CN102802747A - 具有集成芯的色谱仪器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种色谱仪器，其包括输送样品的图案化基底和与所述图案化基底的出口直接连接的管式分离柱。所述图案化基底包括与所述出口连接的注射器阀。

Description

具有集成芯的色谱仪器
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年6月26日提交的美国临时申请No.61/220,713的优先权，该临时申请的全文以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明总地涉及色谱仪。更具体地讲，本发明涉及降低由柱外谱带扩展所引起的扩散的仪器和方法。
背景技术
高效液相色谱(HPLC)和超高效液相色谱(UHPLC)仪器是用于对样品中的化合物进行分离、鉴别和/或定量的工具。传统的HPLC仪器采用由不锈钢管构造的分析柱。典型的柱由内孔直径为4.7mm，长度范围为大约5cm至大约25cm的管形成。
特定仪器提供的光谱分辨率受诸多因素影响。一个此类因素是样品组分在组分流经仪器时的谱带扩展。谱带扩展引起的分辨率损失可源于多种效应，例如体积效应、时间事件(采样速率)和溶剂梯度滞后体积。要实现最佳分离效率，流动相的适当流速至关重要。
在HPLC仪器中，通常使用注射器将样品以离散的流体塞注射到流动的流动相中。当流体塞从柱往和/或返流动时，流体塞谱带的扩散可能会降低色谱系统的最终效能。例如，在采用填充有5μm直径粒子的4.7mm柱管、流速为1-2mL/min的流动相的色谱系统中，通常使用外径为1/16英寸且内径为约0.010英寸的连接管来管接(plumb)各HPLC部件(例如，泵、注射器、柱和检测器)之间的连接。由于这样的流速和管尺寸，可较为容易地将孔口细部加工到符合可在管接口处提供可接受的最小谱带增宽的公差要求。
一些仪器被构造为容纳较小的样品容积或降低流动相溶剂消耗；此类构造可能需要减小柱内径(ID)。因此，目前常用几个等级的色谱仪；其典型定义如表1中所示。
表1
Figure BPA00001482421200021
微管径级HPLC通常通过类似于用于分析级HPLC的仪器来实施，但其中存在微小的变化。通常认为除了需要在制造配件时要在较小程度上多加注意外，微管径级HPLC还需要类似于分析级HPLC的操作熟练程度。
相比之下，毛细管级和纳米级HPLC需要HPLC部件相对于分析级HPLC而言具有相对显著的改变。使用标准开环往复HPLC泵(诸如常见于分析级和微管径级HPLC系统中的那些泵)产生小于约50μL/min的稳定的流动相流速相对较为困难。
对于毛细管级色谱仪，可用不锈钢管进行部件互连，然而内径必须通常小于0.005英寸(小于约125μm)。在制造配件端部时通常需要注意避免形成即便是微量的死体积。
对于纳米级色谱仪，通常需要内径为约25-50μm的管来互连仪器的部件(例如将泵连接至分离柱)。因为在这些尺寸中通常不能使用不锈钢管，所以通常采用聚酰亚胺涂覆的熔凝硅胶管。尽管熔凝硅胶管具有优异的尺寸公差且非常清洁，并且无反应性内壁，但其易碎且难以操作。此外，应将互连孔口加工到满足防止出现甚至纳升的未吹扫的死体积的精确公差要求。
虽然用微管径级HPLC代替分析级HPLC的主要动机是希望降低溶剂消耗，但转向毛细管级和纳米级色谱仪除了(在例如使用小于约10μL/min的流速时)进一步降低溶剂消耗外，还可使质谱仪的检测灵敏度得以改善。此外，就涉及少量可用样品的应用(例如新生儿血液筛查)通常所需的灵敏检测而言，毛细管级或纳米级系统往往是唯一的选择。
虽然毛细管级和纳米级色谱仪具有各种优点，但HPLC用户趋于采用微管径级和分析级色谱系统。如上所述，这些系统通常提供良好的可靠性和相对的易用性。相比之下，在操作毛细管级或纳米级色谱系统的同时保持良好的色谱效能需要在管接系统(例如，使用管连接泵、注射器、柱和检测器)时多加注意。
发明内容
一些实施方案源于这样的认识：一些UHPLC仪器由于各种常见的LC管件相关部件、检测相关部件和/或用于连接各部件的管件所导致的柱外谱带增宽而未实现其全部的分辨率潜力。另外，一些实施例部分源于这样的认识：通过使流体处理部件部分集成以及将柱的入口和/或出口与部分集成部件直接连接可显著减小使用管式柱的超高压色谱仪器中的体积谱带扩展。例如，集成于图案化基底中的注射器阀可直接连接至分离柱的入口，以减小或消除与连接管和/或两个与连接管相连的连接件相关的谱带扩展。
因此，例如，为了可用小于2μm的填充柱和内径小于4.7mm的柱实现所述效能，通过部件集成任选地消除或显著减小由标准HPLC系统各个模块的连接所导致的柱前和柱后扩散，从而减小连接件和/或排除的管接部件所导致的扩散。此外，因为由这些小于2μm的填充柱所提供的较高效能可用于进行更加快速的分析，所以消除连接管中包含的体积将能够实现更快的分析时间。
