CN102793952B - 防止肠粘连的凝胶材料 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于手术后防止腹膜粘连的防止肠粘连的凝胶材料。用来隔离损伤创面的透明质酸交联制剂,在使用中会引起严重的不良反应,包括腹痛、腹腔感染和肠粘连,甚至有些病例因为不良反应而再次手术;还会在体内发生游离现象,从而降低了其隔离效果。本发明的防止肠粘连的凝胶材料,是由聚丙烯酰胺、水滑石胶体材料、铁离子交联透明质酸凝胶液及具有消炎止痛功效的2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)、盐酸曲马多和对乙酰氨基酚形成的凝胶体系。术后直接将其涂敷在创面,能够与创面上的纤维蛋白血块发生交联作用,从而牢固的附着在创面上,达到良好的隔离效果。具有消炎止痛功效的药物成分直接作用与创面;缓解了单独使用透明质酸类隔离物质所带来的炎症。

Description

防止肠粘连的凝胶材料

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用于手术后防止腹膜粘连的材料,尤其涉及一种防止肠粘连的凝胶材料。

背景技术

[0002] 肠粘连是腹部和盆腔手术的常见并发症。据文献资料,肠粘连发生率在腹部手术为67-93%,在妇科盆腔手术则高达97%。腹肠粘连引起的并发症包括肠梗阻、再次手术困难、慢性腹部盆腔部疼痛等,约半数的肠梗阻是由肠粘连引起的。目前肠粘连的预防措施包括:减少术中创伤、降低炎症反应、抑制凝集反应、促进纤维蛋白溶解、隔离可能引起粘连的损伤的组织表面。从临床治疗学角度,将预防措施分为减少肠膜创伤、使用辅助药物(降低炎症反应、抑制凝集反应、促进纤维蛋白溶解)和使用腹膜隔离手段三类。目前用来隔离损伤创面的隔离物质多为以透明质酸为主要成分的交联制剂。透明质酸交联制剂为大分子物质,直接隔离受伤部位,防止组织表面之间形成血纤蛋白网状结构,影响凝集反应来防止肠粘连。在临床使用过程中,透明质酸交联制剂的在预防肠粘接方面有明显作用,但是在使用中会引起严重的不良反应,包括腹痛、腹腔感染和肠粘连,甚至有些病例因为不良反应而再次手术;例如,Intergel为玻璃酸钠凝胶,在美国及欧洲多国上市,上市后出现了严重的不良反应。同时透明质酸交联制剂在使用过程中还会在体内发生游离现象,从而降低了其隔离效果。

发明内容

[0003] 为了克服透明质酸交联制剂在作为预防肠粘连制剂使用中所存在的上述问题,本发明提供了一种防止肠粘连的凝胶材料。

[0004] 本发明的技术方案: [0005] 一种防止肠粘连的凝胶材料,采用以下方法制成,其配比均为重量份或重量百分比,

[0006] 配制润滑溶液:取分子量在2000000-8000000的聚丙烯酰胺和平均粒径为200-300nm的水滑石胶体材料,加水,高速搅拌成均匀溶液,得到润滑溶液;其中,聚丙烯酰胺的质量百分比为0.01%,水滑石胶体材料的质量百分比为1% ;

[0007] 制备交联透明质酸凝胶液:将透明质酸配置成质量百分比为1%的透明质酸溶液,调PH值达到4-5,加入质量百分比为1.5%的FeC13溶液,两者的体积比为10:2,充分搅拌后,得交联透明质酸凝胶液;

[0008] 将润滑溶液和交联透明质酸凝胶液按1:2_3的比例混合,再入2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG),盐酸曲马多,对 乙酰氨基酚,搅拌均匀,调pH值为7,形成均匀的凝胶体系;该凝胶体系中,2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)、盐酸曲马多、对乙酰氨基酚的质量含量分别为0.5%、0.5%、1%。

