行比较,其中在所述第一工作电势和第二工作电势条件下的所述第一信号与第二信号的比较可用于识别由干扰化合物产生的信号。本发明一种这样的实施方式中,一个工作电极涂覆有葡萄糖氧化酶,另一工作电极未涂覆有葡萄糖氧化酶,并且干扰化合物为醋氨酚、抗坏血酸、胆红素、胆固醇、肌酸酐、多巴胺、麻黄素、布洛芬、L-多巴、甲基多巴、水杨酸盐、四环素、甲磺吖庚脲、甲苯磺丁脲、甘油三酯或尿酸。任选地,使用脉冲和/或变化的(例如,转换的)电压以从工作电极获得信号。通常,至少一个电压为280毫伏、535毫伏或635毫伏。本发明的相关实施方式包括用于识别和/或表征在本发明的各种传感器实施方式中由干扰化合物产生的一个或一个以上信号的方法(例如,通过将来自涂覆有分析物检测化合物的电极的信号与来自未涂覆有分析物检测化合物的比较电极的信号进行比较)。任选地,这样的方法使用脉冲和/或变化的工作电势以观察电极处的信号。电流型葡萄糖传感器在535毫伏的操作电势下检测醋氨酚产生的干扰信号,并且此外当传感器转换到280毫伏的操作电势时,这种干扰信号被抑制。该数据显示在葡萄糖浓度(0mg/dL至400mg/dL)范围内,将操作电势从535毫伏降低至280毫伏抑制了由醋氨酚生成的信号。此外,该数据显示降低的操作电势使传感器得以保持与535毫升等效的线性度。
在本发明相关的实施方式中,处理器将响应第一工作电势的从涂覆有葡萄糖氧化酶的工作电极接收的第一信号与响应第二工作电势的从涂覆有葡萄糖氧化酶的工作电极接收的第二信号进行比较,其中,在第一工作电势和第二工作电势下的第一信号和第二信号的比较用于在至少一个离散的浓度范围内表征血糖浓度。在本发明的一些实施方式中,使用至少两种大约为280毫伏、535毫伏或635毫伏的工作电势。在本发明的一些实施方式中,第一工作电势和第二工作电势下的第一信号和第二信号的比较可用于表征低于50mg/dL或70mg/dL(即通常与低血糖症相关的值)的浓度范围内的血糖浓度或者高于125mg/dL或150mg/dL(即通常与高血糖症相关的值)浓度范围内的血糖浓度。在本发明的一些实施方式中,使用280毫伏的电势是因为该电势可更有效地检测较低浓度的葡萄糖。本发明的相关实施方式包括使用本发明各种传感器实施方式鉴别和/或表征特定分析物浓度或分析物浓度的范围的方法(例如通过比较来自不同工作电势下的一个或一个以上电极的分析物信号,其中所选择的不同工作电势能够表征特定分析物浓度和/或分析物浓度的范围)。
在本发明另一示例性实施方式中,处理器能够通过例如将从涂覆有葡萄糖氧化酶的工作电极接收的第一信号与从未涂覆葡萄糖氧化酶的工作电极接收的第二信号进行比较来表征从传感器接收的多个信号从而得到有关背景信号的信息,所述背景信号不依赖于所检测的哺乳动物体内的生理特征值。在本发明另一示例性实施方式中,处理器能够通过将从涂覆有葡萄糖氧化酶的工作电极接收的第一信号与从未涂覆葡萄糖氧化酶的工作电极接收的第二信号进行比较来表征从传感器接收的多个信号从而得到与干扰化合物产生的信号有关的信息。在本发明的另一实施方式中,两个工作电极涂覆有葡萄糖氧化酶并且处理器能够通过将从这两个涂覆有葡萄糖氧化酶的工作电极接收的信号进行比较来得到与哺乳动物体内葡萄糖浓度有关的信息。
一些传感器实施方式在高电势和低电势之间转换(例如频率低于3秒、2秒或1秒)。在这种实施方式中,传感器可不通过例如作为一种电容器起作用的传感器元件放电。在这种情况下,本发明的一些实施方式可包括促进传感器电路放电的电路放电元件(例如如果放电不足以达到诸如535毫伏之类的特定电势)。多种本领域已知的这样的电路放电元件可适于与本发明的传感器实施方式一同使用(参见,例如美国专利第4,114,627号、第4,373,531号、第4,858,610号、第4,991,583号和第5,170,806号、第5,486,201号、第6,661,275号以及美国专利申请第20060195148号)。任选地,例如,传感器电荷可通过将其连接至放电转换元件来消除,所述放电转换元件任选为放电电阻器元件。
本发明的一些实施方式包括检测对于分析物检测而言传感器是否充分水合的处理器,所述处理器包括计算机可用介质,该介质包括至少一种嵌入其中的计算机程序,所述程序能够计算阻抗值;并且将阻抗值和阈值进行比较以确定对于分析物检测而言传感器是否充分地水合。本发明的相关实施方式为检测对于分析物检测而言传感器是否充分水合的方法,所述方法包括计算在传感器的至少两个电极之间的开放电路电势值;以及将开放电路电势值与阈值进行比较以确定对于分析物检测而言传感器是否有效水合。通常,开放电路电势值为阻抗值(且任选地,该值为极化电阻和溶液电阻的总和的近似值)。任选地,将开放电路电势值与另一阈值进行比较来确定对于分析物检测而言传感器是否充分水合。这可解决当用户尝试初始化未完全水合的传感器时所发生的问题(例如损害传感器的准确性和/或寿命)。
如上所述,已经发现一些交联试剂可用于例如产生具有一系列使其在一些场合出乎意料的有用的结构和化学特性的交联多肽层(例如当用于交联传感器装置层中诸如白蛋白之类的载体蛋白和诸如葡萄糖氧化酶之类的酶时,所述传感器装置具有多个层叠的功能层)。如本领域已知的,交联是由共价键化学连接两个或两个以上分子的过程。通常交联化合物包括作为交联化合物之间以及至少两个化学基团(通常在化合物的臂的远端)之间的系链发挥作用的连接“臂”,所述系链使蛋白质或其它分子(参见,例如伯胺、巯基等)上的特定功能基团发生相互作用。如以下详细描述的,多种交联剂是已知的并且可从供应商那购买得到,供应商例如Pierce Biotechnology Inc.,Rockford,IL(参见,例如双N-琥珀酰亚胺-[戊乙二醇]酯,Pierce产品号21581)。