此外，部分集成仪器任选地构造为具有可交换芯，其中所述芯包括适于特定流速和/或流量的部件，而相连的固定部件支承所有的芯。
一些优选实施方案需要进行质量分析。
因此，一个实施方案提供了一种色谱仪器。所述仪器包括芯，该芯单元包括管基分离柱。所述芯单元还包括输送样品的图案化基底，该图案化基底包括注射器阀和与注射器阀流体连通的样品出口。分离柱的入口端直接连接至图案化基底的样品出口。所述芯任选地包括检测图案化基底，该图案化基底包括检测器和与检测器入口流体连通的洗脱液入口。管的出口端直接连接至洗脱液入口。
附图说明
通过参考下面结合附图的描述可更好地理解本发明的上述及其它优点，附图中相同的数字表示各个附图中相同的结构元件和特征。附图未必按比例绘制，而重点在于说明原理。
图1A是现有技术模块化HPLC系统的框图。
图1B是所测分辨率对保留因子的图。
图1C是所测分辨率对保留因子的图。
图2是一个实施方案的色谱仪器的框图。
图3是一个实施方案的色谱仪器的框图。
图4是一个实施方案的仪器芯单元的具体实施方案的三维视图。
图5是图4的输送样品的图案化基底的三维分解图。
图6是图4芯单元的一部分的剖视详图。
图7A是具有三个表面凹槽的转子的平面视图。
图7B是用于接触图7A中转子的定子表面层的平面视图。
图7C是样品环层的平面视图。
图7D是导管层的平面视图。
图8是图4检测单元的一种替代实施方式中用于基于吸光度进行光学分析的流通池部分的剖视图。
图9A是入口或出口元件的端视图。
图9B是图9A入口或出口元件的侧视图。
图9C是图9A入口或出口元件的侧视图，其示出元件的构造。
图10是图8流通池的输出端的剖视图。
具体实施方式
一些实施方案减弱了体积谱带扩展效应，从而实现了由UHPLC(超高效液相色谱)提供显著更大的潜在分辨率。
鉴于本公开的有益效果，本发明的许多实施方案是可能的，并且对于本领域的技术人员而言将显而易见。为了方便考虑，本文提供的详细说明将重点放在几个说明性和示例性实施方案。根据本说明，技术人员将理解其它各种实施方案是可能的。
如本文所用，术语“流体”是指气体、液体、超临界流体等，其任选地含有溶解的物质、溶剂化物质和/或颗粒物。如本文所用，流体分析具有广泛的含义，包括对流体的存在或流体或流体组分(如粒子、溶解盐或其它溶质或流体中的其它物质)的特性或性能或用于例如纯化和收集的组分分离的任何检测、测量或其它测定。优选实施方案涉及基于液体的分离。
如本文所用，术语“图案化基底”和“图案化模块”是指包括流体路径的部件，所述流体路径至少部分地通过一种或多种图案化方法(例如压印、激光烧蚀、化学蚀刻、压纹)形成。图案化基底任选地由两个或更多个叠置层形成，所述叠置层中的至少一者为图案化的，或任选地包括非长方体形状的一个或多个部分。优选的材料包括陶瓷和/或金属，并且金属型仪器特别适于由层、箔片和/或较大部分制成。陶瓷基底优选地部分通过图案化和烧结而形成，而金属基底优选地部分通过图案化和扩散结合而形成。图案化基底是通过具有任何所需尺寸的流体构件来图案化。本发明的一些实施方案包括一个或多个图案化基底或模块，所述图案化基底或模块具有限定在基底或模块中和/或上和/或嵌入其中和/或其上，和/或与其连接的部件；例如，一些实施方案包括具有嵌入式流通池的基底。一些实施方案任选地采用PCT国际申请WO 2008/106613(发明人Dourdeville)中所述的基于扩散结合的方法和/或美国专利申请No.2009/0321356(发明人Gerhardt等)中所述的基于绿色环保陶瓷的方法来制造。
图1A是现有技术模块化HPLC系统100的框图。所述系统包括溶剂供给模块110、溶剂混合器120、样品注射器130、样品管理器170、柱前加热器140(在液体进入分析柱之前对其进行加热)、分析柱150和检测器160。管和相关连接件流体连接各模块110、120、130、140、150、160。此类管件通常会增加系统体积，这同时缩短了分析时间且增加了扩散。柱150的长度为例如5cm。
通常认为HPLC是相对成熟的分析技术，该技术自其引入时就随着分辨能力日益提高的分离柱的发展而发展。最常见的采用粒子填充床的分离模式已得到显著的改善。例如，已开发出具有优化孔隙度和低粒度(例如1.7μm直径)以改善被分析样品与固定相之间的相互作用动力学的粒子。可能未充分认识到的是仪器设计的典型模块化方法对通过使用较小粒子和较高压力来实现完全分辨率潜力所施加的困难。
界限明确的样品塞优选地以使得这些经改善的分离器件提供的高占空比优化的速度形成并输送至分离柱。此外，检测模块优选地提供高速报告频率以便能够对高频洗脱区充分采样，具有与降低的峰体积成比例的检测体积，并且具有跨度在分离器件负载能力范围的与浓度成比例的响应。
虽然高效分离模块的开发已取得显著进展，但一些现有的LC系统模块和相关管件在以下方面存在困难：通过界限明确的样品区加载这些分离器件并随后将洗脱区运送至检测器，同时不增加使系统的最终色谱效能下降的扩散。
