CN102784137B - 一种抗肥胖药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

肥胖症是由于热量摄入超过消耗所致的体内脂肪堆积，体重增加的一种非健康状态。本发明提供了一种包含二甲双胍和穿心莲内酯的抗肥胖药物组合物及其应用，本发明的抗肥胖药物组合物与现有的二甲双胍、穿心莲内酯或橙皮苷相比，本发明发现穿心莲内酯显示了对二甲双胍的抗肥胖功效的增强作用。

Description

一种抗肥胖药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种抗肥胖的药物组合物及其制药用途。

背景技术

肥胖症是由于热量摄入超过消耗所致的体内脂肪堆积，体重增加的一种非健康状态。肥胖症的发病率无论在发达国家还是发展中国家都迅速增长，并呈低龄化趋势，已成为全球性严重影响健康的流行病，目前我国拥有超重者至少2-3亿人，肥胖症患者突破7000万人。

肥胖症不仅影响人的日常生活，而且是导致2型糖尿病、冠心病、高血压、血脂异常、胆囊炎、胆石症等疾病的主要因素。因此，肥胖症的防治具有重要的临床意义。目前临床上防治肥胖症的药物非常有限，主要有两类，一类是中枢性的减肥药，如西布曲明，通过抑制食欲而减肥，另一类是非中枢性的减肥药，如胰脂肪酶抑制剂奥利司他，通过抑制脂肪的吸收而减肥。

二甲双胍是一种主要因其抗高血糖活性为人们所知的双胍，并被广泛应用于非胰岛素依赖性糖尿病的治疗中；二甲双胍还能与胰岛素组合施用给患者。

穿心莲内酯具有抗菌活性：用穿心莲提取物治疗急性上呼吸道感染合并鼻窦炎，结果穿心莲提取物较安慰剂疗效显著，患者头痛，鼻、咽部和全身不适症状明显改善，治疗组体温温和下降(Caceres et al.，Phytomedicine1997，4，101-104)。在一个有250名受试者的试验中，穿心莲提取物明显降低感冒患者的患病时间和减轻病情(Hancke et al.，Phytother.Res.1995，9，559-5621；Melchior et al.Phytomedicine 1996，3，314-318；Caceres et al.，Phytomedicine 1999，6，217-223)。在107名18岁学生中进行的试验中，每天给予受试者100mg含5.6％穿心莲提取物片剂2片，该剂量远小于临床上用于治疗感冒的穿心莲剂量(每天约1,200到6,000mg)连续三个月，其余53人给予安慰剂治疗。结果，使用穿心莲组只有16人感冒，而安慰剂对照组33人感冒，证明穿心莲减少了患感冒风险(Cacereset al.，Phytomedicine 1997，4，101-104)。

穿心莲内酯解热抗炎作用。穿心莲内酯对2，4-二硝基酚或内毒素诱导的发热和蛋清诱导的水肿或巴豆油诱导的炎症模型均有退热、抗炎活性。具有抑制和延缓肺炎双球菌和溶血性乙型链球菌引起的体温升高的作用，对于伤寒、副伤寒菌苗所致的发热家兔或2，4-二硝基苯酚所致发热大鼠有一定的解热作用，对同时感染肺炎双球菌和溶血性链球菌培养物的家兔能延缓体温上升时间，减缓体温上升程度。口服30、100、300mg/kg穿心莲内酯能显著抑制角叉菜藻、高岭土和制霉菌素诱导的大鼠爪脚水肿。而且还显著抑制由棉球诱导的肉芽肿和减轻佐剂诱导的关节炎引起的水肿。穿心莲内酯(300mg/kg)能抑制乙酸诱导的血管通透性试验中染料的漏出(Han et al.，TheChinese J.Modern Applied Pharmacy2005，22，126-129)。Chiou等(Br.J.Pharmacol.2000，129，1553-1560)研究认为穿心莲内酯(1-100mM)在RAW264.7细胞中通过降低诱导型NO合酶(iNOS)蛋白表达抑制NO合成，且可阻止蛋白从头合成和通过加速降解降低蛋白稳定性。Batkhuu等(Biol.Pharm.Bul.2002，25，1169-1174)结果表明穿心莲内酯抑制NO产生，在0.1-100mM范围内呈浓度依赖性，IC50为7.9mM。