交联剂可为同基双官能团交联剂或异基双官能团交联剂。同基双官能团交联剂具有两个相同的反应基团并且经常用于一步反应步骤以将蛋白质彼此交联或稳定四级结构。即使当目的为结合两种不同蛋白质,使用同基双官能团试剂的一步交联也可引起自身结合、分子内交联和/或聚合。异基双官能团交联剂具有可允许连续(两级)结合的两种不同的反应基团,所述异基双官能团交联剂能够例如有助于使不想要的交联反应(例如聚合或自身结合)减到最少。例如当胺的修饰出现问题时,可使用异基双官能团试剂,所述问题出现的原因为例如,有时胺存在于蛋白质的活性位点,这些胺的修饰可导致活性损失。诸如巯基、羧基、酚基和糖之类的其它基团可为更加合适的靶。
本文中的两步(即连续)交联策略可使能够耐受其胺的修饰的蛋白质连接至具有不同的易发生反应的基团的蛋白质或其它分子。在连续交联步骤中,首先异基双官能团试剂可使用交联剂最不稳定的基团与一种蛋白质反应。除去多余的未反应的交联剂之后,将所修饰的第一蛋白质加入含有第二蛋白的溶液中,在所述溶液中通过交联剂的第二反应基团发生反应。一般使用的异基双官能团交联剂包括在一端具有胺-反应性琥珀酰亚胺酯(即,NHS-酯)而在另一端具有巯基反应性基团的那些交联剂。巯基反应性基团一般为马来酰亚胺、二硫吡啶和α-卤代乙酰。NHS-酯的反应性在水性溶液中较不稳定并且一般在连续交联步骤中首先反应。NHS-酯与胺反应生成酰胺键。
碳化二亚胺是长度为零的交联剂(参见,例如,EDC、Pierce产品#22980、22981),引起羧酸盐(-COOH)与伯胺(-NH2)之间直接偶联并已用于蛋白质-蛋白质结合中。其它异基双官能团试剂包括那些具有一个光反应性基团而不是热反应性基团的化合物。这些化合物可在蛋白质:蛋白质相互作用研究中有优势并且在不知道其中热反应性的可靶向的功能基团的有效性的情况下有优势。该反应性首先允许不稳定的热反应性基团的特定连接;随后,可通过UV光激活由光反应性基团启动与任何相邻的N-H或C-H位点的结合。光化学试剂的反应性允许结合的形成,所述结合不可能由基团-特异性试剂产生。
用于特定场合的交联剂可根据其化学反应性(即,对特定功能基团的特异性)及其对应用(参见,例如将功能性葡萄糖氧化酶多肽与白蛋白多肽进行交联)的反应的相容性进行选择。用于特定应用的特定交联剂可根据经验确定。然而,交联剂可根据先前表征的特性进行选择,所述特性例如以下中的一种或一种以上:化学特异性、间隔臂长度、试剂水溶性和细胞膜渗透性、相同(同基双官能团)或不同(异基双官能团)的反应基团、热反应性或光反应性基团、试剂交联是否可分裂、试剂是否包含可放射性标记或用另一标签标记的基团。示例性的交联化合物例如在美国专利申请第12/184,046号中显示,该专利申请通过引用并入本文。
如上所述,本发明的实施方式包括制造本文公开的传感器实施方式的方法。本文公开的制造传感器实施方式的一些方法包括以下步骤:准确控制成分浓度从而影响其形态、功能等。例如在使用GOx的传感器中,大约20KU至40KU的浓度范围(和5%人血清白蛋白)可用于优化GOx层的形态。本文公开的制造传感器实施方式的方法包括将氧化还原酶(例如GOx组合物)通过促进其接近反应性表面设置的涂刷方法涂敷于电极表面的步骤。在这种情况下,可采用将GOx(例如,使用小漆刷的等同物)涂刷在电极表面上和/或用笔型设备将GOx写在电极表面上的方法而不采用沉积溶液液滴的方法,所述沉积溶液液滴的方法(例如由于液滴的表面张力)可产生不均匀沉积。此外,这种涂刷步骤可将组合物溶液深深地推进电极中铂黑的卷曲的反应性表面中。此外,相比诸如旋转涂覆之类的处理,涂刷更简单,因为涂刷使得组合物更准确地定位沉积。在这种情况下,涂刷允许例如,简单地涂覆不适于用其它方法(例如吸移和/或旋转涂覆方法)涂覆的小的反应性表面。制造本发明的一些实施方式可在真空下进行,从而例如抽出空气并有利于将层涂敷于衬底上。制造本发明的一些实施方式包括在真空下进行交联反应以抽出空气并有利于涂敷的步骤。
如上所述,本文公开的传感器实施方式可用于检测一种或一种以上生理环境中的目标分析物。例如在一些实施方式中,如同通常伴随皮下传感器发生的,传感器可直接与间质液接触。本发明的传感器还可以是皮肤表面系统的部件,在所述皮肤表面系统中将间质葡萄糖通过皮肤提取出来并使其与传感器接触(参见,例如美国专利第6,155,992号和第6,706,159号,所述专利通过引用并入本文)。在其他实施方式中,例如如同通常伴随静脉内传感器发生的,传感器可与血液接触。本发明的传感器实施方式还包括那些适于在多种场合中使用的传感器。例如在一些实施方式中,传感器可设计为用于移动的场合,例如那些由不需卧床的用户(例如进行日常活动的糖尿病患者)使用的传感器。可选地,传感器可设计为用于静止的场合,例如那些适于在临床环境中使用的传感器。这种传感器实施方式包括,例如,那些用于监测存在于住院患者(例如,在诸如WO 2008042625中描述的那些情况下限制在病床上的患者)中一种或一种以上生理环境中的一种或一种以上分析物的传感器。