[0009] 腹膜损伤后,首先局部出现炎症反应,引起富含纤维蛋白的血性浆液渗出。纤维蛋白沉积是积极的组织修复反应,但继炎症反应之后,机体为恢复术前或炎症前的状态,需在溶纤维蛋白系统调节下溶解沉积的纤维蛋白。但是如果纤维蛋白沉积物在3天内不能有效降解清除,在5天至I周内,修复细胞进入纤维蛋白网,纤维素粘连不断发展,胶原沉积,血管向内生长,纤维素粘连发生机化。因此,纤维蛋白的沉积和溶解的失调是粘连形成的关键。

[0010] 本发明的防止肠粘连的凝胶材料,其隔离创面、预防粘连的主要成分为:透明质酸铁离子交联制剂和聚丙烯酰胺;同时还含有消炎止痛作用的2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)、盐酸曲马多、对乙酰氨基酚。

[0011] 其中,聚丙烯酰胺为水溶性高分子聚合物,具有良好的絮凝性。一方面,聚丙烯酰胺可以与透明质酸交联为更大的分子从而有利于覆盖、隔离创面。另一方面,在在纤维蛋白沉降溶解过程中,聚丙烯酰胺可以与未被溶解的、沉降的纤维蛋白血块交联。而水滑石胶体材料属于阴离子型层状化合物;可以与携带阳离子的透明质酸铁离子交联制剂交联形成大分子结构。这样一来,聚丙烯酰胺、透明质酸铁离子交联制剂、水滑石胶体材料就可以交联为一个大分子结构,从而提高的隔离性能;同时利用其中的聚丙烯酰胺的絮凝性,交联在纤维蛋白血块的表面,不会发生游离现象。

[0012] 水滑石为层状结构,具有的可插层性、层间离子具有可交换性,可以将一些功能性客体物质引入层间空隙;因此,可以将2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)、盐酸曲马多、对乙酰氨基酚具有止痛消炎作用的功能性客体引入其层间空隙。这样一来,2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)、盐酸曲马多、对乙酰氨基酚则会附着在大分子结构上,能够达到针对创面局部用药的功效。从而消除了单纯使用透明质酸铁离子交联制剂时所所产生的炎症反应。同时药物成分存在于水滑石的层间空隙,从而达到了缓释功效,延长了药物的作用时间。

[0013] 上述的防止肠粘连的凝胶材料,其原料水滑石胶体材料可通过饱和共沉淀法、水热合成法、离子交换法、微波晶化法等常规方法制备而成;为了提高滑石胶体材料与其他分子之间的交联效果;优选的 ,采用以下方法制成:将100份AlCl3.6H20与253份MgCl2.6H20溶解在1000份去离子水中,在500rpm搅拌速度下,边搅拌边缓慢加入稀氨水655份(稀氨水为25%的浓氨水稀释3倍后的水溶液),继续搅拌2小时,过滤,将沉淀物在65°C下胶溶18小时,然后用蒸馏水洗涤,获得水滑石胶体材料,其体积平均粒度为273nm。

[0014] 使用方法:

[0015] 外科手术:术后涂布于吻合周围及易粘结的粗糖面;用量3_6ml.。妇广科手术:术后涂布于吻合周围及粘结的粗糙面;用量3-6ml.。腹腔镜手术:直视条件下,通过导管涂布粗糙面;用量3-6ml。

[0016] 本发明的有益效果:

[0017] 本发明的防止肠粘连的凝胶材料,通过分子间的絮凝、交联作用形成了远大于透明质酸铁离子交联分子的分子结构。术后直接将其涂敷在创面,能够与创面上的纤维蛋白血块发生交联作用,从而牢固的附着在创面上,达到良好的隔离效果。本发明的防止肠粘连的凝胶材料中还携带有具有消炎止痛功效的药物成分,药物成分直接作用与创面;缓解了单独使用透明质酸类隔离物质所带来的炎症。

[0018] 临床试验:

[0019] 随机选择180例腹部手术患者,男90例、女90例,年龄21_65岁,平均年龄36岁,其中阑尾切除手术60例,胃大部分切除手术20例,脾切除手术20例,小肠部分切除、肠端吻合手术30例,粘连性肠梗阻松懈手术20例,胆囊切除、胆总管切开取石、T管引流手术30例;平均分为实验组和对照组,两组在性别年龄、病因、术程时间长短及手术操作熟练程度均无显著性差别(P>0.05)。其中,对照组使用透明质酸纳,实验组使用本发明的防止肠粘连的凝胶材料。

[0020] 疗效判定标准:

[0021] 显效:肛门排气或排便在术后48小时内,无腹痛或肠梗阻的表现,无过敏情况;

[0022] 有效:肛门排气或排便在术后72小时内,有轻度腹痛,但无粘连性肠梗阻的临床表现,经保守治疗缓解,无过敏情况;

[0023] 无效:肛门排气或排便超过术后72小时,有频发慢性腹痛,并出现肠梗阻的临床表现,有过敏表现或需再次手术。

[0024] 实验组:取2_5ml防止肠粘连的凝胶材料,于手术结束关腹前均匀涂抹于手术创面及易粘接的粗糙面后关腹。对照组:取3-6ml透明质酸纳,于手术结束关腹前均匀涂抹于手术创面及易粘接的粗糙面后关腹。两组均严格按照外科操作规程,术前禁食、有效的胃肠减压,术中充分止血、缝合,术后抗感染,纠正水、电解质及酸碱平衡,胃肠外营养支持等,并观察局部或全身反应情况、切口愈合及排气情况,术后随访了解肠粘连情况。

[0025] 统计试验结果,如下表:

[0026]

Figure CN102793952BD00051

[0027] 实验组有14例于术后14-28天内出现轻度腹痛,但是经积极保守治疗后症状消失,没有出现粘连性肠梗阻的症状,也无腹部灼热感、皮疹等过敏反应。对照组有31例于术后14-28天内出现不同程度的腹痛,并引发了不同程度的肠梗阻;其中,17例症状较轻的患者经积极保守治疗后,症状消失,有4例患者出现了腹部灼热、瘙痒等严重的过敏现象。还有10例患者出现了严重的粘连性肠梗阻,并且实施了粘连性肠梗阻松懈手术,术后使用本发明的防止肠粘连的凝胶材料,没有再出现粘连性肠梗阻症状。

具体实施方式

[0028] 实施例1

[0029] (I)制备水滑石胶体材料:将100重量份AlCl3.6H20与253重量份MgCl2.6H20溶解在1000份去离子水中,在500rpm搅拌速度下,边搅拌边缓慢加入稀氨水655份(稀氨水为25%的浓氨水稀释3倍后的水溶液),继续搅拌2小时,过滤,将沉淀物在65°C下胶溶18小时,然后用蒸馏水洗涤,获得水滑石胶体材料,其体积平均粒度为273nm。

[0030] (2)配制润滑溶液:取分子量在2000000-8000000的聚丙烯酰胺和上述水滑石胶体材料,加水,高速搅拌成均匀溶液,得到润滑溶液;其中,聚丙烯酰胺的质量百分比为0.01%,水滑石胶体材料的质量百分比为1% ;

[0031] (3)制备交联透明质酸凝胶液:将透明质酸配置成质量百分比为1%的透明质酸溶液,调PH值达到4-5,加入质量百分比为1.5%的?冗13溶液,两者的体积比为10:2,充分搅拌后,得交联透明质酸凝胶液;[0032] (4)将润滑溶液和交联透明质酸凝胶液按1:2.5的比例混合,再入2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG),盐酸曲马多,对乙酰氨基酚,搅拌均匀,调pH值为7,形成均匀的凝胶体系;其中,2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)、盐酸曲马多、对乙酰氨基酚的含量分别为0.5%、0.5%、1%。