穿心莲内酯对心血管系统的影响。Chen等(Biochem.Pharmacol.2004，67，1337-1345)调查了穿心莲内酯保护人脐静脉内皮细胞(HUVES-VCs)免受生长因子(GF)缺乏诱导的凋亡的分子机理和信号通路。结果表明当HUVESVCs缺乏GF 18h后凋亡，但是加入穿心莲内酯可抑制凋亡的发生，且呈剂量依赖性(1-100mM)。穿心莲内酯通过抑制细胞色素C进入细胞质中且消除线粒体势能，导致阻止caspase-3和-9的激活，抑制凋亡的线粒体通路。穿心莲内酯处理内皮细胞诱导一个抗凋亡信号蛋白激酶Akt的活化和一个Akt下游靶BAD的磷酸化。穿心莲内酯在HUVES-VCs中通过激活Akt-BAD通路发挥其抗凋亡作用，因而可作为动脉粥样硬化的候选治疗剂。

穿心莲内酯的保肝作用。在给予半乳糖胺48，24，2h前或给予扑热息痛后1，4，7h，给予不同剂量的(50，100，200，400mg/kg)穿心莲内酯，可使半乳糖胺和扑热息痛引起的天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶、胆红素、三酰甘油浓度的增加均受到抑制并恢复到正常水平。穿心莲内酯能对抗四氯化碳所致的大鼠肝损伤。穿心莲内酯(5.0和10mg/kg，p.o.)能抑制大鼠肝微粒体苯胺羟化酶、N-去甲基酶和0-去甲基酶活性，其中对O-去甲基酶最敏感。Visen等(J.Ethnopharmacol.1993.40，131-136)研究表明穿心莲内酯表现出显著的剂量依赖性(0.75-12mg/kg，p.o.)保肝活性，对于扑热息痛诱导的体外分离到的大鼠肝细胞毒性，穿心莲内酯可显著增加肝细胞的存活率，完全对抗扑热息痛对血清中和分离肝细胞中某些酶(GOT，GPT和碱性磷酸酶)的毒性，比水飞蓟素(临床应用的保肝药)更有效。

目前并没关于穿心莲内酯用于治疗肥胖的报导，也没有二甲双胍和穿心莲内酯组合应用的报导。

发明内容

本发明的目的是提供一种包含二甲双胍和穿心莲内酯的抗肥胖药物组合物及其应用。

本发明的目的是通过采用以下技术方案来实现的：

一种抗肥胖的药物组合物，包括穿心莲内酯和二甲双胍或其药用盐。

上述药物组合物还包括橙皮苷。

上述药物组合物中穿心莲内酯和二甲双胍或其药用盐的重量比介于1∶20-20∶1，穿心莲内酯和二甲双胍或其药用盐的重量比进一步优选为：1∶1，1∶2，1∶3，1∶5，1∶10，15∶1，10∶1，5∶1。

上述药物组合物中所述穿心莲内酯和二甲双胍或其药用盐及橙皮苷的重量比介于1∶20∶1-20∶1∶20，穿心莲内酯和二甲双胍或其药用盐及橙皮苷的重量比进一步优选为：1∶1∶1，1∶2∶2，3∶7∶9，5∶10∶15。

上述二甲双胍药用盐选自盐酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯代苯氧基醋酸盐、羟基乙酸盐、棕榈酸盐、天冬氨酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六酸盐、十八酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、乙醛酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡萄糖磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐和磷酸盐的一种或多种。优选盐酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐中的一种或多种。

上述药物组合物还包括药学可接受的载体，并进一步制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂、贴剂、口服液、混悬剂或注射剂。

上述药学可接受的载体为药学常规的载体，优选自微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、硬脂富马酸钠、淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、木糖醇、甘露醇，三氯蔗糖、黄原胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、草莓香精、山梨醇、糖精钠、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸、二氧化硅中的一种或几种。

上述干混悬剂包括下述重量份的组分：二甲双胍1-20，穿心莲内酯1-20，橙皮苷1-15，木糖醇50-100，黄原胶100-200，甘露醇10-40。

上述药物组合物在制备抗肥胖药物中的应用。

本发明的抗肥胖药物组合物与现有的二甲双胍、穿心莲内酯或橙皮苷相比，本发明发现穿心莲内酯显示了对二甲双胍的抗肥胖功效的增强作用，同时共同施用二甲双胍和穿心莲内酯以及二甲双胍、穿心莲内酯和橙皮苷在肥胖或超重受试者中导致有益作用，共同施用二甲双胍和穿心莲内酯以及二甲双胍、穿心莲内酯和橙皮苷能显著改善肥胖或超重受试者的体重控制，通过组合施用二甲双胍和穿心莲内酯以及二甲双胍、穿心莲内酯和橙皮苷来控制或降低肥胖或超重受试者的体重可以获得协同效应。