虽然一些现有的注射系统可形成界限明确的样品塞，但典型的现有管互连不能使小体积的、形成良好的样品塞在其输送至分离器件的过程中保持整性。现有系统通常使用不锈钢拉制管来将分离器件与注射和检测系统。虽然此类管对LC应用提供了稳健且相对惰性的连接解决方案，但通常在寻找具有高分离效率所需的内径的金属管的来源方面日益困难，所述高分离效率可通过近来开发的小直径粒子获得。
对于一些当前采用小于2μm的色谱粒子的现有技术分离系统，样品塞和洗脱区保真性的保留可能需要≤75μm的管内径(ID)。这通常达到或超出当前管制造能力的极限。
金属管通常通过具有较大ID的拉延管形成。当用此拉延方法形成ID≤100μm的管时，其通常形成具有不良成形内表面的管。这些不良成形的管内表面通常会增加扩散。虽然可使用所赋效能优于此类金属管效能的具有平滑壁的熔凝硅管，但其通常相对易碎并且难以接合，特别是在小于2μm的色谱粒子通常所需的高流体压力(如＞15,000psi)下难以接合。此外，每个管接口均为潜在的扩散源，因为其对于形成可以可靠的方式重复制成且具有所需低的未吹扫体积的管接口而言是个挑战。
一些现有技术系统往往不能实现其理论上的潜在分辨率。例如，柱150的理论分辨率为大约14,000至15,000的塔板数。然而，柱外谱带扩展往往(至少在系统100未利用较高保留因子时)会大大减弱效能。
下文所述的一些优选实施方案允许实现通过目前可用的窄内径柱承诺的较大程度的理论色谱分辨率，所述窄内径柱填充有相对较小的粒子并且旨在用于高压操作。现有系统由于柱外效应而可能削弱潜在的柱分辨率。此类效应包括体积谱带扩展、时间谱带扩展，即采样速率效应以及溶剂梯度滞后效应。以下描述重点在于可减弱体积效应的实施方案。
提供以下描述，用于对扩散效应及其减弱进行示例性和非限制性综述。为了获得用于评估系统效能的谱带扩展的一个任选测量，可测量4.4％峰高处的色谱峰的宽度以获得相当于5倍峰宽标准偏差(时间单位)的峰宽，即5σ。通过这些量，谱带扩展体积任选地通过所测峰宽5σ乘以流速进行计算。更通常的情况是，峰宽等于1σ峰宽。1σ峰宽通常提供对峰加宽的更佳估算。
现有系统的许多部分引入了可能有助于通常在LC光谱中观察到的峰谱带扩展的物理效应；此类部分可包括例如：注射器、注射器至柱管；包括玻璃料(frits)的柱；柱至检测器管(以及相关的连接件)；和检测器池。这些组成部分的合并效应任选地通过对每个组成部分的方差的平方(标准偏差)求和进行计算。
因此，无需试图降低柱导致的谱带扩展，就可尝试通过减小用于管接系统的管的长度和/或直径来减小柱外谱带扩展。然而，此类减小扩散的方法受到例如将各模块110、120、130、140、150、160紧密地包装在一起和/或减小管件横截面的能力和要求的限制。
如上所述，检测器池可有助于扩散。一般来讲，最佳流通池体积的选择随峰体积而变化，而峰体积又随柱直径而变化。此外，峰体积在色谱操作期间增加(即，较晚洗脱物的体积大于较早洗脱物的体积)。因此，虽然用于平衡灵敏度和扩散的最佳池体积是例如1/10的峰体积，但当所有洗脱组分流经固定池空间时，这样的体积并不能适于所有样品组分峰。
表2示出了对不同内径分离柱的洗脱液组分峰体积(Vpk)和对应于1/10的早洗脱组分的估算体积的流通池体积(V池)的估算值。即虽然未旨在将本发明限制为具有任何特定尺寸的构件，在此实施例中，表2示出：2.1mm柱具有例如峰体积为16μL的早洗脱物和峰体积为39μL的晚洗脱物；1.0mm柱具有例如峰体积为3.7μL的早洗脱物和峰体积为13.4μL的晚洗脱物；以及0.3mm柱具有例如峰体积为0.7μL的早洗脱物和峰体积为2.8μL的晚洗脱物。因此，例如在一些实施方式中，可交换芯单元包括不同内径的柱和相连的不同体积的流通池。
表2
Figure BPA00001482421200081
仅作为示例性实施例，UHPLC系统，例如采用2.1mm内径的柱的ACQUITY UPLC
Figure BPA00001482421200082
系统，将有利地具有不超过1μl的谱带扩展，并且使用1.0mm内径的柱的系统将有利地具有不超过0.25μl的谱带扩展，从而有助于达到柱可提供的分辨率。然而，目前的UHPLC系统大部分由于柱外效应而可能需要例如3μl的谱带扩展。因此，一些目前可用的UHPLC系统在构造和操作时实质上未实现利用1.0mm柱所提供的潜在分辨率益处。转向短柱的尝试也受到柱外谱带扩展效应的潜在影响。
系统100的分辨率任选地通过在较高保留因子(k)下进行操作来改善。如技术人员所知，通过高保留因子，柱将转而趋于聚集扩散的样品塞。图1B是系统100的一个具体实施例的所测分辨率对保留因子的图，所述系统采用具有5cm柱的ACQUITY UPLC
Figure BPA00001482421200083
仪器(得自Waters Corporation)。虚线表示柱的理论分辨率，该理论分辨率为大约14,000的塔板数。实线曲线表示所测分辨率，其示出谱带扩展的效应；分辨率的显著降低在降至例如大约k＝2的实际关注的保留因子处是明显的。
