CN102786479A - 4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法，
同
或
在高沸点溶剂中加热反应，回收溶剂后冷却结晶，过滤得到4-羟基取代嘧啶；X代表O、S或NH；R1”为含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃、苯基或取代苯基；R1为羟基、巯基、氨基、含取代基或不含取代基的C1-C6烷基、苯基或取代苯基；R2为含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃、苯基或取代苯基；R3为含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃。克服现有技术中反应条件苛刻，避免会用到强酸或强碱性物质，提高产物收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法。
背景技术
嘧啶类化合物在医药和农药中间体中占有重要地位，其可以用于制备抗癌、抗菌、抗疟疾、治疗关节炎等药物；还可用于除草剂、杀虫剂、杀菌剂的合成。例如抗疟药乙胺嘧啶、降压药米诺地尔、抗癌药物5-氟尿嘧啶等药物分子，农药中的杀菌剂乙嘧酚、甲基嘧菌胺中都含有嘧啶结构。嘧啶类化合物中，4-羟基取代嘧啶类化合物是一类特别有用的有机合成中间体，其结构式用式1表示：
式1
其中R1为羟基、巯基、氨基，含取代基或不含取代基的烷基，苯基或取代苯基；
R2为含取代基或不含取代基的烷基，苯基或取代苯基。
4-羟基取代嘧啶类化合物多采用β酮酸酯与脲类或脒类化合物，在强碱存在下极性溶剂中加热进行反应得到；也可以用β酮酸酯与脲类或脒类化合物在浓硫酸等催化剂存在下，用与水共沸的试剂做溶剂，分水回流的条件下制得。
Gershon以三氟乙酰乙酸乙酯和硫脲为原料，在醇钠的存在下合成了2-巯基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶，收率83%(Journal of Heterocyclic Chemistry，20(1),219-23，1983，Gershon,Herman,et al)，进一步将其在盐酸体系下反应可得到6-三氟甲基尿嘧啶。Ringom在2004年应用Gershon的路线合成了2-巯基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶，但未报道收率数据(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters，14(17),4449-4452，2004，Ringom et al）。Kaiser等在1959年合成6-三氟甲基尿嘧啶时，采用的是三氟乙酰乙酸乙酯与尿素在醇钠存在下反应，收率只有20%，不过Ondi在2004年在采用同路线下得到了收率为79%的6-三氟甲基尿嘧啶，此为现有制备6-三氟甲基尿嘧啶收率最高的报道(European Journal of Organic Chemistry，(17),3714-3718，2004，Ondi,et al)。Han等在2010年公布了用三氟乙酸乙酯和2-乙基异脲制备三氟甲基尿嘧啶的方法，收率可达48％(PCT Int.Appl.，2010118367，14 Oct 2010)。蒋忠良等用乙酰乙酸乙酯和尿素反应，苯磺酸做催化剂，石油醚为溶剂回流分水17小时，所得固体再在氢氧化钠溶液中加热反应制得6-甲基尿嘧啶，收率可达88％(同济大学学报，vol.31(2)，250-252，2004)。最近还出现了不用任何溶剂，在微波条件下乙酰乙酸乙酯与尿素直接生成6-甲基尿嘧啶的报道(化学世界，(8)，485-489，2009，凌绍明等)，尽管收率较高(83.3％)，但是，因为设备条件的限制，尚未见到用此法工业生产产品的报道。
总体看来，现有对4-羟基取代嘧啶报道的合成工艺，反应条件苛刻(强酸或强碱催化)，收率一般，耗时较长，部分产物提纯甚至用到柱层析。
发明内容
本发明解决的技术问题：提供一种4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法，以克服现有技术中反应条件苛刻，避免会用到强酸或强碱性物质，提高产物收率。
技术方案：
一种4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法，
同或
在高沸点溶剂中加热反应，回收溶剂后冷却结晶，过滤得到4-羟基取代嘧啶；
X代表O、S或NH；R1”为含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃、苯基或取代苯基；R1为羟基、巯基、氨基、含取代基或不含取代基的C1-C6烷基、苯基或取代苯基；R2为含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃、苯基或取代苯基；R3为含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃。
所用高沸点溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或任意几种的混合物。
加热反应温度为80～220℃。反应温度优选为120～160℃。
反应物的配料摩尔比是脲类化合物或脒类化合物∶β酮酸酯＝0.7-10.0∶1.0。反应物的配料摩尔比优选是脲类化合物∶β酮酸酯＝1.0-1.5∶1.0。反应物的配料摩尔比优选是脒类化合物∶β酮酸酯＝1.0-1.5∶1.0。
本发明公开了一种4-羟基取代嘧啶(式1)的制备方法。以合适的β酮酸酯和脲类(尿素、硫脲)或脒类化合物(脒和取代脒)为原料，在高沸点溶剂中加热反应，不加入酸性或碱性催化剂，直接进行缩合、环合得到相应的4-羟基取代嘧啶类化合物(式1)。
嘧啶环合制备反应中，在有足够的温度提供给反应时，可使β酮酸酯互变异成烯醇结构的速率加快，进而使其与脲类化合发放生缩合反应的几率增大，而高温利于缩合产物分子内环合，进而推动整个反应向正向进行。因此，本发明重点在于在高沸点溶剂(特别是高沸点极性非质子溶剂)中，加热使反应在较高温度下发生，反应结束回收溶剂后，冷却析晶，过滤，直接得到产物。
β酮酸酯与脲类化合物（尿素、硫脲）或脒类化合物（氨基胍、脒或取代脒等）在高沸点溶剂中，加热进行反应，反应结束后回收溶剂，冷却析晶，过滤，用水洗涤，得到4-羟基取代嘧啶类化合物。