具体实施方式

实施例1：二甲双胍、穿心莲内酯和橙皮苷的共同施用对体重的作用

归纳于表1中的本研究的数据说明(1)在单独用二甲双胍、橙皮苷处理的小鼠或单独用处理的小鼠与喂食标准饮食的小鼠间观察到显著差别(在处理过的小鼠中没有观察到体重正常化)，同时(2)在用二甲双胍和穿心莲内酯的组合处理以及二甲双胍、穿心莲内酯和橙皮苷的组合处理小鼠和喂食标准饮食的小鼠间没有观察到显著差别(处理过的小鼠的体重正常化)

因此，当二甲双胍和穿心莲内酯组合施用以及以及二甲双胍、穿心莲内酯和橙皮苷组合施用时，可以得到更好的体重控制效果。

方法：动物：将体重约20克的C57BL/6EOPS雄性小鼠用于研究。C57BL/6EOPS小鼠为正常小鼠，当喂食高脂肪饮食时其变肥胖和并发高血糖。它们五只一组放入单独的笼子，置于温度、湿度和光线可控的房间(21℃～23℃±2℃，12小时-12小时白天-黑夜循环)。给它们喂食标准实验室饮食或高脂肪饮食，并可自由饮用水。在适应环境后，将它们根据体重随机分为20只一组。

实验组包括：

第一组：喂食标准饮食的小鼠

第二组：喂食高脂肪饮食的小鼠

第三组：喂食高脂肪饮食的小鼠，并用混在饮食中的橙皮苷100mg/kg口服处理

第四组：喂食高脂肪饮食的小鼠，并用混在饮食中的二甲双胍100mg/kg口服处理

第五组：喂食高脂肪饮食的小鼠，并用混在饮食中的穿心莲内酯100mg/kg口服处理

第六组：喂食高脂肪饮食的小鼠，并用混在饮食中的穿心莲内酯100mg/kg口服处理和二甲双胍100mg/kg口服处理

第七组：喂食高脂肪饮食的小鼠，并用混在饮食中的穿心莲内酯100mg/kg(口服)、二甲双胍100mg/kg(口服)和橙皮苷100mg/kg口服处理。

研究开始时记录体重，并在处理后一周和三周分别记录体重。表1中，P＜0.1被视为显著(与标准饮食相比)。

表1

*p＜0.1；**p＜0.05；***p＜0.0001；°＝不显著

实施例2：二甲双胍穿心莲内酯片

1、处方：

2、工艺步骤：

称取二甲双胍、穿心莲内酯、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮及淀粉，按等量递加法混合，过80目筛混合5次，使原辅料充分混合均匀，加入5％羟丙纤维素溶液适量，充分润湿均匀，制成适合制粒的软材，用16目筛制粒，湿粒于40-60℃的烘箱中通风干燥，水份控制在5％以内即可，取出干燥好的颗粒，冷却后用20目筛整理，加入硬脂富马酸钠并充分混合均匀，压片即得。

实施例3：二甲双胍、穿心莲内酯和橙皮苷胶囊

1、处方：

2、工艺步骤：

称取二甲双胍、穿心莲内酯、橙皮苷、交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠，混合均匀，用干法造粒机制粒，过20目筛整粒，加入微粉硅胶，混合均匀，填充胶囊即得。

实施例4：二甲双胍、穿心莲内酯和橙皮苷干混悬剂

二甲双胍1-20，穿心莲内酯1-20，橙皮苷1-15，木糖醇50-100，黄原胶100-200，甘露醇10-40

1、处方：

2、工艺步骤：

称取各原辅料，按等量递加法混合，过60目筛混合5次，使原辅料充分混合均匀，然后分装即得。

Claims (6)

1.一种抗肥胖的药物组合物，该药物组合物包括穿心莲内酯和二甲双胍或其药用盐，其特征在于所述药物组合物还包括橙皮苷。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述穿心莲内酯和二甲双胍或其药用盐及橙皮苷的重量比介于1∶20∶1-20∶1∶20。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述盐选自盐酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯代苯氧基醋酸盐、羟基乙酸盐、棕榈酸盐、天冬氨酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六酸盐、十八酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、乙醛酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡萄糖磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐和磷酸盐的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物还包括药学可接受的载体。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂、贴剂、口服液、混悬剂或注射剂。

6.如权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备抗肥胖药物中的应用。