本发明的传感器还可并入多种本领域已知的医疗系统中。本发明的传感器可用于,例如,设计为控制药品输入用户身体的速率的闭环输注系统。这种闭环输注系统可包括传感器和产生输入至控制器的输入的关联仪表,所述控制器进而操作递送系统(例如,计算待由药品输注泵递送的剂量的控制器)。在这样的情况下,与传感器关联的仪表还可以传输指令至递送系统,且可以用于远程控制递送系统。通常,传感器为监测用户体内的葡萄糖浓度的与间质液接触的皮下传感器,由递送系统输注至用户体内的液体包括胰岛素。示例性的系统在下列文献中公开,例如,美国专利第6,558,351号和第6,551,276号;PCT申请US99/21703和US99/22993以及WO2004/008956和WO2004/009161,所有上述专利文献通过引用并入本文。
本发明的一些实施方式测量过氧化物并且具有适合植入包括皮下植入区域和静脉内植入区域在内的哺乳动物体内的多个位置以及适合植入多个非血管区域的有利特征。由于在植入非血管区域的氧传感器中可发生氧噪声问题,因此允许植入非血管区域的过氧化物传感器设计比一些测量氧的传感器装置设计有优势。例如,在这样的植入式氧传感器装置设计中,参比传感器处的氧噪声可损害信噪比,因而扰乱其在该环境中获取稳定的葡萄糖读数的能力。因此本发明的传感器克服了在非血管区域中用这样的氧传感器所观测到的难题。
本发明的一些传感器实施方式还包括有优势的长期或“永久”传感器,其适于植入哺乳动物体内持续超过30天的时间段。具体而言,如本领域已知的(参见,例如,ISO 10993,Biological Evaluation of Medical Devices),诸如本文所述的传感器之类的医疗设备可基于植入期划分为三组:(1)“限制性的”(<24小时),(2)“长期性的”(24小时至30天),以及(3)“永久性的”(>30天)。在本发明的一些实施方式中,根据该分类,本发明的过氧化物传感器的设计允许“永久性”植入(即,>30天)。就这点而言,在本发明的相关实施方式中,本发明的过氧化物传感器的高度稳定的设计允许植入的传感器连续运行2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或12个月。
通常,分析物传感器装置包括设置在传感器的布线上至少工作电极区域的分析物检测层,该分析物检测层通常覆盖电极的一部分或全部。该分析物检测层在待检测的分析物存在的条件下可检测地改变布线中工作电极处的电流。如本文所公开的,该分析物检测层通常包括酶或抗体分子等等,所述酶或抗体分子等以改变可调节工作电极处的电流的分子(参见,例如,图1的反应图示中所示的氧和/或过氧化氢)的浓度的方式与目标分析物反应。示例性的分析物检测层包括诸如葡萄糖氧化酶(例如,用于葡萄糖传感器)或乳酸氧化酶(例如,用于乳酸盐传感器)之类的酶。在本发明的一些实施方式中,分析物检测层连同这种在传感器中起电极作用的元件的组合一起设置在多孔金属基质和/或陶瓷基质和/或聚合基质上。在需要耐用的设计(例如,长期的传感器)的本发明的一些实施方式中,陶瓷基底由于其相对更加牢固的材料性质而被用作电介质(而非聚酰亚胺)。
通常,分析物检测层还包括与分析物检测化合物(例如,酶)基本上成固定比例的载体蛋白,并且分析物检测化合物和载体蛋白以基本上均匀的方式分布在整个分析物检测层上。通常分析物检测层非常薄,例如,厚度小于1微米、0.5微米、0.25微米或0.1微米。不受特定科学理论的限制,人们认为具有这样薄的分析物检测层的传感器与通常由电沉积产生的较厚的层相比具有意想不到的增强的性质,因为电沉积产生3微米至5微米厚的酶层,在这种酶层中,涂层中的仅仅一部分反应性酶能够接近待检测的分析物。还观察到由电沉积步骤生成的这种较厚的葡萄糖氧化酶小球具有较差的机械稳定性(例如,易于破裂)并且由电沉积步骤生成的这种较厚的葡萄糖氧化酶小球还花费较长的时间制备以用于实际应用,通常在准备植入之前花费数周来检测。因为这些问题未在本文所述的薄层酶涂层中观察到,这些薄涂层为本发明的典型实施方式。
任选地,分析物检测层具有设置在其上的蛋白质层并且所述蛋白质层通常在该分析物检测层和分析物调节层之间。蛋白质层中的蛋白质为选自牛血清白蛋白和人血清白蛋白的白蛋白。这种蛋白质通常被交联。不受特定科学理论的限制,人们认为这种独立的蛋白质层提高传感器功能并且通过作为一种减小传感器噪声(例如,假的背景信号)的电容器起作用来提供意想不到的功能性优势。例如,在本发明的传感器中,一定量的水分可在传感器的分析物调节膜层下形成,所述层调节可接触分析物检测层的酶的分析物的量。该水分可产生可压缩的层,所述可压缩的层在当使用传感器的患者移动时在传感器内部移动。传感器内部的层的这样的移动可改变诸如葡萄糖之类的分析物以不依赖于实际的生理分析物浓度(从而产生噪声)的方式移动穿过分析物检测层的方式。在这种情况下,蛋白质层可通过保护诸如GOx之类的酶不接触水分层而起到电容器的作用。该蛋白质层可提供许多额外的优势,例如,促进分析物检测层与分析物调节膜层之间的粘接。可选地,该层的存在可导致诸如过氧化氢之类的分子的更大的扩散路径,从而使该层定位于电极检测元件并且有助于提高传感器灵敏度。