图1C是所测分辨率对保留因子的图，其中上部实线曲线针对1.7μm柱，而下部实线曲线针对3.5μm柱(即，填充有直径分别为1.7μm和3.5μm的粒子的柱)。上部虚线为1.7μm柱的理论分辨率，下部虚线为3.5μm柱的理论分辨率。注意到在较低的保留因子处，1.7μm柱提供了比3.5μm柱略大的分辨率。
一些实施方案通过以下方式提供了更好地利用小于2μm柱的替代方式：通过使该柱与一个或多个图案化基底配合，从而消除了一些流体路径和/或横截面和/或连接件或减小了其长度，进而减小柱外谱带扩展且更好地实现了由特定分析柱所提供的潜在分辨率。分析速度可得以提高改善，并且更好地实现了由目前可用的高分辨率分析柱和高压溶剂泵模块可提供的效能。如下所述，本发明的一些实施方案需要基于基底的流体和其它部件，其可例如经由金属部件的扩散结合来实现。
一些优选实施方案排除了注射器至柱管以及相关的连接件。此类实施方案需要这样的仪器，其中此类谱带扩展的减少相对于该仪器可以其它方式实现的效能较为显著。例如，一些实施方案(如下文所述)任选地将谱带扩展从大约2.5μL或大约3μL减小至大约1μL(对于2.1mm柱)，以及减小至大约0.25μL(对于1.0mm柱)。
图2是一个实施方案的色谱仪器200的框图。仪器200包括芯单元290、溶剂管理器210、样品管理器270、检测单元260和废物收集单元280。管和相关连接件任选地将溶剂管理器210、样品管理器270和废物收集器280流体连接芯单元290。
芯单元290包括溶剂混合器292、样品注射器293、分离柱295和检测池296，如流通池。在此实施例中，检测系统260光学连接至检测池296。溶剂管理器210任选地为HPLC或UHPLC二元溶剂泵送系统或其它(例如)技术人员所已知的溶剂泵送系统。同样，样品管理器270任选地为已知的用于输送样品至例如注射器阀的部件。检测单元260包括支持对流自柱295的洗脱液进行光学和其它检测的部件。例如，检测单元260光学连接检测池296，以将光线传输至检测池296或接收来自检测池296的光线。因此，检测单元260和流通池296的组合任选地对洗脱液提供UV吸光度分析，如技术人员所理解。
色谱仪器200任选地构造为允许交换芯单元290。因此，支持(例如)对不同类型的样品、不同流速和/或不同的样品体积进行分析的不同芯单元可根据需要进行交换。此类仪器可更充分地利用可固定且相比任一种芯而言支持较大范围的样品处理的部件。
芯单元290以任何合适的方式(包括已知的方式)制造。例如，芯单元290可为或可包括图案化基底，并且溶剂混合器292、样品注射器293、分离柱295和检测池296可限定在单元290的陶瓷或金属部分中或与这些部分连接。芯单元290任选经由流体管件、电连接光连接连接至仪器200的其它部件210、260、270，或可利用夹持机构来方便芯交换。
图3是一个实施方案的色谱仪器300的框图。仪器300与上述仪器200具有一些相似形，然而所述仪器300利用管式分离柱的构件。
仪器300包括芯单元390、溶剂管理器310、样品管理器370、检测单元360和废物收集单元380。管和相关连接件任选地将溶剂管理器310、样品管理器370和废物收集器380流体连接至芯单元390。溶剂管理器310、样品管理器370、废物收集器380和检测系统任选地与仪器200的相应部件210、260、270类似或相同。
芯单元390包括输送样品的图案化基底390A、检测图案化基底390B和管式柱395。输送样品的图案化基底390A具有溶剂混合器392和样品注射器393。输送样品的图案化基底390A任选地具有溶剂温度控制构件。检测图案化基底390B具有与检测单元360配合工作的流通池396。柱395的入口端和出口端分别直接连接至输送样品的图案化基底390A的出口和检测图案化基底390B的入口。因此，溶剂混合/调节构件和进样构件分别与一个集成单元390A中的柱接口集成，而柱出口接口和检测单元容纳在第二独立集成单元390B中。
色谱柱395优选为管式的，但也任选地为基底式的。柱395例如通过施加机械力(例如通过弹簧加载和/或其它机制)任选地连接至集成单元。或者，柱395通过螺纹管件连接。因此，在本发明的一些实施方案中，一个或多个基底中包括的任选地为微流体的集成部件与一个或多个管式柱配合。
作为非限制性实例，柱395的内径为例如1.0mm或2.1mm且长度为50mm，并且填充有1.7μm粒子。当选择具有窄内径和/或短柱长的柱和/或保留性较低的柱时，仪器300的一些构件的有益效果增加。
其它位置提到的基底任选地由金属和/或陶瓷层制造。一些优选实施方案利用扩散结合的金属部分，诸如钢和/或钛部分。此类施方案中的一些实施方案相比某些现有模块化仪器而言提供了减小的扩散和较高的操作压力。