反应方程式为：
1:
R1’=-OH,-SH或-NH2；
X=O,S或NH；
R2=含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃,苯基或取代苯基;
R3=含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃,苯基或取代苯基。
2:
R1”=含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃,苯基或取代苯基。
R2=含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃,苯基或取代苯基；
R3=含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃,苯基或取代苯基。
按照本发明，提供了一种4-羟基取代嘧啶（式1）的制备方法；
反应物的配料比是β酮酸酯：脲类化合物（或脒类化合物）＝1.0:0.7-10.0（摩尔比）；
溶剂选用二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二苯醚或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI），以及上述溶剂的混合溶剂；
本发明反应控制的温度为80～220℃，特别是控制的温度为120～160℃；
用本发明制备方法得到的4-羟基取代嘧啶，收率均在80-95%。
有益效果：本发明与现有的技术相比较，
1.操作简单，条件温和，革除了以往工艺中的强酸或强碱催化剂，使得生产时对设备的要求大大降低；
2.反应时间短，大部分化合物均可在12小时内结束，增加了设备的利用率，而以往工艺中部分化合物的反应时间最长可达7天；
3.后处理简单，直接减压回收溶剂后，冷却析晶即可得到产物；
4.产品质量稳定，收率好，环保低毒，减少了后处理中废酸废碱的排放，适于工业化生产。
具体实施方式
下列实施例仅为了进一步说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1：6-甲基尿嘧啶的制备
6-甲基尿嘧啶可用于合成心血管药物双嘧达莫（2,6-双(二乙醇胺)4,8-二哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶），双嘧达莫早期用于冠状动脉供血不足、心绞痛以及预防心肌梗死等疾病的治疗，目前其主要作为抗血栓药物用于心脏手术或瓣膜置换术，可减少血栓栓塞的形成；还可用于合成乳清酸,也可用于合成农药鼠立死,是一种重要的医药和农药中间体。
250mL三颈瓶，配有机械搅拌和回流冷凝管，向其中加入19.5g(0.15mol)乙酰乙酸乙酯,9.0g(0.15mol)尿素,100mL DMF，加热到120℃，反应6小时。减压回收溶剂，冷却析晶，过滤，用水洗涤，得产物6-甲基尿嘧啶16.7g（收率：88.4%）。产物熔点>300℃；1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ2.04(s,3H,-CH3)，5.31（s,1H,H-5），10.82(br,2H,-OH)。
实施例2：6-三氟甲基-尿嘧啶
250mL三颈瓶，配有机械搅拌和回流冷凝管，向其中加入27.6g(0.15mol)三氟乙酰乙酸乙酯，9.0g(0.15mol)尿素,100mL DMF，加热到120℃，反应6小时。减压回收溶剂，冷却析晶，过滤，用水洗涤，得类白色固体6-三氟甲基-尿嘧啶24.6g（收率：91.1%）。产物熔点：242-244℃；1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ6.07（s,1H,H-5），11.53,12.06(br,2H,-OH)。
实施例3：6-苯基-尿嘧啶
250mL三颈瓶，配有机械搅拌和回流冷凝管，向其中加入28.8g(0.15mol)苯甲酰乙酸乙酯,9.0g(0.15mol)尿素,80mL DMF,加热到120℃,反应5小时，减压回收溶剂，冷却析晶，过滤,用冷水洗涤，干燥，得6-苯基-尿嘧啶24.8g，收率87.8%。产物熔点268-271℃；1HNMR（300MHz，DMSO-d6）：δ5.80(1H,s,H-5)，7.47-7.78(m,5H,Ph)，11.15,11.16(br,2H,-OH)。
实施例4：6-对甲氧基苯基-尿嘧啶
250mL三颈瓶，配有机械搅拌和回流冷凝管，向其中加入33.3g(0.15mol)对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯,9.0g(0.15mol)尿素,80mL DMF,加热到120℃,反应5小时，减压回收溶剂，冷却析晶，过滤,用冷水洗涤，干燥，得6-对甲氧基苯基-尿嘧啶28.8g，收率88.0%。产物熔点286-288℃；1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ3.79(s,3H,-OCH3)，5.74(s,1H,H-5)，7.05-7.74(m,4H,C6H4OMe)，11.03,11.09(br,2H,2-OH)。
实施例5：6-对甲基苯基-尿嘧啶
250mL三颈瓶，配有机械搅拌和回流冷凝管，向其中加入30.9g(0.15mol)对甲基苯甲酰乙酸乙酯,9.0g(0.15mol)尿素,80mL DMF,加热到120℃,反应5小时，减压回收溶剂，冷却析晶，过滤,用冷水洗涤，干燥，得产物6-对甲基苯基-尿嘧啶27.8g，收率91.7%。产物熔点>300℃；1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ2.34(s,3H,-C6H4CH3)，5.77(s,1H,H-5)，7.29-7.62(m,4H,C6H4Me)，11.06,11.10((br,2H,2-OH)。
实施例6：2-巯基-4羟基-6-甲基嘧啶
250mL三颈瓶，配有机械搅拌和回流冷凝管，向其中加入19.5g(0.15mol)乙酰乙酸乙酯,11.4g(0.15mol)硫脲,100mL DMF，加热到120℃，反应4小时。冷却，减压回收溶剂，冷却析晶，过滤，用水洗涤，得产物2-巯基-4羟基-6-甲基嘧啶17.9g（收率：84.0%）。产物熔点>300℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6）：δ2.06(s,3H,-CH3)，5.76（s,1H,H-5），12.27(br,2H,-OH&-SH))。