典型地,分析物检测层和/或设置在分析物检测层上的蛋白质层具有设置在其上的促粘层。这种促粘层促进分析物检测层和邻近层(通常是分析物调节层)之间的粘接。该促粘层通常包括所选择的能够促进各种传感器层之间的优化的粘接并且起稳定传感器作用的诸如γ-氨丙基三甲氧基硅烷之类的硅烷化合物。有趣地是,具有这种含硅烷的促粘层的传感器表现出预料不到的性质,包括,提高的整体稳定性。此外,含有硅烷的促粘层提供除了能够提高传感器的稳定性之外的许多有利特征,并且含有硅烷的促粘层可例如在干扰抑制和控制一种或一种以上期望的分析物的质量转移中发挥有益作用。在本发明的一些实施方式中,促粘层还包括一种或一种以上还可存在于邻近层中的化合物,例如,用于限制诸如葡萄糖之类的分析物扩散穿过分析物调节层的聚二甲基硅氧烷(PDMS)化合物。例如,将PDMS加入促粘层中可在降低传感器制造时在促粘层中产生洞或缺口的可能性的方面有优势。
典型地,促粘层具有设置在其上的分析物调节层,所述分析物调节层发挥对分析物穿过其的扩散进行调节的作用。在一种实施方式中,分析物调节层包括用于提高分析物(例如,氧)穿过传感器层的扩散并由此起到提高分析物检测层中分析物浓度的作用的组合物(例如,聚合物,等等)。可选地,分析物调节层包括用于限制分析物(例如,葡萄糖)穿过传感器层的扩散并由此起到限制分析物检测层中的分析物浓度的作用的组合物。该分析物调节层的示例性的例子为亲水性葡萄糖限制膜(即,起到限制葡萄糖穿过其扩散的作用),该膜包含诸如聚二甲基硅氧烷等的聚合物。在本发明的一些实施方式中,分析物调节层包括亲水性梳状共聚物,所述亲水性梳状共聚物具有中心链和多个与中心链连接的侧链,其中,至少一个侧链包括硅树脂基团。
II.用于制造本发明的分析物传感器装置的示例性的方法和材料
许多文章、美国专利和专利申请描述了具有本文所公开的常用方法和材料的本领域的情况并且还描述了可用于本文所公开的传感器设计的各种元件(和用于制造所述元件的方法)。这些文献包括,例如,美国专利第6,413,393号;第6,368,274号;第5,786,439号;第5,777,060号;第5,391,250号;第5,390,671号;第5,165,407号,第4,890,620号,第5,390,671号,第5,390,691号,第5,391,250号,第5,482,473号,第5,299,571号,第5,568,806号,美国专利申请第20020090738号;以及PCT国际专利申请公开WO 01/58348,WO 03/034902,WO 03/035117,WO 03/035891,WO 03/023388,WO 03/022128,WO 03/022352,WO 03/023708,WO 03/036255,WO03/036310和WO 03/074107,上述每个专利文献的内容通过引用并入本文。
用于监测糖尿病患者葡萄糖浓度的典型传感器还在下述文献中描述:Shichiri等,“In Vivo Characteristics of Needle-Type GlucoseSensor-Measurements of Subcutaneous Glucose Concentrations in HumanVolunteers,”Horm.Metab.Res.,Suppl.Ser.20:17-20(1988);Bruckel等,“In VivoMeasurement of Subcutaneous Glucose Concentrations with an EnzymaticGlucose Sensor and a Wick Method,”Klin.Wochenschr.67:491-495(1989);和Pickup,等,“In Vivo Molecular Sensing in Diabetes Mellitus:An ImplantableGlucose Sensor with Direct Electron Transfer,”Diabetologia 32:213-217(1989)。其他传感器在下述文献中有描述,例如,Reach等在ADVANCES INIMPLANTABLE DEVICES,A.Turner(编辑),JAI Press,London,第1章,(1993)中发表的文章,上述文献通过引用并入本文。
A.用于制造分析物传感器的一般方法
本文所公开的本发明的典型实施方式为制造用于植入哺乳动物体内的传感器装置的方法,所述方法包括如下步骤:提供方向基本相同的多条布线;在所述布线上挤压电绝缘覆盖层;除去所述布线的每一条上的绝缘覆盖层的一部分以提供电极区域(通常为工作电极、参比电极和对电极);在所述布线上工作电极区域处形成分析物检测层,其中分析物检测层包括在分析物存在的情况下可改变布线上电极区域处电流的组合物;任选地,在所述分析物检测层上形成蛋白质层;在所述分析物检测层上或上述任选的蛋白质层上形成促粘层;形成设置于所述促粘层上的分析物调节层,其中所述分析物调节层包括对分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物。
如本文公开,可根据传感器的具体设计制造传感器的各层来展示可以控制的多种不同特征。例如,促粘层包括所选择的能够稳定整体传感器结构的化合物,通常为硅烷组合物。在本发明的一些实施方式中,分析物检测层通过旋转涂覆工艺形成并且厚度选自:在高度上小于1微米、0.5微米、0.25微米和0.1微米。