可通过将柱395保持在控温环境(例如，绝热环境)中来减弱流经填充色谱床的溶剂所导致的不均匀径向温度梯度效应。在仪器200中，柱为在一些实施方式中温度受到控制的单块结构的一部分。对于一些实施方案中较大的柱直径(如＞300μm ID)，如果将柱与单块器件(例如，在仪器300中)分离并且将柱395的一些或全部保持在例如绝热环境中，就可任选地获得更佳的色谱效能。
此外，通常认为色谱柱是可消耗的，因为柱通常随使用而劣化。因此将柱与集成部件的一些或全部分离具有可选的或额外的优点，从而降低处理柱的成本。因此，一些实施方案有利地提供了对色谱分离柱的替换，同时保留较昂贵的集成主体，该集成主体包含例如进溶剂/进样和检测系统。
图2和3中示出的仪器200、300将主要的流体元件集成在一起，以通过排除/减少模块化系统中通常需要的流体连接来改善色谱系统的效能。溶剂输送和样品管理模块仍保持作为与这些集成单元接合的单独实体。应当理解，鉴于于成本和进一步的效能提升，可通过集成器件对样品输送模块或样品管理模块进行进一步集成(如，将泵压头和/或压力传感器集成到集成器件中)。
仪器300任选地通过可交换柱395和/或可交换芯单元390实施。因此，仪器300支持色谱分离的改善、特定的柱395提供的分辨率的实现以及仪器部件的低成本使用，所述仪器部件可适当地与支持(例如)不同流速和/或不同样品体积的一系列芯单元联合使用。
图4是芯单元400的更具体的实施方案的三维示图，其任选地用作图3中示出的仪器300的芯单元390。芯400包括样品单元480(在本文中也称作输送样品的图案化基底)、样品注射器控制单元485、管式分离柱495、检测单元470(在本文中也称作检测图案化基底)
样品单元480具有两个用于流体连接至二元-溶剂-泵模块(未示出)的溶剂入口483A，和用于流体连接至样品供给模块(未示出)的样品入口和出口481A。泵模块以对HPLC或UHPLC足够的压力或更高的压力操作来输送溶剂。样品单元480包括溶剂混合器，该溶剂混合器接收、混合经由溶剂入口483A接收的溶剂。样品单元480还包括注射器阀，该注射器阀与混合器、样品入口和出口481A以及直接连接至柱495的入口端的注射样品出口流体连通。注射器阀为例如旋转剪切阀；样品环任选地限定在样品单元480中或与其连接。
注射器控制单元485包括例如电动机，以控制注射器阀的操作。例如，控制单元485任选地使阀的转子旋转，从而使其在载料、注射和冲洗状态之间切换，如色谱领域的技术人员所理解。关于样品单元480的可选构造的进一步细节如下文参照图5和图7A-7D所述。
检测单元470包括流通池或支持对从柱495洗脱的分离化合物进行观察的其它构件。作为补充或替代，检测单元470将样品经由(例如)电喷射出口接口输送至质谱测定模块。
单元470具有与柱495的出口端直接配合的洗脱液入口，并将洗脱液输送至流通池或其它构件。参照图6对柱495至单元470、480的连接进行更详细地描述。
检测单元470和样品单元480优选地成形为图案化基底。如上所述，任选地通过金属部件，优选钛部件的扩散结合来制造图案化基底(如发明人为Dourdeville的PCT国际申请WO 2008/106613中所述，该申请以全文引用的方式并入本文)。
芯单元400任选地通过可交换或固定柱495实施。此外，整个芯单元400任选地在完整色谱仪器的情况下作为可交换或固定单元来实施。
接下来对样品单元480进行更详细地描述。
图5是输送样品的图案化基底480的三维分解图。在此示例性实施方式中，样品单元480经由以下三个主要部分的扩散结合而形成：第一块体481、箔片层482和第二块体483。这三个部分经各种图案化处理。
第一块体481具有用于提供溶剂混合器M的孔口和将注射器阀连接至注射样品出口的导管。
层482被图案化以提供将溶剂入口483A连接至溶剂混合器M、将溶剂混合器M连接至注射器阀以及将注射器阀连接至样品入口和出口481A的各个导管。层482还任选地被图案化以提供样品环。
第二块体483被图案化而具有通过注射器阀的部分，例如，与转子484配合以支持阀状态切换的通路。下文参照图7A-7D对具有嵌入样品环的注射器阀的具体(仅示例性)实施方式进行描述。
图6是仪器400的位于柱495入口端处的一部分的剖视详图。在此实施例中，柱495包括管495A、管中的分离介质495B和固定分离介质495B的筛板495C。柱495经由机械力直接连接至第一块体481，这提供了流体密封。对准配件497辅助将柱495与样品基底480的第一块体481的注射样品出口P对准。可变形垫圈496设置在筛板495C与块体之间以辅助形成流体密封。
对芯400施加夹持力以驱使柱495朝向样品单元480。该力在接触接口处提供的压力大于流入柱495中的样品溶液的流体压力。
垫圈496由任何合适的可变形材料(如聚合物)形成。合适的聚合物为例如聚醚醚酮，如PEEKTM聚合物(得自Victrex PLC，Lancashire，UnitedKingdom)。
垫圈496具有与出口P对准以将注射的样品溶液输送至填充介质495B的腔体或流体通道。替代实施方案包括例如流体部件，以辅助将样品溶液均匀输送至填充介质495B。