[0033] 实施例2

[0034] (I)采用低饱和共沉淀法制备粒径为200_300nm的水滑石胶体材料;

[0035] (2)配制润滑溶液:取分子量在2000000-8000000的聚丙烯酰胺和上述水滑石胶体材料,加水,高速搅拌成均匀溶液,得到润滑溶液;其中,聚丙烯酰胺的质量百分比为0.01%,水滑石胶体材料的质量百分比为1% ;

[0036] (3)制备交联透明质酸凝胶液:将透明质酸配置成质量百分比为1%的透明质酸溶液,调PH值达到4-5,加入质量百分比为1.5%的?冗13溶液,两者的体积比为10:2,充分搅拌后,得交联透明质酸凝胶液;

[0037] (4)将润滑溶液和交联透明质酸凝胶液按1:2的比例混合,再入2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG),盐酸曲马多,对乙酰氨基酚,搅拌均匀,调pH值为7,形成均匀的凝胶体系;其中,2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)、盐酸曲马多、对乙酰氨基酚的含量分别为0.5%、0.5%、1%。

[0038] 实施例3

[0039] (I)采用水热合成法制备粒径为200_300nm的水滑石胶体材料;

[0040] (2)配制润滑溶液:取分子量在2000000-8000000的聚丙烯酰胺和上述水滑石胶体材料,加水,高速搅拌成均匀溶液,得到润滑溶液;其中,聚丙烯酰胺的质量百分比为

·0.01%,水滑石胶体材料的质量百分比为1% ;

[0041] (3)制备交联透明质酸凝胶液:将透明质酸配置成质量百分比为1%的透明质酸溶液,调PH值达到4-5,加入质量百分比为1.5%的?冗13溶液,两者的体积比为10:2,充分搅拌后,得交联透明质酸凝胶液;

[0042] (4)将润滑溶液和交联透明质酸凝胶液按1:3的比例混合,再入2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG),盐酸曲马多,对乙酰氨基酚,搅拌均匀,调pH值为7,形成均匀的凝胶体系;其中,2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)、盐酸曲马多、对乙酰氨基酚的含量分别为0.5%、0.5%、1%。

Claims (2)

1.一种防止肠粘连的凝胶材料,其特征在于采用以下方法制成,其配比均为重量份或重量百分比, (1)配制润滑溶液:取分子量在2000000-8000000的聚丙烯酰胺和平均粒径为200-300nm的水滑石胶体材料,加水,高速搅拌成均匀溶液,得到润滑溶液;其中,聚丙烯酰胺的质量百分比为0.01%,水滑石胶体材料的质量百分比为1% ; (2)制备交联透明质酸凝胶液:将透明质酸配置成质量百分比为1%的透明质酸溶液,调PH值达到4-5,加入质量百分比为1.5%的FeC13溶液,两者的体积比为10:2,充分搅拌后,得交联透明质酸凝胶液; (3)将润滑溶液和交联透明质酸凝胶液按1:2-3的比例混合,再加入2-脱氧-D-葡萄糖,盐酸曲马多,对乙酰氨基酚,搅拌均匀,调PH值为7,形成均匀的凝胶体系;该凝胶体系中,2-脱氧-D-葡萄糖、盐酸曲马多、对乙酰氨基酚的质量百分比分别为0.5%、0.5%、1%。
2.根据权利要求1所述的防止肠粘连的凝胶材料,其特征在于:所述的水滑石胶体材料采用以下方法制成:将100份AlCl3.6H20与253份MgCl2.6H20溶解在1000份去离子水中,在500rpm搅拌速度下,边搅拌边缓慢加入稀氨水655份,继续搅拌2小时,过滤,将沉淀物在65°C下胶溶18小时,然后用蒸馏水洗涤,获得水滑石胶体材料,其体积平均粒度为273nm ;所述稀氨水为25%的浓氨·水稀释3倍后的水溶液。
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