通常,制造传感器的方法包括在分析物检测层上形成蛋白质层的步骤,其中蛋白质层内的蛋白质为选自牛血清白蛋白和人血清白蛋白的白蛋白。通常,制造传感器的方法包括形成包括选自葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸氧化酶、己糖激酶和乳酸脱氢酶的酶组合物的分析物检测层的步骤。在这样的方法中,分析物检测层通常包括基本上与所述酶成固定比率的载体蛋白质组合物,而所述酶和载体蛋白质贯穿分析物检测层以基本上均匀的形式分布。
B.用于制造分析物传感器的典型方案和材料
本文提供的公开内容包括可使用各种熟知的技术的组合生成的传感器和传感器设计。
本发明的传感器通常通过在多条布线上挤压电绝缘覆盖层来制备,所述布线的方向基本相同。可通过多种适当的方法除去绝缘物以在每条布线上生成电极区域。这些方法包括,例如,激光烧蚀、机械移除和化学剥离。可选地,在绝缘覆盖层的挤压过程中可使用选择性涂覆工艺,所述选择性涂覆工艺允许覆盖层粘附于除电极区域以外的布线上。
本发明的公开内容还提供了对电极区域处布线的表面区域的改良,例如通过电镀、粉末沉积或喷溅。也可使用机械/几何改良,例如激光微加工和离子束蚀刻。
本发明的公开内容还提供了对这些类型的传感器以及由这样的工艺生产的传感器涂敷非常薄的酶涂层的方法。本发明的生产非常薄的酶涂层的方法包括旋转涂覆工艺、浸泡和干燥工艺、低剪切喷洒工艺、喷墨印刷工艺、丝印工艺等等。因为本领域技术人员可容易地确定通过本领域的方法涂敷的酶涂层的厚度,所以,他们可容易地识别能够生产本发明的非常薄的涂层的那些方法。通常,这些涂层在涂敷之后被蒸汽交联。出乎意料地是,由这些方法生产的传感器具有超过带有由电沉积生产的涂层的那些传感器的材料性能,所述材料性能包括提高的寿命、线性、规律性和改善的信噪比。此外,利用由这些方法形成的葡萄糖氧化酶涂层的本发明的实施方式被设计为回收利用过氧化氢并且改善这些传感器的生物相容性曲线。
由诸如旋转涂覆工艺之类的工艺生产的传感器还避免了与电沉积相关的其他问题,例如,属于在电沉积处理过程中置于传感器上的材料应力的那些问题。具体而言,观察到电沉积处理在传感器上产生机械应力,例如,由张力和/或压缩力产生的机械应力。在一些情况下,这些机械应力可产生具有在一定程度上趋于开裂或脱离的涂层的传感器。这未在通过旋转涂覆或其他低应力工艺设置在传感器上的涂层中观察到。因此,本发明的又一实施方式为避免受电沉积影响的传感器上的涂层开裂和/或脱离的方法,所述方法包括通过旋转涂覆工艺涂敷涂层。
本发明的一些实施方式包括沉积在含酶层上的分析物调节层。除了通过利用分析物限制膜层使所述分析物调节层用于调节接触活性传感器表面的分析物的量之外,还避免了由无关材料污染传感器的问题。如本领域已知的,分析物调节膜层的厚度可影响到达活性酶的分析物的量。因此,分析物调节膜层的涂敷通常在限定的工艺条件下实施,并且严密地控制分析物调节膜层的尺寸厚度。已经发现几种类型的共聚物(例如,硅氧烷和非硅氧烷基团的共聚物)尤其有用。这些材料可微喷(microdispense)或旋转涂覆至控制的厚度。它们的最终结构也可通过符合本文描述的其他分离结构的图形化和光刻技术来设计。这些非硅氧烷-硅氧烷共聚物的例子包括但不限于:二甲基硅氧烷-烯烃氧化物、四甲基二硅氧烷-二乙烯基苯、四甲基二硅氧烷-乙烯、二甲基硅氧烷-硅亚苯基树脂、二甲基硅氧烷-硅亚苯基树脂氧化物、二甲基硅氧烷-a-甲基苯乙烯、二甲基硅氧烷-双酚A碳酸酯共聚物或其合适的组合。共聚物的非硅氧烷组分的重量百分含量可预选为任何有用的值,但是通常该比例为约40wt%至80wt%。在上面列出的共聚物中,含有50wt%至55wt%的非硅氧烷组分的二甲基硅氧烷-双酚A碳酸酯共聚物是典型的。这些材料可从PetrarchSystems,Bristol,Pa.(USA)公司购买并且在该公司的产品目录中描述。可用作分析物限制膜层的其他材料包括但不限于:聚氨酯、醋酸纤维素、硝酸纤维素、硅树脂橡胶或包括硅氧烷非硅氧烷共聚物在内的这些材料的组合(可相容的)。
在本发明的一些实施方式中,传感器通过涂敷包括亲水性膜涂层的分析物调节层的方法制得,所述亲水性膜涂层可调节可接触传感器层的酶的分析物的量。例如,可使用葡萄糖限制膜,所述葡萄糖限制膜调节接触电极上葡萄糖氧化酶酶层的葡萄糖的量。这种葡萄糖限制膜可以由多种已知适合这样目的的材料制成,例如,诸如聚二甲基硅氧烷等之类的硅氧烷,聚氨酯,醋酸纤维素,Nafion,聚酯磺酸(例如,Kodak AQ),水凝胶或适合这样目的的本领域技术人员已知的任何其他膜。在本发明的一些实施方式中,分析物调节层包括具有中心链和多个与该中心链连接的侧链的亲水性梳状共聚物,其中至少一个侧链包括硅氧烷基。在与具有过氧化氢循环利用能力的传感器有关的本发明的一些实施方式中,设置在葡萄糖氧化酶酶层上的膜层起抑制过氧化氢释放到放置传感器的环境中并有利于过氧化氢分子接触电极检测元件的作用。