柱至样品基底的替代导向接口需要固定或非固定连接。例如，柱永久性地连接(如焊接)、半永久性连接(如螺纹连接或压力配合)或易于经由例如夹头型接口移除。
图7A-7D是一个任选地在样品基底中实施的替代实施方案(如样品单元480)的注射器阀的转子和各图案化层的平面视图。图7A示出具有三个表面凹槽的转子784，如液相色谱技术人员所理解。
图7B是定子表面层783中接触转子784的部分(如虚线圆所示)的平面示意图。层783具有六条延伸穿过层783的通路V1、V2、V3、V4、V5、V6(统称V)。转子784紧靠定子表面层783设置；转子784的取向选择成对的通路V，以经由凹槽进行流体连接。
图7C样品环层782的一部分(如虚线圆所示)的平面示意图。层782被图案化以提供样品环L(样品储存室的实例)和四条通路V2、V3、V5、V6，这四条通路与定子表面层783的四条通路V2、V3、V5、V6连续对准。样品环L的两端与定子表面层783的两条其余通路V1、V4对准。
图7D示出导管层781，其提供了四个导管C1、C2、C3、C4，这四个导管的端部与延伸穿过样品环层782的通路V2、V3、V5、V6对准。四个导管C1、C2、C3、C4支持注射器阀与溶剂混合器M、注射样品出口P和样品入口和出口481A之间的流体连接。
包括芯单元400的仪器的操作任选地与全模块化LC系统的操作类似。将来自溶剂管理器的溶剂输送至样品单元480，所述溶剂在样品单元480中混合并任选地进行热调节(即，通过例如在样品单元480中进行平衡或更主动的技术来控制温度)，并输送至色谱柱495。样品管理器任选地将样品输送至样品单元480。可使用任何合适的溶剂管理器和样品管理器，包括市售模块(如得自Waters Corporation，Milford，Massachusetts)。
具有极小尺寸(即，通常＜100μm，可能＜10μm或甚至更小)的流体构件任选地用于部分集成器件的实施方案中(在例如扩散结合之前采用化学蚀刻、电化学显微机械加工、放电加工等制造)。
如上所述，优选实施方案有助于实现由利用小粒径且在高压下操作的分析柱提供的潜在分辨率；如上所述，对于较窄的柱，采用此类柱的高压系统的潜在分辨率会特别受损。然而，较窄的柱易于冷却(较高的比表面积)并且在使用少量溶剂方面有利于“绿色环保”利益。
这些优选实施方案中的一些实施方案需要填充有直径小于2μm的粒子的微管径级柱。例如，一种合适的分析柱(其包括1.7μm直径的亚乙基桥联杂化粒子)为ACQUITY UPLC
Figure BPA00001482421200141
BEH TECHNOLOGYTM柱(得自Waters Corporation，Milford，Massachusetts)。该柱的内径为例如在大约1mm至大约2mm的范围内。因此，芯单元400提供了较低的溶剂用量，更好地实现了由柱495提供的潜在分辨率，并且可交换芯单元以适于通过一台仪器的多种样品分离。
接下来参照图8，仪器芯单元400的检测单元470支持对样品洗脱液的观察。包括芯单元400的部分集成的低扩散色谱仪器利用检测方法来测量例如一个或多个从柱495洗脱的被分析物的物理特性。测量方法优选地提供对被分析物的鉴别和/或定量。
各种部件提供检测，其中一些通过检测单元470来提供。检测单元470包括流出柱495的洗脱液料流与其它检测部件之间的接口。如本文所用，术语“检测器”是指容纳洗脱液或以其它方式直接与洗脱液作用，以探测洗脱液(例如有关洗脱液的组成)。因此，检测器的两个实例为：1)光学流通池；和2)电学池，其具有可与洗脱液电连接以进行电导率测量的部件。
优选的实施方案包括单元中直接连接至色谱柱的检测器；这些实施方案中的一些分布有检测系统的部件，例如，检测器为与柱连接的单元的一部分，并且电子器件和/或检测系统部件远程设置而不必集成在图案化单元中。
例如，就光学传感器而言，检测单元470任选地包括对柱洗脱液提供光学探测的构件。就此而言，通过将光发射到例如样品/流通池中并收集来自其的光来实施探测。在吸光度或基于R1的测量中，发射和收集的光任选地涉及控制仅一条主射线束，而对于某些技术(如荧光、Raman、光散射等测量技术)，光收集优选地沿着不同于激励探针的物理路径进行。
在光热检测的一些变型中，仅需要激发光束，其中通过转导方法(如电导率)实施检测。作为主要检测方式，电导率通常仅需对检测系统(如系统360)的电接口。在一些实施方案中，检测单元470具有校准样品入口以引入校准标准液或其它溶液，这可能通常不利地影响柱填充材料。
一些替代实施方案支持多种检测方法。例如，洗脱液任选地穿过流通池以进行光检测，然后前移到喷射出口以输送至质谱测定模块。或者，将洗脱液料流分流，以采用一种或多种检测基底进行多种类型的检测。因此，检测单元任选地采质谱测定、光散射或例如化学发光。在进入检测区或池之前，任选地使流出柱的料流雾化、挥发、与其它化学物质混合或以其它方式改变。此类中间步骤或转化任选地在相同或不同的基底或子块体中实施，所述基底或子块体各旨在满足样品转化或任选地进行多个步骤的特定功能要求。此类柱后步骤任选地包括：流体分流，例如用于调节通向不止一个检测通道的多个流路之间的流量；流体混合，液体或气体，对于柱后化学反应或雾化；以及检测前的热或压力调节，其任选地与检测器集成，如光学检测流通池。