实施例7：2-巯基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶
250mL三颈瓶，配有机械搅拌和回流冷凝管，向其中加入27.6g(0.15mol)三氟乙酰乙酸乙酯，11.4g(0.15mol)硫脲,100mL DMF，加热到120℃，反应4小时。冷却，减压回收溶剂，冷却析晶，过滤，用水洗涤，得产物2-巯基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶25.3g（收率：86.0%）。产物熔点:247-249℃；1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ5.78（s,1H,H-5），11.18,11.19(br,2H,-OH&-SH)。
实施例8：2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶
250mL烧瓶，配有机械搅拌和回流冷凝管，向其中加入19.5g(0.15mol)乙酰乙酸乙酯,14.3g(0.15mol)盐酸胍,100mL DMF，加热到120℃，反应4小时。减压回收溶剂，冷却析晶，过滤，用水洗涤，得产物2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶16.5g（收率：88.0%）。产物熔点：299-300℃；1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ2.02(s,3H,-CH3)，5.76（s,1H,H-5），8.44（br,1H,-OH），10.52(br,2H,-NH2)。
实施例9：2-氨基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶
250mL烧瓶，配有机械搅拌和回流冷凝管，向其中加入27.6g(0.15mol)三氟乙酰乙酸乙酯，,14.3g(0.15mol)盐酸胍,,100mL DMF，加热到120℃，反应5小时。减压回收溶剂，冷却析晶，过滤，用水洗涤，得产物2-氨基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶24.3g（收率：90.5%）。产物熔点：291-292℃；1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ6.06（s,1H,H-5），7.44（s,1H,-OH），9.52(br,2H,-NH2)。
实施例10：2-甲基-4-羟基-6-甲基嘧啶
250mL三颈瓶，配有机械搅拌和回流冷凝管，向其中加入19.5g(0.15mol)乙酰乙酸乙酯,14.2g(0.15mol)盐酸乙脒,100mL DMF，加热到120℃，反应6小时。减压回收溶剂，冷却析晶，过滤，用水洗涤，得产物2-甲基-4-羟基-6-甲基嘧啶16.2g（收率：87.0%）。产物熔点：194-196℃；1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ2.23(s,3H,-CH3)，2.40（s,3H,-CH3），6.12(s,1H,H-5)，13.11(br,1H,-OH)。
实施例11：2-苯基-4-羟基-6-甲基嘧啶
250mL三颈瓶，配有机械搅拌和回流冷凝管，向其中加入19.5g(0.15mol)乙酰乙酸乙酯,23.5g(0.15mol)苯甲脒盐酸盐,100mL DMF，加热到120℃，反应6小时。减压回收溶剂，冷却析晶，过滤，用水洗涤，得产物2-苯基-4-羟基-6-甲基嘧啶24.4g（收率：87.4%）。产物熔点：217-218℃；1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ2.40(s.3H,-CH3)，6.28(s,1H,H-5)，7.51-8.23(m,5H,C6H5)，12.14(br,1H,-OH)。
Claims (7)
1.4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于
同
在高沸点溶剂中加热反应，回收溶剂后冷却结晶，过滤得到4-羟基取代嘧啶；
X代表O、S或NH；R1”为含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃、苯基或取代苯基；R1为羟基、巯基、氨基、含取代基或不含取代基的C1-C6烷基、苯基或取代苯基；R2为含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃、苯基或取代苯基;R3为含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃。
2.根据权利要求1所述的4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于所用高沸点溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或任意几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于反应温度为80～220℃。
4.根据权利要求3所述的4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于反应温度为120～160℃。
5.根据权利要求1所述的4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于反应物的配料摩尔比是脲类化合物或脒类化合物:β酮酸酯＝0.7-10.0:1.0。
6.根据权利要求5所述的4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于反应物的配料摩尔比是脲类化合物:β酮酸酯＝1.0-1.5:1.0。
7.根据权利要求5所述的4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于反应物的配料摩尔比是脒类化合物:β酮酸酯＝1.0-1.5:1.0。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121121 |