在本发明的方法的一些实施方式中,促粘剂层设置在分析物调节层和分析物检测层之间以利于它们接触,并且选择能够增强传感器装置稳定性的促粘剂层。如本文指出的,除提供传感器稳定性的能力之外,选择促粘剂层的组合物来提供多种理想的特征。例如,选择一些用于促粘剂层的组合物以在干扰抑制和控制期望的分析物的质量转移中起作用。促粘剂层可由多种促进这些层之间粘合的本领域已知的材料中的任何一种来制得并且可以通过多种本领域已知的方法中的任何一种来涂敷。通常,促粘剂层包括诸如γ-氨丙基三甲氧基硅烷之类的硅烷化合物。在本发明的一些实施方式中,促粘层和/或分析物调节层包括所选择的能够交联近侧存在的硅氧烷基的药剂。在本发明的其他实施方式中,促粘层和/或分析物调节层包括所选择的能够交联邻近层存在的蛋白质的胺基或羧基的药剂。在任选的实施方式中,AP层还包括聚二甲基硅氧烷(PDMS,通常存在于分析物调节层(例如,葡萄糖限制膜)中的聚合物)。在示例性实施方式中,制剂包括0.5%至20%的PDMS,通常为5%至15%的PDMS,并且最通常为10%的PDMS。将PDMS添加至AP层可在其降低传感器制造时在AP层中产生洞或缺口的可能性的方面有优势。
如上所述,常用于促进传感器层之间的粘接的偶联剂为γ-氨基丙基三甲氧基硅烷。硅烷化合物通常与合适的溶剂混合以形成液体混合物。该液体混合物随后可通过许多方法涂敷于或建立于晶片或平面检测设备上,所述方法包括但不限于:旋转涂覆,浸泡涂覆,喷洒涂覆以及微喷。所述微喷工艺可作为自动工艺实施,其中,材料的微型点分配在设备的多个预选的区域。此外,诸如“剥离(lift-off)”之类的光刻技术或使用光刻胶盖的光刻技术可用于定位且界定得到的选择透过膜(即,具有选择渗透性的薄膜)的几何图形。适用于形成硅烷混合物的溶剂包括水性溶剂和可与水混溶的有机溶剂以及其混合物。含酒精的水可混溶的有机溶剂及其水性混合物尤其有用。这些溶剂混合物还可包括非离子表面活性剂,例如分子量为约200至约6,000的聚乙二醇(PEG)。以在混合物中约0.005g/dL至约0.2g/dL的浓度将这些表面活性剂加至液体混合物中有助于使得到的薄膜平面化。并且,在涂敷硅烷试剂之前对晶片表面进行等离子体处理可提供改良的表面,该表面促进更加平面化地建立层。水不可混溶的有机溶剂也可用于制备硅烷化合物溶液。这些有机溶剂的例子包括但不限于:二苯基醚、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯代苯、二氯代苯或其混合物。当使用质子溶剂或其混合物时,水最终导致烷氧基水解生成有机硅氢氧化物(尤其当n=1时),该有机硅氢氧化物缩合形成聚(有机硅氧烷)。这些水解的硅烷试剂还能够与诸如羟基之类的极性基团缩合,所述极性基团可存在于衬底表面上。当使用非质子溶剂时,大气湿度可足以水解起初存在于硅烷试剂中的烷氧基基团。所选择的硅烷化合物(其中n=1或2)的R’基团在功能上与随后涂敷的另外的层相容。R’基团通常含有用于将酶共价连接至衬底表面的末端氨基(例如,如Murakami,T等人,Analytical Letters 1986,19,1973-86中所描述的,诸如戊二醛之类的化合物可用作交联剂)。
与一些其他的传感器涂层相似,促粘剂层可经历一种或一种以上本领域所知的合适的辐射和/或化学和/或热固化步骤。在可选的实施方式中,当没有促粘剂层时,可以充分交联或以其他方式制备酶层以允许膜层配置为直接接触分析物检测层。
本发明的一种示例性实施方式为通过以下步骤制造传感器的方法:提供具有挤压的绝缘覆盖层的数条布线,其中部分覆盖层被除去以构成电极区域,至少在工作电极布线的电极区域上旋转涂覆酶层,然后在传感器上构成分析物接触层(例如,诸如葡萄糖限制膜之类的分析物调节层),其中所述分析物接触层调节可接触酶层的分析物的量。在一些方法中,酶层在电极区域上蒸汽交联。在本发明的典型实施方式中,电极区域包括至少一个工作电极和至少一个对电极。在一些实施方式中,酶层在工作电极的至少一部分和对电极的至少一部分上形成。通常,传感器上形成的酶层厚度少于2微米、1微米、0.5微米、0.25微米或0.1微米。通常,酶层包括一种或一种以上酶,例如,葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸氧化酶、己糖激酶或乳酸脱氢酶和/或类似的酶。在特定方法中,酶层包括葡萄糖氧化酶,所述葡萄糖氧化酶通过以固定比例与载体蛋白质结合的方式涂覆在传感器层上来稳定。通常载体蛋白质为白蛋白。通常这些方法包括形成设置于葡萄糖氧化酶层和分析物接触层之间的促粘剂层的步骤。任选地,促粘剂层在分析物接触层形成之前经过固化处理。
可使用上述工艺制造多个传感器,随后通过激光或机械方法分离个别的传感器。然后可涂覆布线尖端以避免布线尖端暴露于分析物而引起噪声。可使用聚(对二甲苯)聚合物(例如聚吡咯)或其他相似涂层。
I.使用本发明的分析物传感器装置的方法
本发明的相关实施方式为检测哺乳动物体内分析物的方法,所述方法包括将本文公开的分析物传感器实施方式植入哺乳动物体内(例如通过将传感器插入哺乳动物/患者的皮肤)并且随后检测一个或一个以上电波动,以及将电流变化与分析物的存在相关联,从而检测所述分析物,所述电波动例如在工作电极处的电流变化。通常分析物传感器可被阳极极化,以使得在其中检测到电流变化的工作电极为阳极。在一种这样的方法中,分析物传感器装置检测哺乳动物体内的葡萄糖。在可选的方法中,分析物传感器装置检测哺乳动物体内的乳酸盐、钾、钙、氧、pH和/或任何生理相关的分析物。