另外的模块任选地在检测单元之后并入。一些此类模块任选地类似与检测前的模块(例如，超监界流体色谱法(SFC)中检测后的反压调节)，或任选地与后续检测步骤(如UV定向馏分收集)相关。
如上所述，检测单元470任选地包括检测器或实际上已经从检测系统的其它部件移除的测量池。因此，任选地，检测单元470中包括的池流体连接至柱495，并且经由光学联接件(如光纤)与其余检测器-系统部件远程连接。分布式检测器系统在例如其中从柱495流出并穿过池的流体可导致非分布式传统检测系统内的过度温度升高的情况中是有利的。一些现有技术检测系统的典型构件(其任选地确保分布式构造)为敏感电子器件和/或具有不利热敏性的光力学元件。
下文描述流通池构造及其制造方式的具体实施例，其仅用于说明一个任选实施方案。图8是检测单元470的一种替代实施方式中支持基于吸光度进行光学分析的流通池部分的剖视图。
在此实施例中，检测单元470具有流入流路809a、腔室809b和流出流路809c。柱495经由常规螺母/套圈紧固件802对入口元件803a直接密封。经由固定在流体密封套管804a中的光纤805将光引入样品腔室809b。经由例如表面和/或边缘密封将流体密封套管804a密封到入口元件803a中；流体密封套管804a的配合表面任选地用柔性或弹性材料涂覆。
样品腔室809b由内部构件806限定，内部构件806优选地由折射率比穿过腔室809b的流体的折射率小的材料形成。管806任选地套接在另一管状构件808内，以用于将两个管806、809b固定在壳体807内，壳体807反过来对入口元件803a流体密封。
将出口元件803b以类似方式对壳体或管807的相对端密封。出口元件803b还对与入口相连的流体密封套管804a和光纤805a对应的出口相连部件804b、805b密封。参照图9A、9B和9C对出口和入口元件803b、803a进行更详细地描述。
或者，构件806为折射率比流体(如熔融石英或蓝宝石)的折射率大的透光性材料，而管状构件808由与构件806紧密接触且其折射率比所述流体的折射率小的透光性材料形成。一个具有合适折射率的示例性材料为无定形含氟聚合物，例如TEFLON
Figure BPA00001482421200161
AF2400无定形含氟聚合物(得自DuPont Engineering Polymers，Newark，Delaware)。
或者，将内部构件806用低折射率材料涂覆(例如，施加至构件808的)；优选地，涂层厚度为预期应用的波长的数倍。例如，对于波长范围为100至1,000纳米的应用，涂层厚度为数微米。在此类情况下，构件808无需透光，但优选大致平滑并且具有与涂覆材料的物理耐用性联接或接合。同样，构件808任选地被涂覆、邻近透光构件86。任选地，构件808进一步由惰性材料或涂层封闭或包封。
图9A和9B分别为入口或出口元件803的端视图和侧视图，其示出可选的构造和制造方法，以及元件803a、803b的尺寸。为了进行非限制性说明，流体密封套管804a的外径(OD)D1为例如大约25mm、其ID D2在例如小于1mm至大约10mm的范围内，并且腔室809a的直径D3为小于50μm至大约0.5mm。元件803的外部厚度W1(沿着池轴线的长度)为例如大约10-20mm，而内部的厚度W2为例如大约25μm至150μm。连接柱495至样品腔室809b的通道宽度W3为例如大约25μm至150μm。
常规的加工方法通常不能良好地适于当前用途所需的精细尺寸和表面质量。优选地，至少一些流体路径通过非机械加工方法(如化学蚀刻、激光蚀刻、等离子蚀刻、离子束磨蚀等)界定。元件803的制造任选地需要扩散结合。图案化和扩散结合以任何合适的方式进行，例如PCT国际申请WO 2008/106613(发明人Dourdeville)中所述的方式。
图9C示出经由三个金属部件803′、803″、803″′的扩散结合制造元件803的方式。所述元件由两个将较薄部分803″夹在中间的较厚部分803′、803″′的夹层形成。中间的较薄部分803″具有蚀刻凹槽和中央孔隙。诸如所示销钉接合件的配准构件任选地在随后的扩散结合期间辅助对准。
仅为了进行示意性的说明，假定蚀刻凹槽提供的通道的长度为0.156″或4mm，深度为0.0015″或0.038mm，宽度为0.010″或0.25mm，所述通道的体积Vin为40纳升(0.04μL)。转而假定池腔室的大小设定为用于采用表2中第一行和第二行的柱直径进行分离，柱495出口到腔室入口的流体通道体积Vin比池体积小大约一百倍。