具有上述结构的一些分析物传感器具有许多非常理想的特征,所述特征使得多种方法可用于检测哺乳动物体内的分析物。例如,在这样的方法中,植入哺乳动物体内的分析物传感器装置起检测哺乳动物体内分析物的作用持续1个月以上、2个月以上、3个月以上、4个月以上、5个月以上或6个月以上。通常,这样植入哺乳动物体内的分析物传感器装置在分析物接触传感器的15分钟、10分钟、5分钟或2分钟内检测响应于分析物的电流变化。在这样的方法中,传感器可植入哺乳动物体内多个位置,例如血管空间和非血管空间两者中。
在本发明的其他实施方式中,公开了通过插入根据本发明的带有布线的传感器以避免传感器插入位点的组织创伤的方法。如上所述,根据本发明的带有布线的传感器可以比层状传感器更小且不太显眼。在一些实施方式中,用针插入传感器。所述针优选地与传感器接触,并且针与传感器一起插入。然后移除针,将传感器留在患者体内。为进一步减少创伤,根据本文讨论的本发明,可使用无针插入。不通过针插入传感器避免了任何由于使用真实的针会出现的创伤并产生非常小的插入点。上面讨论的安装基座也可结合插入方法使用,这样传感器的信号可发送至监视器、发射器或其他电子器件。
IV.本发明的套件和传感器组
在本发明的另一实施方式中,提供了用于如上所述检测分析物的套件和/或传感器组。所述套件和/或传感器组通常包括容器、标签和如上所述的分析物传感器。合适的容器包括,例如,由诸如金属箔之类的材料制成的容易打开的包装、瓶子、药水瓶、注射器和试管。容器可以由多种材料形成,例如金属(例如,箔)纸制品、玻璃或塑料。容器上或与容器相关的标签说明传感器是用于分析所选择的分析物。在一些实施方式中,容器存有涂覆有诸如葡萄糖氧化酶之类的酶层的多孔基质。所述套件和/或传感器组还可包括在商业和用户角度上是理想的其他材料,包括设计为有利于将传感器导入分析物环境的元件或设备,其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器和具有使用说明的包装衬垫。
所引用的各种公开出版物的内容贯穿整个说明书。此外,相关领域的一些内容在本文中重新出现以更清楚地描述本发明的各种实施方式。本说明书中所有引文的公开内容明确地通过引用并入本文。

Claims (33)

1.一种分析物传感器,所述分析物传感器包括:
多条传感器布线,所述传感器布线具有第一末端和第二末端并且每条布线沿基本相同的方向排列,所述多条传感器布线具有导电性并且包括:
第一传感器布线,所述第一传感器布线基本由第一电绝缘覆盖物覆盖,其中,所述第一电绝缘覆盖物中的孔界定工作电极区域;
第二传感器布线,所述第二传感器布线基本由第二电绝缘覆盖物覆盖,其中,所述第二电绝缘覆盖物中的孔界定参比电极区域;以及
第三传感器布线,所述第三传感器布线基本由第三电绝缘覆盖物覆盖,其中,所述第三电绝缘覆盖物中的孔界定对电极区域。
2.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,所述多条传感器布线还包括第四传感器布线,所述第四传感器布线基本由第四电绝缘覆盖物覆盖,其中,所述第四电绝缘覆盖物中的孔界定第二工作电极。
3.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,所述多条传感器布线以带状布线结构排列。
4.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,所述多条传感器布线以束状结构排列。
5.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,所述多条传感器布线以层叠结构排列。
6.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,所述多条传感器布线盘绕在圆柱形芯体材料周围。
7.如权利要求6所述的分析物传感器,其中,所述圆柱形芯体材料为选自聚合物涂层、水凝胶和形状记忆合金的材料。
8.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,所述第一和第三传感器布线分别包括独立地选自铂、铱、氧化铱和钯的材料。
9.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,所述第二传感器布线包括选自银、氯化银以及银和氯化银的组合物的材料。
10.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,所述第一电绝缘覆盖物、第二电绝缘覆盖物和第三电绝缘覆盖物分别包括独立地选自PTFE聚四氟乙烯、ETFE乙烯四氟乙烯、FEP氟化乙烯丙烯和PFA全氟烷氧基的材料。
11.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,所述多条传感器布线中的至少一条包括形状记忆合金。
12.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,在所述工作电极区域暴露的第一传感器布线的一部分涂覆有电极涂层,所述电极涂层选自:铂黑、多孔铂、铱、氧化铱和聚吡咯。
13.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,对在所述工作电极区域暴露的第一传感器布线的一部分进行改良以增加表面积。