图10是具有替代光纤耦合的上述流通池的输出端的剖视图。在此构造中，光纤805a延伸到样品腔室809b中。类似的布置方式任选地用于输入侧。在此布置方式中，入口处的纤维使得流体流经纤维与构件806之间形成的环形区域，最终进入完整的腔室809b。此类流路增加了微量的未探测流体，同时促进样品的均匀流动和扫除。
作为另外的替代，外部构件808仅从内部构件806的输入端和流出端延伸较短距离。然后内部构件806用于对内部构件806与管807之间的间隙进行流体密封。充满(例如)空气的间隙的折射率在整个有关波长的范围内仅略大于1.00。此类构造提供了具有高数值孔径的流体芯波导管。
一般情况下，技术人员将认识到可将光设定为从流体进入的相同侧进入池内。另外，例如，一端处的光接口可与另一端的不同；例如，池可利用基于光纤的输入和基于透镜的输出或其任何组合。
如上所述，替代检测方法在个各替代实施方案中实施。此类方法包括例如荧光或Raman测量。在这些情况下，引入例如样品腔室或流通池腔体的光的波长范围优选地较窄。由例如过滤光谱的宽带灯、过滤或非过滤LED或激光器提供光。光任选地通过设置在样品腔室的相对端处的光学元件来收集。
基于波导的激发-发射分析提供的一个有益效果在于增加了吸收和发射的有效路径长度，并且还在于波导管的数值孔径所限定的光收集角度可相对较大。就Raman而言，集光器件优选地包含最短长度的光纤或许多分离光学器件，例如使Raman构件的激发降至最低的窗口，所述Raman构件与纤维、窗口或透镜材料相连，因为此类材料的效应可控制或削弱源于有关被分析物的效应。
本发明的一些优选实施方案需要相比现有仪器(如基于LC-MS的现有分析仪器)成本和尺寸降低的仪器。除了尺寸减小外，小型化还提供了许多潜在的有益效果，例如：提高可靠性；降低试剂的量和成本并降低处理使用过的试剂的成本；和改善了在减小LC有关部件中的扩散方面的效能。虽然本文所述的优选实施方案涉及液相色谱法，但技术人员将认识到本发明可应用于其它分离技术。
虽然参照具体的优选实施方案对本发明进行了展示和描述，但本领域的普通技术人员应当理解，在不脱离以下权利要求书所限定的范围的情况下，可对其中的形式和细节进行各种改变。例如，检测单元任选地利用透镜(使用或不使用光纤)将光传入和/或传出探测流体。此外，虽然图8、9A、9B和9C的流通池具有圆柱形构造，但替代实施方案具有替代构造，诸如长方体构造。或者，例如，光收集路径与腔室809b的长轴正交。在此类情况下，额外的路径任选地提供进入腔室809b的光学窗口，但就通过腔室的流动而言不太明显，从而保持了低扩散检测体积。

Claims (16)

1.一种色谱仪器，其包括：
输送样品的图案化基底，其包括注射器阀和与所述注射器阀流体连通的样品出口；和
分离柱，其包括管和位于所述管中的固定相介质，且具有与所述图案化基底的样品出口直接连接的入口端部分。
2.根据权利要求1所述的仪器，其还包括检测图案化基底，所述检测图案化基底包括检测器和与所述检测器的入口流体连通的洗脱液入口，其中所述管的出口端部分直接连接至所述检测器图案化基底的洗脱液入口。
3.根据权利要求2所述的仪器，其中所述输送样品的图案化基底包括扩散结合的金属部分，并且所述检测器图案化基底包括扩散结合的金属部分。
4.根据权利要求1所述的仪器，其中所述固定相介质包含直径小于约2.0μm的粒子。
5.根据权利要求4所述的仪器，其还包括具有大于约15,000psi的操作压力的溶剂泵送单元，其中所述溶剂泵送单元与所述输送样品的图案化基底的溶剂入口流体连通，以将溶剂输送至所述注射器阀。
6.根据权利要求5所述的仪器，其中所述输送样品的图案化基底还限定溶剂混合器，所述溶剂混合器与所述溶剂入口和所述注射器阀流体连通，以将混合溶剂输送至所述注射器阀。
7.根据权利要求1所述的仪器，其中所述分离柱的管的入口端部分可拆卸地连接至所述基底的出口。
8.根据权利要求7所述的仪器，其中所述分离柱的管的入口端可螺接地连接至所述基底的出口。
9.根据权利要求1所述的仪器，其中所述管的内径为约2mm或更小。
10.根据权利要求9所述的仪器，其中所述管的内径为约1mm或更小。
11.根据权利要求10所述的仪器，其中所述管的内径为约0.3mm或更小。
12.根据权利要求1所述的仪器，其中所述输送样品的图案化基底限定样品储存室，所述样品储存室用于将待注射样品装载到所述色谱柱上。
13.据权利要求12所述的仪器，其中所述输送样品的图案化基底具有与所述注射器阀流体连通的样品入口，且所述仪器还包括样品管理模块，所述样品管理模块与所述输送样品的图案化基底的样品入口流体连通，以将样品输送至所述注射器阀以便装载到所述样品储存室中。
14.根据权利要求1所述的仪器，其中所述注射器阀包括可旋转地紧靠所述基底的定子表面设置的转子。
15.根据权利要求1所述的仪器，其中所述输送样品的图案化基底包含陶瓷材料。
16.根据权利要求1所述的仪器，其中所述检测器图案化基底包含陶瓷材料。
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