14.如权利要求13所述的分析物传感器,其中,在所述工作电极区域暴露的第一传感器布线的一部分至少部分地涂覆有一种或一种以上选自多孔金属和多孔聚合物的组分。
15.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,在所述工作电极区域暴露的第一布线的一部分涂覆有包含葡萄糖氧化酶的分析物检测层。
16.如权利要求15所述的分析物传感器,其中,所述分析物检测层涂覆有包含聚二甲基硅氧烷PDMS的分析物调节层。
17.如权利要求16所述的分析物传感器,其中,所述分析物检测层涂覆有促粘层,所述促粘层位于所述分析物调节层下方,其中,所述促粘层包含硅烷化合物。
18.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,所述多条传感器布线中的至少一条在其电绝缘覆盖物中具有界定第二电极区域的第二孔。
19.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,所述多条传感器布线具有第一侧边和与所述第一侧边相对的第二侧边,并且其中,所述工作电极区域位于所述第一侧边上,所述对电极区域和参比电极区域位于所述第二侧边上。
20.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,所述多条传感器布线中的每一条在所述多条传感器布线的第一末端具有尖端,其中所述尖端不被所述电绝缘覆盖物覆盖,并且其中所述尖端由包边层涂覆。
21.如权利要求20所述的分析物传感器,其中,所述包边层包括聚(对二甲苯)聚合物。
22.如权利要求1所述的分析物传感器,其中,所述多条传感器布线中的每一条在界定与该布线上的电极区域电力连通的触点的部件处从所述电绝缘覆盖物中暴露出来,其中,所述触点基本靠近或位于所述多条传感器布线的第二末端并且所述电极区域基本靠近或位于所述多条传感器布线的第一末端。
23.一种传感器组,所述传感器组包括:
适于放置在患者皮肤上的安装基座,所述安装基座包括开口和连接器部件;以及
权利要求1所述的分析物传感器,所述分析物传感器装在所述安装基座中,其中在靠近或位于传感器布线的第二末端处,多条传感器布线中的每一条从其电绝缘覆盖物中暴露出来以界定与所述安装基座的连接器部件电力连通的触点;
其中,所述分析物传感器的至少第一末端以与所述基座基本成90度的角度从所述安装基座的开口中延伸出来。
24.如权利要求23所述的传感器组,所述传感器组还包括套管,所述套管基本覆盖从所述安装基座中延伸出来的分析物传感器的一部分。
25.如权利要求23所述的传感器组,所述传感器组还包括发射器,所述发射器在所述连接器部件处可连接至所述安装基座并且所述发射器适于接收来自所述分析物传感器的信号。
26.如权利要求25所述的传感器组,其中,所述发射器包括发射器凹槽和在所述凹槽内部的发射器销,从而在将所述安装基座的连接部件插入所述发射器凹槽时将所述发射器电连接至所述分析物传感器。
27.如权利要求26所述的传感器组,其中,所述安装基座的连接器部件包括与所述分析物传感器上的电极区域电力连通的传导销,其中,所述传导销适于连接至所述发射器销。
28.如权利要求27所述的传感器组,其中,所述多条传感器布线中的每一条在界定与该布线上的电极区域电力连通的触点的部件处从所述电绝缘覆盖物中暴露出来,其中,所述触点基本靠近或位于所述多条传感器布线的第二末端并且所述电极区域基本靠近或位于所述多条传感器布线的第一末端,其中,所述触点适于电连接至所述传导销。
29.如权利要求27所述的传感器组,其中,所述安装基座还包括金属插入物,所述金属插入物适于在所述分析物传感器装在所述安装基座中时刺穿多条导电布线中的每一条的电绝缘覆盖物从而使所述电极区域与所述金属插入物电力连通,其中,所述金属插入物适于电连接至所述传导销。
30.一种避免传感器插入位点的组织创伤的方法,所述方法包括:
将分析物传感器插入患者的皮肤,其中,所述分析物传感器包括:
多条传感器布线,所述传感器布线具有第一末端和第二末端并且每条布线沿基本相同的方向排列,所述多条传感器布线具有导电性并且包括:
第一传感器布线,所述第一传感器布线基本由第一电绝缘覆盖物覆盖,其中,所述第一电绝缘覆盖物中的孔界定工作电极区域;
第二传感器布线,所述第二传感器布线基本由第二电绝缘覆盖物覆盖,其中,所述第二电绝缘覆盖物中的孔界定参比电极区域;以及
第三传感器布线,所述第三传感器布线基本由第三电绝缘覆盖物覆盖,其中,所述第三电绝缘覆盖物中的孔界定对电极区域。
31.如权利要求30所述的方法,其中,所述分析物传感器的插入包括:
将针插入所述患者的皮肤,其中,所述针与所述分析物传感器接触;并且
从所述患者的皮肤中移出所述针从而使所述传感器保留在所述患者的皮肤中。
32.如权利要求30所述的方法,其中,所述分析物传感器的插入不需要通过针完成。
33.如权利要求30所述的方法,所述方法还包括:
将安装基座放置在所述患者的皮肤上,所述安装基座包括开口和连接器部件,其中,所述分析物传感器装在所述安装基座中,其中,所述分析物传感器的至少第一末端以与所述基座基本成90度的角度从所述安装基座的开口中延伸出来进入所述患者的皮肤。
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